NASH领域研发再获重磅进展国内药企紧随海外龙头之后

1、目 录C O N T E N T S月度之观：NASH仍有大量未满足临床需 求，国内进展紧随海外龙头之后02月度数据前瞻：生物药IND数持续增长， 聚焦新兴分子临床进展03投资要点01风险提示04101.投资要点201投资要点3NASH领域或迎重大突破，国内临床紧随海外龙头之后根据Akero公司公告，其重磅NASH药物Efruxifermin在IIb期HARMONY研究中获得了积极数据，Efruxifermin28和50mg剂量组均达到了改善肝脏纤维化的主要终点以及多个次要终点，NASH领域再添重磅候选药物。NASH具有脂肪变性、肝细胞损伤(肿胀)和炎症特点，并可伴有肝纤维化、肝硬化，可以进一

2、步发展为肝癌甚至 肝衰竭，其覆盖人群众多，至今未有药物获批，临床未满足需求巨大，目前共有5款药物处于全球三期临床阶 段，均为海外药企。国内最快进度处于二期临床阶段。NASH作为是国内外药企积极开发的适应症之一，目前已有80多款候选药物进入了临床阶段，国内也有20多家公司积极布局中，整体进展紧随海外龙头之后。创新药产业升级，新兴平台分子仍为临床推进重点从目前2022年1-8月创新药IND受理数来看，整体受理数同比基本维持稳定，化药与生物药区别度进一步加大， 化药IND申请数同比下降6%，生物药IND申请数同比增加19%。其中ADC，干细胞疗法及基因疗法IND受理数 同比增加24%，75%及233

3、%，行业整体向高技术壁垒的新兴创新药种类发展，呈现高质量发展态势。01投资要点4代码简称股价（元）2021AEPS（元）2022E2023E2021APE（倍）2022E2023E评级1548.HK金斯瑞 生物 科技16.03-0.17-0.11-0.04/推荐688331.SH荣昌生物51.480.51-1.24-1.25100/推荐1801.HK信达生物23.43-2.16-1.34-0.82/暂无1672.HK歌礼制药2.52-0.18/暂无002317.SZ众生药业12.690.340.450.52372824暂无688266.SH泽璟制药35.95-1.88-1.35-0.48/暂无

4、1093.HK石药集团6.700.470.510.57141312暂无重点公司盈利预测、估值与评级，民生证券研究院预测;（注：股价为2022年09月27日收盘价，单位为人民币；9月28日港币兑人民币汇率为0.91，金斯瑞生物科技EPS单位为美 元，未覆盖公司数据采用wind一致预期）风险提示：业绩不及预期风险，研发进展风险，新业务投资不及预期风险，海外医药政策风险。投资建议：NASH领域作为全球至今仍未有重磅疗法上市的慢性病，覆盖人群众多。该领域今年不断有较好的二期临床数据读 出，其中进展较快的已推进至全球三期临床，该领域有望迎来重大突破。综合考虑创新药企业的国际化、自主研发能力、医药新科技管

5、线厚度，建议关注歌礼制药，众生药业，泽璟制药。月度之观：NASH仍有大量未 满足临床需求，国内进展紧随 海外龙头之后502.02NASH全球患者数目众多，肝脏脂肪积累为重要致病因素图表：肝脏脂肪积聚导致NASHNASH已成为全球重要流行病，可进一步导致肝癌甚至肝衰竭非酒精性脂肪肝疾病(nonalcoholic faty liver disease，NAFLD) 目前已是全 球流行的主要肝脏疾病之一，2016的一项荟萃分析估计全球NAFLD的患病 率已达到25% 。NAFLD包括非酒精性脂肪肝 (nonalcoholic fatty liver， NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎 (nonalco

6、holic steatohepatitis，NASH)。 NASH具有脂肪变性、肝细胞损伤(肿胀)和炎症特点，并可伴有肝纤维化、肝 硬化，可以进一步发展为肝癌甚至肝衰竭。NASH病因目前尚未确定，肥胖与糖尿病或为致病因素能够引起脂肪在肝内积累的因素，都是 NAFLD以及NASH的危险因素。肥胖是 NAFLD的独立危险因素，肥胖人群发生NAFLD的概率为正常体重人群的.倍型糖尿病与AFLD的发生以及 AFLD病人发展为NASH甚至肝硬化相关.代谢综合征被定义为具备超过种以下列举的临床特征：腹型肥胖，高血压，高血糖，高血清三酰甘油，低血清高密度脂蛋白（HDL）。NAFLD与代谢综合征涉及的所有特征

7、都有明显关系，patient.gastro，民生证券研究院图表：NAFLD/NASH部分致病因素6非酒精性脂肪性肝炎的诊断和治疗进展，民生证券研究院02重磅药物疗法仍未上市，未满足临床需求巨大图表：体重减轻可以极大缓解NASH减重为目前针对NAFLD及NASH最成熟方法日常行为纠正：减重是NASH病人肝组织学改善的最强相关因素。包括健康饮食、拒 绝酒精和加强体育锻炼，已经成为NAFLD和NASH的一线治疗策略。外科治疗：减重手术是近年来快速发展的一种有效的减重疗法。而不论减重手术抑或 行为纠正所导致的有效减重，都被证实能够显著改善NASH病人的肝组织学特征。未有重磅药物上市，多类靶点为临床研究

8、重点NASH目前发病机制并未阐明，这其中涉及多条通路，多个靶点，多种细胞交叉相互作用 ， 目前的研究还没有找出最具说服力的NASH主要致病机理。目前NASH的药物治疗策 略主要从改善代谢功能、 减少脂肪变性 、 减少炎症 、 停止或逆转纤维化进程等方面进行药物研究，但探索可用于治疗的药物大多都是从已经批准或正在研发的用于治疗型糖 尿病，肥胖等代谢类疾病的药物着手，通过联合治疗的方式，缓解NASH的病症，没有从 根本上治愈NASH。目前NASH相关药物靶点主要包括以下几类：（1）核受体通路：甾体FXR激动剂，非甾体FXR激动剂，PPAR激动剂，甲状腺激素受体 激动剂（2）肝脏脂质代谢：脂肪酸胆酸

9、偶联物，成纤维生长因子，ACC 抑制剂，FASN抑制剂（3）肝脏趋化因子受体：CCR2/CCR5趋化因子受体拮抗剂（4）靶向脂质毒性，细胞死亡及纤维化：线粒体丙酮酸载体抑制剂， Galectin-3抑制 剂， Caspase 抑制剂，GLP1受体激动剂，非熊去氧胆酸资料来源：林裕鈞醫師，Journal of Hepatology,图表：NASH主要药物靶点非酒精性脂肪性肝炎的诊断和治疗进展，民生证券研究院7NASH治疗渐露曙光-部分海外三期临床中期数据表现优异02药物类型药物名称靶点公司临床实验编号初步临床结果成纤维生长因子EfruxiferminFGF21Akero Therapeutics

10、HARMONY肝纤维化改善甾体FXR激动剂Obeticholic acidFXRInterceptREGENERATE肝纤维化改善PPAR激动剂PioglitazonePPARTakedaPIVENS肝脏指标改善甲状腺激素受体激 动剂ResmetiromTHR-Madrigal PharmaceuticalsMAESTRO-NASH2022 Q4 读出脂肪酸胆酸偶联物AramcholSCD1GalmedPharmaceuticalsARMOR肝纤维化改善GLP1受体激动剂SemaglutideGLP-1RNovo NordiskESSENCE二期临床失败，三 期仍在进行图表：全球部分NASH临

11、床海外多款NASH新药中期数据优异目前海外已有多款药物进入临床二，三期阶段，其中部分药物根据最新的中期数据来 看整体针对NASH具备较好的治疗效果，NASH治疗渐露曙光。Efruxifermin：根据二期临床Harmony的IIb期临床结果，Efruxifermin 28和50mg剂量组均 达到了改善肝脏纤维化的主要终点以及多个次要终点。在第24周时， Efruxifermin 28mg 和50mg 剂量组均达到了研究的主要终点，分别有39%和41%的患者实现了至少一个阶 段的肝纤维化改善且NASH没有恶化。Obeticholic acid：根据三期临床REGENERATE (n=931)的中

12、期结果，22.4%患者每日口 服25 mg Obeticholic acid，目前已达到主要临床终点：在NASH未加重的情况下获得 至少一级的肝纤维化改善。国内药企NASH临床紧随其后8资料来源：医药魔方，民生证券研究院药物名称靶点公司研发阶段（中国）ASC40FASN歌礼制药II 期临床ASC41THR- 激动剂歌礼制药II 期临床ASC42FXR 激动剂歌礼制药II 期临床HEC96719FXR 激动剂东阳光药业II 期临床TG103GLP-1R 激动剂天视珍生物II 期临床TQA3526FXR 激动剂正大天晴II 期临床XW003GLP-1R 激动剂先为达生物; 凯因科技II 期临床ZS

13、P1601PDE 抑制剂众生药业I/II 期临床奥贝胆酸镁FXR 激动剂泽璟制药I/II 期临床西格列他钠PPAR激动剂微芯药业II 期临床国内目前在NASH适应症上最快临床进展仍处于II 期临床，目前歌礼制药的ASC40， ASC42已被FDA授予快速审批通道，正大天晴的TQA3526主要基于奥贝胆酸结构的改 造，以期增强疗效和减少不良事件，在奥贝胆酸治疗NASH适应症在2020年被FDA拒 绝批准后， TQA3526仍持续推进。NASH作为是国内外药企积极开发的适应症之一，目前已有80多款候选药物进入了临 床阶段，国内也有20多家公司积极布局中，整体进展紧随海外龙头之后。资料来源：医药魔方

14、，民生证券研究院图表：国内部分NASH临床月度数据前瞻：生物药IND数持续 增长，聚焦新兴分子临床进展903.资料来源：医药魔方，民生证券研究院03国内CDE审评动态更新IND承办数保持增长态势454546721106071875011311514216910899020040060080010001200图表： 2018-2022年8月，创新药IND与NDA承办数量（个）INDNDA102018-2021年创新药IND承办数从454件增加至 1060件，CAGR为33%，增长势头较为迅猛。2018-2021年创新药NDA整体保持稳定增长，承办 数从113件增加至169件，CAGR为14%。2

15、022年1-8月，创新药IND及NDA承办数分别为750件及99件，同比变动为4%及-8%。资料来源：医药魔方，民生证券研究院03国内CDE审评动态更新生物药创新药IND承办数屡创新高2703623975203643436866909957546005004003002001000INDNDA1541703024343083683746465739420100200300400500INDNDA112018-2021年，化药1类新药IND承办数从270件增加至520件，CAGR为24%，其中2021年增长势头明显，同比增加30.9%，；同期生物创新药IND承办数从154件增加至434件， CA

16、GR为41%，增速最快为2020年，同比增加77%。2018-2021年，化药1类新药NDA承办数从68件增加至99件，CAGR为13.34%；生物药1类创新药NDA承办数从37件增加至57件，CAGR为15%。2022年1-8月化药及生物药IND承办数分别为343件及368件，同比变动为-6%及19%；NDA承办数分别为54件及42件，同比变动为 -5%及8%。图表： 2018-2022年8月，化药IND与NDA承办数量(个)图表： 2018-2022年8月，生物药IND与NDA承办数量(个)资料来源：医药魔方，民生证券研究院资料来源：医药魔方，民生证券研究院03国内CDE审评动态更新生物药

17、创新药IND承办数屡创新高2022年1-8月，化药创新药IND申报适应症重点布局在肿瘤，血液疾病及免疫。该三类适应症2021年同比变动为-18%，-28%及13%。2022年1-8月，生物创新药IND适应症重点分布于肿瘤，血液疾病及免疫。该四类适应症2021年同比增加13%，7%及11%。资料来源：医药魔方，民生证券研究院94400-5057 3014138-24-24 -19-28 -280-500-400-300-200-108-100100200300400500020040060080010002019年2021年1-8月2020年2022年1-8月图表：化药创新药IND适应症分布（个

18、）2018年2021年1200同比变化-149548-12110161071-137-9-100130100020040060080010002019年2021年1-8月2020年2022年1-8月图表：生物药创新药IND适应症分布（个）2018年2021年1200同比变化1203国内CDE审评动态更新生物创新药IND适应症分布资料来源：医药魔方，民生证券研究院图表：生物药创新药IND适应症分布（个809-1000 010020030002004006008002019年2021年1-8月2020年2022年1-8月2018年2021年同比变化13从目前生物药IND分

19、子类型分析，申报重点集中于单抗，双 抗，ADC，FC融合蛋白，干细胞疗法及CAR-T疗法。2022年1-7月，同比增速较高的为CAR-T(33%), ADC（24%)，干细胞疗法（75%）以及基因疗法（233%）。03国内双抗药物最新进展8月23号，CDE承办了康方生物AK129的IND申请。AK129是康方生物独立自主研发的靶向PD-1 和LAG-3的双特异性抗体。AK129可同时靶向 两个免疫抑制性受体PD-1和LAG-3，阻断PD- 1与其配体PD-L1和PD-L2的结合，同时阻断 LAG-3与其配体MHCII等的结合，解除肿瘤微 环境中的免疫抑制。LAG-3与PD-1协同抑制抗 肿瘤免

20、疫反应，AK129可阻断LAG-3，提高T 细胞免疫应答，同时阻断PD-1可促发免疫反应 协同性增强，进一步提高免疫细胞的活性，增 强抗肿瘤免疫反应，有望表现出更佳的治疗效 果。图表：国内双抗临床进展临床前HER2, HER3Zenocutuzumab勃林格殷格翰/泰格医药晚期恶性实体瘤IBI315信达生物癌症实体瘤SSGJ-705三生国健,三生制药重组抗HER2结构域和结构 四环医药,轩竹生物癌症晚期HER2阳性乳腺癌或胃/胃食管连接处腺癌胆道癌食管腺癌胃癌;乳腺癌胃癌;HER2阳性乳腺癌胃癌;胃食管交界处癌HER2阳性乳腺癌肝癌肝内胆管癌;肝细胞癌肿瘤黑素瘤暂无实体瘤LAG3, PDL1癌

21、症OX40, PDL1肿瘤TGF-; VEGF晚期实体瘤癌症结外NK/T细胞淋巴瘤皮肤鳞状细胞癌小细胞肺癌肝细胞癌PD1, TGF-JS201君实生物癌症BC008-1A步长生物晚期实体瘤IBI321信达生物实体瘤ZG005信达生物实体瘤AZD2936阿斯利康非小细胞肺癌PD1, TIM3BIS5健信生物肺癌卵巢癌非小细胞肺癌结直肠癌肝细胞癌GT90008抗体蛋白开拓药业实体瘤淋巴瘤实体瘤QLS31901齐鲁制药癌症HLX301复宏汉霖实体瘤SH006圣和药业实体瘤PM8002普米斯生物实体瘤IMM2510昂科生物实体瘤血癌实体瘤普米斯实体瘤信达生物实体瘤罗氏中国视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿,

22、湿性年龄相关性黄斑变 性, 糖尿病黄斑水肿TIGIT; CD112R PM1009 VEGF-A; VEGF-C IBI333VEGF-A, Ang2FaricimabPD1, NASSGJ-706三生国健淋巴瘤, 实体瘤PM1022普米斯NA实体瘤实体瘤PDL1, TIGITPDL1, VEGFHB0025华奥泰生物NASSGJ-707丹生医药TQB2858正大天晴资料来源：医药魔方，民生证券研究院PD1, TIGITPD1, VEGF-AAK112康方生物PDL1, TGF-BJ-005博际生物LAG3, PD1PD1, PDL1IBI318信达生物HER2, PD1HER2zanidat

23、amab百济神州MBS301天广实KN026康宁杰瑞RO7247669罗氏中国MGD013再鼎医药/味之素/MacroGenicsAK129康方生物EMB-02岸迈生物IBI323信达生物KN052康宁杰瑞ZGGS18泽璟生物临床状态IND I期 II期 关键/III期 NDA/BLA提交日期靶点候选药物公司适应症1403国内ADC药物最新进展8月5日，CDE受理了恒瑞医药提交的SHR-A1811 关于HER2阳性乳腺癌的IND申请。注射用SHR-A1811是恒瑞医药自主研发的、以HER2为 靶点的抗体药物偶联物（ADC）。可通过与HER2表达 的肿瘤细胞结合并内吞，在肿瘤细胞溶酶体内通过蛋白

24、 酶剪切释放毒素，诱导细胞周期阻滞从而诱导肿瘤细胞 凋亡。目前已开展多项临床研究，涵盖HER2阳性不可切 除或转移性乳腺癌、HER2表达或突变的晚期实体瘤、晚 期胃癌或胃食管结合部腺癌、晚期结直肠癌和晚期非小 细胞肺癌。图表：国内ADC临床进展资料来源：医药魔方，民生证券研究院1503国内ADC药物最新进展图表：国内ADC临床进展临床前INDI期II期关键/III期 NDA/BLA提交日期实体瘤非小细胞肺癌头颈部鳞状细胞癌晚期胆道腺癌鼻咽癌 胃癌子宫内膜癌;卵巢癌;实体瘤输卵管癌;腹膜癌;卵巢癌HER3非小细胞肺癌肿瘤实体瘤Muc1Tub201偶联剂晚期实体瘤nectin-4尿路上皮癌ROR1Enfortumab vedotin安斯泰来zilovertamab vedotin默沙