疾病管理责任师

1、单片复方制剂在各国指南中的地位及优化趋势1启始联合用药的必要性单片复方制剂的益处联合治疗的优化选择2高血压控制情况并不理想：我国接受治疗的患者75未达标2006年中国心血管病报告据2006年中国心血管病报告，推算中国目前有2亿高血压患者3循证医学证据证实血压达标需要联合降压治疗Reproduced from Am J Med 116(5A), Bakris et al. pp. 30S8. Copyright 2004,with permission from Elsevier; Dahlf et al. Lancet 2005;366:895906抗高血压药物的平均数量1234试验 (收缩压

2、 达标)ASCOT-BPLA (136.9 mmHg)ALLHAT (138 mmHg)IDNT (138 mmHg)RENAAL (141 mmHg)UKPDS (144 mmHg)ABCD (132 mmHg)MDRD (132 mmHg)HOT (138 mmHg)AASK (128 mmHg)4缬沙坦/氨氯地平复方制剂作为起始治疗降压疗效优于单药治疗p = p0.05 vs. placebo; a = p0.05 vs. 氨氯地平; v = p 150/90 mm Hg; 表示起始剂量; 代文 80 、复代文 160/12.5逐步加量滴定至代文 160和复代文 160/25 mg o.

3、d. 分别在第4周和第2周; -30-25-20-15-10-500123456周对648例高血压患者为期1年的研究结果# （ VELOCITY 研究）7起始联合得到众多权威指南推荐指南地位描述JNC 7 2003当患者血压超过正常值20/10mmHg时，可起始联合治疗单片复方制剂有利于降低费用ESH/ESC 20072-3级高血压患者以及总心血管危险因素为高危或极高危的患者，应该采用起始联合治疗单片复方制剂可提高依从性加拿大(CHEP)2009SBP/DBP高于目标20/10mmHg时采用起始联合治疗日本(JSH) 2009起始小剂量联合降压适用于：2-3级高血压患者；高危人群，中国 200

4、52级以上高血压为达到目标血压常需降压药联合治疗高血压低剂量两种药物低剂量起始联合是合理的8联合用药的地位和重要性单片复方制剂的益处联合治疗的优化选择9单片复方制剂的优势改善患者的依从性降低医疗成本，减轻社会负担改善安全性10Van Wijk et al. J Hypertens 2005;23:21017Copyright 2005, with permission from Lippincott, Williams and Wilkins 012345678910首年处方后年数第1年后，持续使用抗高血压药物的百分率（ % ）男性女性社区药房记录的回顾性、队列研究 （ 19922002，N=

5、2,325 ）第1年后接受治疗的患者中约50%在未来两年内终止治疗抗高血压治疗的依从性差02040608010039%的患者在10年中连续治疗22%的患者则会间断的治疗39%的患者始终放弃治疗11与自由联合治疗相比，复方制剂联合治疗能够改善患者服药的依从性固定剂量联合用药(n=8,150)处方联合用药(n=561)持续性 （定义为患者连续治疗达12个月）Jackson et al. Value Health Suppl 2006;9:A363 p0.000112复方制剂提高治疗的依从性依从性不佳是高血压不能有效控制的主因固定联合制剂可使：治疗简单化 尤其是对那些合并其他心血管危险因素而需要同时

6、服用其他药物的患者更有意义增强患者的耐受性 复方制剂中各组分剂量较小13使用复方制剂可全面降低患者的费用Dickson & Plauschinat . Am J Cardiovasc Drugs 2008;8:4550NS ：差异无显著性p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001NS南卡罗来纳州医疗记录的回顾性队列分析研究（1997年至2002年）14单片复方制剂的优势改善患者的依从性降低医疗成本，减轻社会负担改善安全性采用不同种类降压药物联合的单片复方制剂，机制互补，可以有效的改善药物安全性15*复方制剂药物剂量通常较低+ = 潜在的优势总结：降压药物复方制剂 vs. 处方联合

7、的优势16联合用药的地位和重要性单片复方制剂的益处联合治疗的优化选择17我国是最早研制降压复方制剂的国家之一自1964年以来我国自行研制生产了多种复方制剂，如复降片、常药降压片、降压0号等“中国特色”的复方制剂：含23种抗高血压药（以利血平、肼苯达嗪、氢氯噻嗪为核心），采用1/3-1/8的常规剂量；加入小剂量的镇静药、氯化钾、维生素，中药我国的小复方制剂在70-80年代群防群治高血压病过程中起过重要作用，至今在内地农村或欠发达地区基层医院仍受到一定程度的欢迎，降压也确有效果182003 JNC 7 推荐的联合治疗方案ACEI/CCBACEI/利尿剂ARBs/利尿剂-阻滞剂/利尿剂中枢降压药物/

8、利尿剂不同利尿剂间的联合JNC-7:以利尿剂为核心的联合治疗192005 中国高血压防治指南推荐的联合药物ACEI或ARB / CCBACEI或ARB/利尿药CCB（二氢吡啶）/ 受体阻滞剂CCB/利尿剂受体阻滞剂/利尿剂受体阻滞剂/ 受体阻滞剂必要时也可用其他组合，包括中枢作用药如2受体激动剂、咪哒唑啉受体调节剂，以及ACEI与ARB。202009日本高血压治疗指南中推荐的联合药物利尿剂血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)钙通道阻滞剂血管转换酶抑制剂-受体阻滞剂首选联合使用不经常使用/必要时联合使用Hypertension Research 2009;32:33-39 2009, The Jap

9、anese Society of Hypertension212008澳大利亚指南推荐RASI/CCB联合基于目前的证据，RASICCB是最有效的联合治疗选择22从指南推荐的各类降压药物的适用人群和禁用人群看优化的联合治疗23RAS抑制剂和CCB在指南中的适用人群多Task Force of ESHESC. J Hypertens 2007;25:11058724RAS抑制剂和CCB在指南中的禁用人群少Task Force of ESHESC. J Hypertens 2007;25:11058725从循证医学证据看优化的联合治疗 ACCOMPLISH ASCOT26ASCOT 研究培哚普利/

10、氨氯地平vs. 阿替洛尔/苄氟噻嗪活性药物5年主要终点：非致死性心梗和致死性CHD3个CV危险因素(N=19342)ASCOT2005年终点随访时间患者人群(N)研究RAS抑制剂CCB vs. 受体阻滞剂利尿剂27RAS抑制剂/CCB联合治疗：减少终点事件优于-受体阻滞剂/利尿剂11%-35-30-25-20-15-10-50非致死MI和致死性CHD总冠脉事件总死亡总心血管事件和介入致死/非致死性卒中心血管死亡新发糖尿病肾损害13%10%16%23%24%30%15%*P0.05Dahlof B et al. Lancet. 2005;366(9489):895-906 高危患者28ACCOM

11、PLISH全新的高血压研究传统的高血压治疗措施:初始单药治疗，逐渐加药至血压达标ACCOMPLISH:对高血压高危患者起始用固定复方制剂进行联合治疗 特定的联合治疗可以起到除降压作用外的靶器官保护作用29RAS抑制剂/CCB联合治疗：减少终点事件优于RAS抑制剂/利尿剂Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428至首发CV事件的时间 (天)累积事件发生率HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90)贝那普利/HCTZ(n=5744)贝那普利/CCB (n=5762)679552P0.001.00.02.04.06.08.10.

12、12.14.160200400600800100012001400危险降低20%高危患者主要终点：由三个心血管硬终点和其它三个心血管软终点组成30思考：为什么RAS抑制剂/利尿剂的获益不如CCB+ACEI组？选择了错误的利尿剂组间降压质量出现了显著差异研究中使用的药物组合的差异31高血压的利尿治疗利尿剂是最古老的降压药物之一，经受了时间的考验利尿剂包括不同的一组药物利尿剂用于治疗高血压的机制在于其有一定的利钠作用，而利尿的作用并不是很强氢氯噻嗪与氯噻酮的作用持续时间有较大差异许多利尿剂有其他的特性，可能与其降压作用以及其他益处有关32氯噻酮与氢氯噻嗪 尽管也是噻嗪类利尿剂，氯噻酮的降压强度是H

13、CTZ的1.5-2倍，作用持续时间为24-72小时 两种利尿剂诊室血压的差异不明显 一项应用自动血压监测，为期8周的小样本试验的结果表明：氯噻酮25mg/天分别在降低24小时平均收缩压和夜间收缩压方面，优于HCTZ 25mg/天全球范围广泛使用噻嗪类利尿剂，不大可能开展与氯噻酮对照的大规模临床试验选择了错误的利尿剂？不大可能回答的问题33左旋氨氯地平的内皮保护作用 左旋氨氯地平优良的降压效果和较高的血压控制达标率可以打破内皮功能障碍和高血压的恶性因果循环，对于血管内皮细胞的保护和内皮功能的改善具有至关重要的作用。 左旋氨氯地平还具有并不完全依赖于血压降低的血管内皮功能改善作用。34对颈动脉内膜

14、中层厚度的干预作用左旋氨氯地平(2.5-5.0mg)和氨氯地平(5.0-10.0mg)在治疗32周后，均可逆转高血压患者的颈总动脉内中膜增厚。中国厂矿医学2007年6月第20卷第3期35对血管内皮功能的影响(n=50)中西医结合心脑血管病杂志2007年10月第5卷第10期 左旋氨氯地平能抑制内皮细胞合成血浆内皮素，增加NO的分泌，调节ET和NO平衡的功能。36SBP = 收缩压； HCTZ = 氢氯噻嗪小时Jamerson K . ASH Scientific Sessions, San Francisco, CA Late-breaking Clinical Trials. May 8, 2

15、0092年时(ABPM) ：RAS 抑制剂/CCB Vs RAS抑制剂/利尿剂 贝那普利/氨氯地平(n=288)贝那普利/HCTZ(n=285)2年时平均动态SBP 123.9mmHg2年时平均动态SBP 122.3mmHg相差1mmHg(p=0.65)37RAS阻断剂与DHP-CCB比较 作用特点 改善冠状动脉的血流储备 抗心绞痛作用 改善血管内皮功能 改善血管内皮功能 抑制反射性交感激活 抗动脉粥样硬化作用 改善胰岛素敏感性 与他汀类有协同作用 优势人群 左心室功能减退 稳定性冠心病 糖尿病RAS阻断剂 DHP-CCBACCOMPLISH: 药物组合的差异38研究中使用的药物组合的差异 A

16、CEI联合CCB：最适合的高危患者 ACCOMPLISH入选的患者从ACEI联合CCB中明显获益曾发生过下述三种冠心病事件之一： 心梗、不稳定心绞痛住院、冠脉重建中风史、周围动脉闭塞性疾病60%的患者伴有糖尿病其它：合并慢性肾脏疾病39RAS抑制剂联合CCB将全面替代RAS抑制剂联合利尿剂吗？ RAS抑制剂联合利尿剂究竟适合哪些高血压人群？40ADA：糖尿病伴高血压治疗建议糖尿病伴高血压药物治疗方案必须包括ACEI或ARB， 如果一种不能耐受，则用另一种替代 若需进一步控制血压可加用利尿剂： eGFR 30 ml/min /1.73 m2时，加用噻嗪类利尿剂 eGFR30 ml/min/1.7

17、3 m2 时，加用袢利尿剂 (C)为降压达标，常需要多个药物(2个) 进行治疗(B)Diabetes Care. 2009, 32; Supp 1: S1-S6141应使用ACEI或ARB治疗，常与利尿剂合用 (A) 高血压伴微量白蛋白尿的1型或2型糖尿病患者，ARB或 ACEI可有效延缓肾脏病进展(中)高血压伴大量白蛋白尿的2型糖尿病患者， ARB可有效延缓肾病进展，优于其他降压药物(强)高血压伴大量白蛋白尿的1型糖尿病患者， ACEI可有效延缓肾病进展，优于其他降压药物(强)为达到血压目标，常需多个降压药物联合治疗NKF：糖尿病肾病伴高血压治疗建议AJKD. 2007, 49 (2 );

18、Suppl 2: S13-S15442针对患者特点合理选择联合药物绝大多数高血压患者需要2种甚至更多药物控制血压。RASI+CCB的联合可以提供更多的心血管保护，更适用于高危人群。RASI+利尿剂则适用于心血管危险较低的患者。高龄、钠摄入量过多造成容量超负荷或肾脏损伤的患者都可选用此类药物联合Combination therapy for hypertensionNorman M.KaplanNorman M. Kaplan. Nature reviews cardiology 2009;6:270-143ARB+HCT适合的最佳人群中危高血压患者 需要2-3种药物才能控制血压的大多数患者 超老年高血压伴糖尿病的高血压卒中二级预防44展望