人卫药理学胰岛素及其他降糖药

1、Diabetes mellitusDiabetes mellitus, often simply referred to as diabetes, is a group of metabolic diseases in which a person has high blood sugar, either because the body does not produce enough insulin, or because cells do not respond to the insulin that is produced. This high blood sugar produces

2、the classical symptoms of polyuria (frequent urination), polydipsia (increased thirst) and polyphagia (increased hunger).第一页，共八十一页。Types of diabetesType 1 diabetes: results from the bodys failure to produce insulin, and presently requires the person to inject insulin. (Also referred to as insulin-de

3、pendent diabetes mellitus, IDDM for short, and juvenile diabetes.)Type 2 diabetes: results from insulin resistance, a condition in which cells fail to use insulin properly, sometimes combined with an absolute insulin deficiency. (Formerly referred to as non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM

4、 for short, and adult-onset diabetes.)Gestational diabetes: is when pregnant women, who have never had diabetes before, have a high blood glucose level during pregnancy. It may precede development of type 2 DM.第二页，共八十一页。EpidemiologyIn 2000, according to the World Health Organization, at least 171 mi

5、llion people worldwide suffer from diabetes, or 2.8% of the population. Its incidence is increasing rapidly, and it is estimated that by 2030, this number will almost double. Diabetes mellitus occurs throughout the world, but is more common (especially type2) in the more developed countries. The gre

6、atest increase in prevalence is, however, expected to occur in Asia and Africa. The increase in incidence of diabetes in developing countries follows the trend of urbanization and lifestyle changes, perhaps most importantly a Western-style diet.第三页，共八十一页。Complications of DMAcute complications includ

7、e diabetic ketoacidosis and nonketotic hyperosmolar coma. Serious long-term complications include cardiovascular disease, chronic renal failure, and diabetic retinopathy (retinal damage). Adequate treatment of diabetes is thus important, as well as blood pressure control and lifestyle factors such a

8、s stopping smoking and maintaining a healthy body weight.第四页，共八十一页。糖尿病由胰岛素分泌绝对或相对不足，或胰岛高血糖素过多引起，属于代谢紊乱性疾病。发病率在全球范围内呈上升趋势，是全世界发病率和死亡率最高的疾病之一病因：与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素改变有关分类：型(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) 自身免疫性疾病，细胞破坏，胰岛素分泌缺乏型(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM) 细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗

9、(INR)第五页，共八十一页。糖尿病人数及医疗支出世界糖尿病人数由1980年1.53亿增至2008年3.47亿，预计2025年增至5亿人。2010年中国有超过9240万的糖尿病患者，已成为全球糖尿病第一大国。印度有5080万人，美国2580万人。现在全球每年用于糖尿病治疗的费用360亿美元，预计2025年达493亿美元。据IMS数据显示，2009年，中国口服糖尿病用药的市场销售额已达3.24亿美元；2010年将增长17.2%，达到3.8亿美元；未来5年内，中国口服糖尿病用药的市场销售额将超过6亿美元，到2018年将达到7亿美元。第六页，共八十一页。糖尿病并发症糖尿病并发症是一种常见的慢性并发症

10、，是由糖尿病病变转变而来，后果相当严重。足病（足部坏疽、截肢）肾病（肾功能衰竭、尿毒症）眼病（模糊不清、失明）脑病（脑血管病变）心脏病、皮肤病、性病等是糖尿病最常见的并发症是导致糖尿病患者死亡的主要因素。第七页，共八十一页。糖尿病分类第八页，共八十一页。糖尿病治疗方法型糖尿病 胰岛素替代疗法型糖尿病 控制饮食，体育锻炼 口服降血糖药物治疗 胰岛素治疗第九页，共八十一页。第一节 胰岛素第十页，共八十一页。胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。人体胰腺中约有数十万到一百多万个胰岛，占胰腺总体积的1%2%。胰岛细胞按其形态和染色特点主要可分为五种。其中最重要的有A和B细胞。A细胞占胰岛细胞总数的25%，

11、分泌胰高血糖素；B细胞约占胰岛细胞总数的60%，分泌胰岛素。 D细胞数量较少，分泌生长抑素。第十一页，共八十一页。胰岛素（insulin）来源： 由细胞分泌、为 51个AA的小分子 蛋白质。 A、B链由二硫键以 共价键相连 第十二页，共八十一页。来 源 1965年我国首先合成牛胰岛素 早期猪、牛胰岛提取 现在通过DNA重组技术利用大肠杆菌获得 第十三页，共八十一页。体内过程口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药代谢快，t1/2为9-10 min，作用可维持数小时主要在肝、肾灭活经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解第十四页，共八十一页。药理作用1.

12、糖代谢： 调节血糖，促进合成代谢 1）促进组织对糖的转运与摄取 2）加速糖元合成，抑制分解 3）加速糖的氧化 4）抑制糖原异生第十五页，共八十一页。 来源 去路 Ins 肠道吸收 肝、肌肉合成糖原 (-) （+） 肝内糖异生 血糖 组织氧化供能 肝糖原分解 转化为甘油三酯 Ins对糖代谢的作用 第十六页，共八十一页。2、脂代谢： 促进脂肪酸的转运 促进脂肪合成 抑制分解 游离脂肪酸和酮体生成 3、蛋白质代谢： 促进蛋白质合成、氨基酸转运 抑制分解第十七页，共八十一页。其他药理作用钾离子转运：激活钠、钾-ATP酶，K+内流增加，胞内K+浓度增加。加快心率，心肌收缩力增加，肾血流量减少。第十八页，

13、共八十一页。二. 作用机制胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物两个13kD的-亚单位两个90kD的-亚单位-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。第十九页，共八十一页。第二十页，共八十一页。第二十一页，共八十一页。作用机制假说 胰岛素诱导第二信使形成与InsR -亚单位结合，激活-亚单位的自身磷酸化，激活-亚基上的酪氨酸蛋白激酶，导致活性蛋白的磷酸化，进而产生生物效应。第二十二页，共八十一页。胰岛素 -亚单位 -亚单位内酪氨酸蛋白激酶 （+） G蛋白 磷脂酶C （+） 水解 磷脂酰肌醇 磷脂酰肌醇聚糖 （PI3） 二酰基甘油 （DAG） 酶、底物、蛋白质磷

14、酸化/去磷酸化 蛋白激酶C 葡萄糖、Na+/H+交换氨基酸、Na+K+-ATP酶胰岛素双信使系统作用示意图丝氨酸、蛋白激酶、磷酸酶 入胞 （+） 促进 第二十三页，共八十一页。门冬胰岛素(诺和锐)门冬胰岛素(人胰岛素氨基酸链B28位的脯氨酸由天门冬氨酸替代)。比可溶性人胰岛素起效更快 ，持续作用时间更短，由于快速起效，所以一般须紧邻餐前注射，可于餐后立即给药 。胰岛素药芯是特别设计与诺和诺德公司胰岛素注射器及诺和针配合使用。诺和诺德生产：57亿美元（2014）第二十四页，共八十一页。第二十五页，共八十一页。中、长效胰岛素制剂延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂 用碱性蛋白质与之结合，提高等电点

15、（7.3）；加入微量锌使制剂稳定，成为混悬剂 注射后沉淀缓慢释放吸收 中、长效制剂， 不可静脉注射(皮下注射)第二十六页，共八十一页。来得时(甘精胰岛素）销售额：63.4亿欧元(2014)，赛诺菲生产。占据了长效胰岛素市场80的份额。是一种在中性pH液中溶解度低的人胰岛素类似物。在本品酸性pH（pH=4）注射液中，完全溶解。注入皮下组织后，因酸性溶液被中和而形成的微细沉积物可持续释放少量甘精胰岛素，从而产生可预见的、有长效作用的、平稳、无峰值的血药浓度/时间特性。第二十七页，共八十一页。第二十八页，共八十一页。分类药物注射途径起效维持时间给药时间速效正规胰岛素静脉皮下立即1h内短急救餐前0.5

16、h，tidqid中效低精蛋白锌胰岛素珠蛋白锌胰岛素皮下2-4h较长早晚餐前1h，qd-bid长效精蛋白锌胰岛素皮下3-6h长早晚餐前1h，qd单组分单组分牛胰岛素单组分猪胰岛素静脉或皮下立即1h内短急救餐前0.5h，tidqid混合诺和制剂：短效与中效混和制剂皮下介于短效与中效间介于短效与中效间餐前0.5-1h， qd-bid常用胰岛素制剂第二十九页，共八十一页。四. 临床应用治疗糖尿病重症糖尿病(IDDM,型）非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）合并症重度感染消耗性疾病高热、妊娠、创伤手术的各型糖尿病第三

17、十页，共八十一页。其他临床应用极化液由胰岛素、葡萄糖与KCl组成极化液(GIK)合剂纠正胞内缺K+提供能量，减少缺血心肌中的游离脂肪酸(FFA)，防治心率失常，心梗 能量合剂由胰岛素、ATP与辅酶A组成用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰 胰岛素休克 精神病第三十一页，共八十一页。五. 不良反应低血糖反应：是指血糖水平低过4.0mmol/l的现象，此现象只能发生在服用某种药丸或注射胰岛素期间。血糖 2.77mmol/L(50mg%)致死及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷过敏反应：异体蛋白进入人体所致胰岛素耐受性局部反应：皮下脂肪萎缩或增生第三十二

18、页，共八十一页。胰岛素耐受性 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗(Insulin Resistance，IR)是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降，即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态，分为 急性型：血中拮抗物质增多，pH值降低，胰岛素与受体结合率下降。 诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态 措施：处理诱因，调整水电解质平衡，加大胰岛素用量慢性型：每日需用胰岛素200u以上，持续4872小时以上，且无并发症。 抗胰岛素受体抗体， 抗胰岛素物质增多 受体水平变化，数目减少(老年、肥胖、肢端肥大症等） 靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）第三十三页，共八十一页。培养胰岛

19、素分泌细胞2014年科学家用人类干细胞培养出胰腺细胞，这种细胞能合成分泌胰岛素。I型糖尿病患者就是因为这种细胞丢失造成的，不过用胚胎干细胞或诱导干细胞培养成这种细胞，方法复杂。这种细胞并不能克服患者自身免疫系统对这种细胞的免疫攻击，但毕竟向糖尿病的细胞治疗前进了一大步。第三十四页，共八十一页。第二节 口服降糖药（Oral Hypoglycemic Drugs）第三十五页，共八十一页。2型糖尿病判断标准2012年ADA糖尿病诊断标准： HbA1c6.5% FPG 7.0mmol/L(126mg/dl) OGTT 11.1mmol/L(200mg/dl) 有高血糖的症状或高血糖危象，且随机血糖11

20、.1 mmol/L（200 mg/dl第三十六页，共八十一页。新指南2型糖尿病控制目标更新：血糖微调、血压放宽、血脂从严的综合管理检测指标目标值血糖*(mmol/L) 空腹3.9-7.2非空腹10.0HbA1c(%)7.0血压(mmHg)130/80HDL-C (mmol/L) 男 性1.0女 性1.3甘油三酯(mmol/L)1.7LDL-C (mmol/L) 未合并冠心病2.6合并冠心病2.07体重指数(kg/m2)24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男 性2.5(22mg/g)女 性3.5(31mg/g)或：尿白蛋白排泄率20 g/min(30mg/24小时)主动有氧运动(分钟/周)1

21、502型糖尿病的控制目标检测指标目标值血糖*(mmol/L) 空腹4.4-7.0非空腹10.0HbA1c(%)7.0血压(mmHg)140/80TC(mmol/L)4.5HDL-C (mmol/L) 男 性1.0女 性1.3TG(mmol/L)1.5LDL-C (mmol/L) 未合并冠心病2.6合并冠心病1.8体重指数(BMI，kg/m2)24.0尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男 性2.5 (22.0mg/g)女 性3.5 (31.0mg/g)尿白蛋白排泄率20 g/min(30.0mg/d)主动有氧运动(分钟/周)150*毛细血管血糖中国2型糖尿病综合控制目标201320102010

22、年版中国2型糖尿病防治指南2013年版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿GLU/2014/SL06V1 Valid until Apr.2015第三十七页，共八十一页。高血糖治疗路径二甲双胍仍为一线首选取消二/三线的备选路径充分考虑药物卫生经济学、疗效和安全性等方面的临床证据以及我国国情如血糖控制不达标(AIC7.0%)则进入下一步治疗一线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗二甲双胍-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素基础胰岛素+餐时胰岛素/每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻

23、唑烷二酮类/DPP-4抑制剂/GLP-1受体激动剂-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂备选治疗路径主要治疗路径生活方式干预2013年版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿GLU/2014/SL06V1 Valid until Apr.2015第三十八页，共八十一页。2型糖尿病的降糖药物治疗(2014ADA) 如果没有禁忌症且能够耐受，二甲双胍是2型糖尿病起始治疗的首选药物。 在新诊断的2型糖尿病患者，如有明显的高血糖症状和/或血糖或A1C水平明显升高，一开始即考虑胰岛素治疗，加或不加其他药物。 如果最大耐受剂量的非胰岛素单药治疗在3个月不能达到或维持A1C目标，加第二种口服药物、胰高血糖素样肽-1（GLP

24、-1）受体激动剂或胰岛素。 以患者为中心的方案应该用以指导药物的选择。考虑的因素包括有效性、花费、潜在的副作用、对体重的影响、伴发病、低血糖风险和患者的喜好。 由于2型糖尿病是一种进行性疾病，大多数2型糖尿病患者最终需要胰岛素治疗。第三十九页，共八十一页。2型糖尿病治疗药物胰岛素增敏剂磺酰脲类双胍类其他类第四十页，共八十一页。第四十一页，共八十一页。一、磺酰脲类 甲苯磺丁脲 (tolbutamide, D860) 氯磺丙脲 (chlorpropamide) 格列本脲 (glibenclamide) 格列吡嗪 (glipizide) 格列齐特 (gliclazipe) 格列美脲 (glimepr

25、ide) 格列喹酮 (gliquidone)第四十二页，共八十一页。药理作用及机制降血糖内源性胰岛素释放增加（胰岛细胞）胰外机制（提高靶细胞对胰岛素的敏感性；增强靶细胞上InsR的数目和亲和力；增加外周组织细胞膜上的葡萄糖转运系统，从而增加对葡萄糖的摄取和利用；降低游离脂肪酸浓度，从而间接提高胰岛素的作用）对水排泄的影响格列本脲和氯磺丙脲：促进ADH分泌，抗利尿作用对凝血功能的影响第三代磺酰脲类。抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶酶原的活力第四十三页，共八十一页。作用机制胰岛细胞上有磺脲受体 D+RDR阻滞ATP敏感钾通过，阻止钾外流膜去极化 钙通道开放钙内流触发胞吐作用，胰岛素释放第

26、四十四页，共八十一页。临床应用糖尿病 胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（型）且单用饮食控制无效者 对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量氯磺丙脲：促进抗利尿激素(Antidiuretic Hormone,ADH)分泌，治疗尿崩症第四十五页，共八十一页。不良反应胃肠道反应中枢神经系统症状（大剂量氯磺丙脲）粒细胞减少，黄疸及肝损害持久性低血糖（氯磺丙脲多见）第四十六页，共八十一页。药物相互作用Vd小，与血浆蛋白结合率比较高的药物（保泰松、青霉素和双香豆素类）氯丙嗪、糖皮质激素、口服避孕药降低药效第四十七页，共八十一页。二、双胍类甲福明(二甲双胍) metformin 丁福明(丁双胍) bufor

27、min 苯乙福明(苯乙双胍) phenformin第四十八页，共八十一页。药理作用 减少食物吸收 减少糖原异生 促进组织摄取G 减少胰高血糖素的释放第四十九页，共八十一页。AMPK激动剂AMPK（Adenosine 5-monophosphate (AMP)-activated protein kinase） 即AMP依赖的蛋白激酶，是生物能量代谢调节的关键分子，是研究糖尿病及其他代谢相关疾病的核心。它表达于各种代谢相关的器官中，能被机体各种刺激激活，包括细胞压力、运动和很多激素及能影响细胞代谢的物质。AMPK是机体保持葡萄糖平衡所必需的。药物分子激活AMP是一个巨大的挑战，但其激活能改善由I

28、I型糖尿病引起的代谢失衡。第五十页，共八十一页。临床应用轻症糖尿病，肥胖病人及单用饮食控制无效者（体重指数BMI大于35的2型糖尿病患者）本品可单独用药，也可与磺脲类或胰岛素 ，特别适合于胰岛素抵抗，胰岛素或C肽分泌试验高于正常值的患者。C肽（C-Peptide）又称连接肽，是胰岛细胞的分泌产物，它与胰岛素有一个共同的前体胰岛素原。一个分子的胰岛素原经酶切后，裂解成一个分子的胰岛素和一个分子的C肽。第五十一页，共八十一页。体重指数BMI对疗效的影响当体重指数（BMI）2230的糖尿病人，二甲双胍和安慰剂相比，只有3%的差异；体重指数（BMI）30-35糖尿病人，二甲双胍和安慰剂相比，有16%的

29、差异；对于体重指数（BMI）大于35的糖尿病患者而言，效果最显著，高达53%，也就是说二甲双胍对于肥胖糖尿病人非常有效，而对于不胖的糖尿病人效果比较差。第五十二页，共八十一页。 不良反应发生率高；严格掌握适用症并限制用量 乳酸性酸血症及酮尿 应进行肾功能监测和给药以最低有效用量为标准，从而来显著降低乳酸性酸中毒的发生风险。低血糖（胰岛素、磺酰脲类药物合用）第五十三页，共八十一页。三、胰岛素增敏剂 为噻唑烷酮类化合物，针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性。 罗格列酮 rosiglitazone 环格列酮 pioglitazone 吡格列酮 ciglitazone 恩格列酮 englitazon

30、e 第五十四页，共八十一页。RosiglitazoneRosiglitazone (trade name Avandia, GlaxoSmithKline) is an antidiabetic drug in the thiazolidinedione class of drugs. It works as an insulin sensitizer, by binding to the PPAR receptors in fat cells and making the cells more responsive to insulin. It is marketed by the phar

31、maceutical company GlaxoSmithKline (GSK).First released in 1999, annual sales peaked at approximately $2.5-billion in 2006; however, following a meta-analysis published in the New England Journal of Medicine in 2007 that linked the drugs use to an increased risk of heart attack, sales plummeted to j

32、ust $9.5-million in 2012. The drugs patent expired in 2012.第五十五页，共八十一页。RosiglitazoneDespite rosiglitazones effectiveness at decreasing blood sugar in type 2 diabetes mellitus, its use decreased dramatically as studies showed apparent associations with increased risks of heart attacks and death. Adve

33、rse effects alleged to be caused by rosiglitazone were the subject of over 13,000 lawsuits against GSK; as of July 2010, GSK had agreed to settlements on more than 11,500 of these suits.In November 2013, the FDA lifted its earlier restrictions on rosiglitazone after reviewing the results of the RECO

34、RD clinical trial (a six-year, randomized control trial), which failed to show any of the previously-suggested cardiac risks associated with the drug.第五十六页，共八十一页。药理作用改善胰岛素抵抗、降低高血糖 增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降糖作用 改善脂肪代谢紊乱改善脂肪代谢紊乱对2型糖尿病血管并发症的防治作用改善B细胞功能第五十七页，共八十一页。作用机制竞争性激活过氧化物酶增殖体受体 (PPAR)，调节胰岛素反应性基因的转录活化的P

35、PAR，可以增加脂肪细胞的总量，提高和改善胰岛素的敏感性。增强胰岛素信号传递。降低脂肪细胞瘦素(leptin)和肿瘤坏死因子-（TNF-)的表达。改善B细胞的功能。增加外周组织葡萄糖转运体1及4的转录及表达，增加葡萄糖的摄取和转运。第五十八页，共八十一页。临床应用：用于有胰岛素抵抗者和II型糖尿病患者，可与其他口服降糖药合用，612周产生最大效应。不良反应： 嗜睡，肌肉和骨骼痛，头痛，消化道症状 及上呼吸道感染； 曲格列酮使用中应经常监测肝功能，活动 性肝病或转氨酶明显升高者禁用。第五十九页，共八十一页。阿卡波糖-葡萄糖苷酶抑制剂，为口服降糖药作用弱 机制在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳

36、水化合物的酶，阻止1，4-糖苷键水解，使葡萄糖水解减慢，淀粉等分解为葡萄糖减少延缓葡萄糖的吸收降低餐后血糖，轻II型在饮食治疗基础上加用，或胰岛素治疗而血糖波动大的I型者 。第六十页，共八十一页。瑞格列奈-餐时血糖调节剂机制：通过与胰岛B细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体耦联的ATP敏感性K+通道关闭，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖性Ca2+通道，使细胞外Ca2+进入胞内，促进储存的胰岛素分泌。特点：其作用快于磺酰脲类，餐时血糖调节药，起效快，约15min，1h达峰值；低血糖较少发生。 T1/2 1h 餐前用药 应用：II型糖尿病患者和老年人且适用于糖尿病肾病者。第六十一页，共八十一页。

37、药物项目胰岛素增敏药磺酰脲类双胍类-葡萄糖苷酶抑制药促胰岛素分泌药代表药 罗格列酮、吡格列酮甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特甲福明、苯乙福明阿卡波糖瑞格列奈药理作用改善B细胞功能，改善胰岛素抵抗，降低高血糖；改善脂肪代谢紊乱；防治型糖尿病血管并发症；降糖作用；抗利尿（格列本脲、氯磺丙脲）；防治微血管病变（第三代）降糖降糖降糖作用机制竞争性激活PPAR，调节胰岛素反应性基因转录刺激B细胞释放胰岛素；降低血清糖原水平；增加胰岛素与靶组织结合能力促进脂肪组织摄取Glu 、降低Glu吸收及糖异生，抑制胰高血糖素释放竞争性结合糖苷水解酶，减慢糖水解及产生Glu速度，延缓Glu吸收刺激胰岛分泌胰岛素临床应用

38、胰岛素抵抗、型糖尿病胰岛功能尚存的型糖尿病、尿崩症尤适用于轻症糖尿病合并单纯性肥胖患者降低病人餐后血糖型糖尿病，老年糖尿病、糖尿病肾病不良反应嗜睡、头痛、消化道反应、肝毒性（曲格列酮）过敏、消化道症状、肝损、神经痛乳酸性酸血症、酮血症胃肠道反应较少第六十二页，共八十一页。目前最新上市的2型糖尿病治疗药物Glucagon-like peptide-1 agonistDipeptidyl peptidase-4 inhibitorSGLT-2 inhibitor第六十三页，共八十一页。Glucagon-like peptide-1 agonist Exenatide (Byetta/Bydureo

39、n), licensed in 2005/2012 Liraglutide (Victoza), licensed 2010 Lixisenatide (利西拉肽，Lyxumia), licensed in EU 2013 Albiglutide, (阿必鲁肽，Eperzan) licensed in Europe 2014 dulaglutide, once weekly， 2014第六十四页，共八十一页。人GLP-1 功能调节Data from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Data from Larsson H, et

40、al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422Data from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Data from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169Stomach: Helps regulate gastric emptyingBrain:Promotes satiety and reduces appetiteLiver Glucagon reduces hepatic glucose outputBeta cellsEnhances glucos

41、e-dependent insulin secretionAlpha cells: Postprandialglucagon secretionGLP-1: Secreted upon the ingestion of food第六十五页，共八十一页。GLP-1生理功能葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌抑制胰高血糖素分泌延缓胃排空时间增加饱腹感，降低食欲第六十六页，共八十一页。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，在体内结合并激活GLP-1受体（G蛋白偶联受体），通过cAMP和/或其它细胞内信号通路增加葡萄糖依赖性的胰岛素合成和胰腺细胞的胰岛素分泌，增加胰岛素敏感性，抑制胰高血糖素过量分泌并且能

42、够延缓胃排空。此类药物注射后可葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌，不易发生低血糖事件，并可降低患者体重。GLP-1受体激动剂第六十七页，共八十一页。DPP-4抑制剂DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.68第六十八页，共八十一页。DPP-4即二肽基肽酶-4，它可以快速水解肠促胰岛激素胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽（GIP），产生非活性产物。DPP-4

43、抑制剂可以选择性抑制DPP-4活性，延长内源性GLP-1和GIP的作用时间，刺激胰岛细胞再生，促进胰岛素分泌，减少胰高血糖素分泌，从而降低血糖水平。该类药物极少增加体重，很少发生低血糖事件，无严重的胃肠道反应，患者依从性和顺应性好，不良反应少。DPP-4抑制剂第六十九页，共八十一页。Januvia (sitagliptin)Merck & Co2006 US/2007 EUGalvus/Equa (vildagliptin)Novartis2008 EUbut not USOnglyza (saxagliptin)Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca2009 US/

44、2009 EUTradjenta/Trajenta/Trazenta (linagliptin)Boehringer Ingelheim/Eli Lilly2011 US/2011 EUNesina (alogliptin)Takeda2013 US/2013 EU/2010 JapanTeneligliptinDaiichi Sankyo Co Ltd2012 JapananagliptinJW Pharmaceutical2012 Japan已上市DPP4抑制剂70第七十页，共八十一页。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，通过抑制肾小管中糖的再吸收，增加尿液中糖的排泄，从而达到降低血糖的目的。其独特的降糖机制，适用于对口服降糖药耐受的2型糖尿病患者或者作为胰岛素类药物的替代药，并且可以和口服降糖药或胰岛素类药物合用，另外也可用于1型糖尿病患者的血糖控制。SGLT-2抑制剂第七十一页，共八十一页。SGLT-2抑制剂About 90% of filtrated glucose is re-absorbed by SGLT-2 located at S1 segment of proximal tubule.第七十二页，共八十一页。dapagliflozinAstraZeneca2012 EU/