丙型肝炎的诊治进展课件-课件

1、丙型肝炎的诊治进展课件-PPT课件丙型肝炎的诊治进展课件-PPT课件丙型肝炎的病原学HCV属于黄病毒科(Flaviviridae)，其基因组为单股正链RNA，易变异可分为6个基因型及不同亚型，以阿拉伯数字表示HCV基因型，以小写的英文字母表示基因亚型(如1a、2b、3c等)基因1型呈全球分布，占所有HCV感染的70%以上丙型肝炎的病原学HCV属于黄病毒科(Flaviviridae丙型肝炎的流行病学世界丙型肝炎流行状况丙型肝炎呈世界性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因全球HCV的感染率约为3%，约1.7亿人感染了HCV每年新发丙型肝炎病例约3.5万例丙型肝炎的流行病学世界丙型肝炎流行

2、状况中国丙型肝炎流行状况抗-HCV阳性率为3.2%。西南2.5% 、华东2.7% 、华北3.2% 、西北3.3% 中南3.8%和东北4.6%1岁组2.0%-50-59岁组3.9%男女间无明显差异中国丙型肝炎流行状况抗-HCV阳性率为3.2%。中国丙型肝炎流行状况HCV 1b和2a基因型较为常见，其中以1b型为主；某些地区有1a、2b和3b型报道；6型主要见于香港和澳门地区，在南方边境省份也可见基因6型。中国丙型肝炎流行状况HCV 1b和2a基因型较为常见，其中以丙型肝炎传播途径血液传播：是HCV主要传播途径1.经输血和血制品传播 （1）抗-HCV存在窗口期 （2）抗-HCV检测试剂的质量不稳定

3、 （3）少数感染者不产生抗-HCV，无法完全筛除HCV RNA阳性者 2. 经破损的皮肤和黏膜传播。这是目前最主要的传播方式（1）使用非一次性注射器和针头（2）未经严格消毒的牙科器械、内窥镜、侵袭性操作和针刺等（3）一些可能导致皮肤破损和血液暴露的传统医疗方法（4）共用剃须刀、牙刷、文身和穿耳环孔等丙型肝炎传播途径血液传播：是HCV主要传播途径丙型肝炎传播途径性传播母婴传播：抗-HCV阳性 新生儿的危险性为2%， HCV RNA阳性，危险性可高达4%-7% 合并HIV感染时危险性增至20% 部分HCV感染者的传播途径不明：接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水丙型肝炎传播途径性传播丙型肝炎的自然史

4、暴露于HCV后1-3周，在外周血可检测到HCV RNA急性HCV感染者出现临床症状时，抗-HCV阳性仅有50%-70%，3个月后约90%患者抗-HCV阳转丙型肝炎的自然史暴露于HCV后1-3周，在外周血可检测到HC丙型肝炎的自然史40岁以下人群及女性感染HCV后自发清除病毒率较高慢性感染：感染HCV后，病毒血症持续6个月仍未清除者慢性化率为50%-85%肝硬化发生率：感染后20年，儿童和年轻女性2%-4%中年因输血感染者20%-30%，一般人群10%-15%年龄在40岁以上、男性及合并感染HIV、HBV感染、嗜酒(50g/日以上)、非酒精性脂肪肝(NASH)、肝脏高铁载量、合并血吸虫感染、肝毒

5、性药物和环境污染所致的有毒物质等也可促进疾病进展。丙型肝炎的自然史40岁以下人群及女性感染HCV后自发清除病毒HCV传播的预防对一般化学消毒剂敏感；100 5min或60 10h、高压蒸气和甲醛熏蒸等均可灭活病毒严格筛选献血员经皮和黏膜途径传播的预防性传播的预防母婴传播的预防HCV传播的预防对一般化学消毒剂敏感；100 5min或6丙型肝炎的临床诊断 有或无输血及应用血液制品的历史乏力不适、右季肋部不适、牙龈出血、鼻扭或无症状ALT多呈轻度和中度升高，抗-HCV阳性，HCV RNA阳性。也有抗-HCV阴性，HCV RNA阳性白细胞、血小板或血红蛋白减低，红细胞体积增大丙型肝炎的临床诊断 有或无

6、输血及应用血液制品的历史丙型肝炎的临床诊断HCV单独感染极少引起重型肝炎，重叠HIV、HBV等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时，可发展为重型肝炎肝外表现：类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等 肝硬化与HCC（30年为13） 丙型肝炎的临床诊断HCV单独感染极少引起重型肝炎，重叠HIV丙型肝炎的病理学诊断单核细胞增多症样病变。即单个核细胞浸润于肝窦中，形成串珠状；肝细胞大泡性脂肪变性；胆管损伤伴汇管区大量淋巴细胞浸润，甚至有淋巴滤泡形成。胆管细胞损毁，叶间胆管数量减少，类似于自身免疫性肝炎；常见界面性炎症。丙型肝炎的病理

7、学诊断单核细胞增多症样病变。即单个核细胞浸润于抗病毒治疗的适应证只有确诊为血清HCV-RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗 抗病毒治疗的适应证只有确诊为血清HCV-RNA阳性的抗病毒治疗的适应证急性丙型肝炎 慢性丙型肝炎 丙型肝炎肝硬化 肝移植后丙型肝炎复发 抗病毒治疗的适应证急性丙型肝炎 RGT个体化治疗策略 RGTResponse Guide Therapy 应答指导的治疗 在疗程中根据患者的病毒学应答对治疗方案做出系统化的评价和管理RGT个体化治疗策略 RGT患者的个体差异需要更个体化的治疗方案Ferenci P. Semin Liver Dis. 2019;24:25-31.NIH

8、 Consensus Development Conference Statement. Gastroenterology. 2019;123:2082-2099.病毒因素：基因型病毒载量病毒准种治疗因素：药物类型患者依从性不良反应处理应答情况应答快慢应答程度宿主因素：肥胖人种年龄合并感染合并慢性病疾病进展：纤维化/肝硬化感染时间患者的个体差异需要更个体化的治疗方案Ferenci P. S治疗时间（周）4周 0周 12周 24周 48周 (EOT) HCV RNA (IU/mL)HCV RNA阴性 (2 log10 (IU/mL)治疗时间（周）4周 0周 12周 24周 48周 (EOT)治疗

9、应答的定义病毒学反应定义RVR* 治疗4周时，HCV RNA 转阴 (50 IU/mL) EVR*cEVR(完全EVR)治疗4周时，HCV RNA 阳性，但是12周时转阴（低于检测低限50 IU/mL ）pEVR(部分EVR)治疗12周时，HCV RNA 阳性，但是相对于治疗前基线下降 2 log10非EVR治疗12周时，HCV RNA 下降2 log10 值* RVR = 快速病毒学应答 * EVR = 早期病毒学应答 治疗应答的定义病毒学反应定义RVR* 治疗4周时，HCV RHCV RNA转阴越快，阴性时间越长SVR率越高，复发率越低Shiffman et al, AASLD 20194

10、.0%24.0%26.0%5.0%56.0%62.0%68.0%88.0%0%20%40%60%80%100%cEVR缓慢应答无EVR应答病毒学应答发生（HCV-RNA 阴转) 越慢SVR复发RVRHCV RNA转阴越快，阴性时间越长SVR率越高，复发率越疗程早期HCV RNA降低越快，越有利于维持足够的阴性时间，显著提高SVR率4周的HCV RNA下降水平 (IU/ml) Hoofnagle JH, et al. J Infect Dis. 2009; 199: 1112-20.SVR率 (%)16385883830204060801004 log 疗程早期HCV RNA降低越快，越有利于维

11、持足够的阴性时间，RGT策略的理论模型Marcellin P, et al. J Hepatol. 2019; 47(4): 580-7.治疗时间HCV RNA首次阴性治疗开始风琴效应标准疗程延长疗程RGT策略的理论模型Marcellin P, et al. RGT策略规范治疗对丙肝患者的重要意义SVRcEVRpEVRRGT策略维持疗程？延长疗程？早期应答模式可以预测SVR应答模式为调整疗程提供依据调整疗程可以获得更高的SVR率固定疗程是导致复发的重要原因之一RGT策略规范治疗对丙肝患者的重要意义SVRcEVRpEV慢性丙肝治疗的病毒学应答模式和定义 Strader D, et al. Hep

12、atology 2019; 39: 1147；Farci P, et al. PNAS 2019; 99: 3081基线 治疗过程 HCV RNA阴性HCV RNA水平 检测限 疗程结束 随访 随访结束 EOT：疗程结束时HCV RNA为阴性SVR：随访结束时HCV RNA为阴性复发：疗程结束时HCV RNA为阴性，随访结束时转为阳性突破：治疗期间HCV RNA由阴转阳慢性丙肝治疗的病毒学应答模式和定义 Strader D, RGT个体化策略基因1型RGT个体化策略基因1型EVR是基因1型中国患者48周获得SVR最基本的预测因子1.Liu CH, et al. Clin Infect Dis.

13、 2019; 47(10): 1260-9. 2. Yu ML, et al. Hepatology. 2019; 47(6): 1884-93. Liu研究Yu研究EVR00非EVRSVR率(%)02040608010084.9 79.1 EVR是基因1型中国患者48周获得SVR最基本的预测因子1RGT策略中提高基因1型 EVR患者SVR率的关键1、选择合适药物2、保证用药剂量3、维持足够疗程RGT策略中提高基因1型 EVR患者SVR率的关键1、选择合派罗欣与Peg-IFN-2b的药代动力学存在本质差异PEG IFN-2b4 派罗欣 普通干扰素3Peg-IFN-2b浓度 (pg/mL)小时0

14、2004006008001000120002448729612014416871.0 mg/kg qw 1.5 mg/kg qw1. Algranati. Hepatology. 2019;30(suppl 1):190A; 2. Modi. Hepatology. 2000;32(suppl 2):394A; 3. Kozlowski. BioDrugs. 2019;15(7):419-429; 4. Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther. 2000; 68(5): 556-67.小时051015202530024487296120144168平均浓度 (ng

15、/mL)首次给药后1 到达稳态时2派罗欣与Peg-IFN-2b的药代动力学存在本质差异PE治疗过程中派罗欣与Peg-IFN-2b的病毒学应答曲线存在显著差异McHutchison JG, et al; IDEAL Study Team. N Engl J Med. 2009; 361(6): 580-93.治疗时间（周）PEG-IFN -2b 1.0 PEG-IFN -2b 1.5 派罗欣 病毒学应答率（%）P=0.73P=0.01P0.001P2106/ml203040506070派罗欣+ RBV2 2种PEG-IFN针对不同类型患者的疗效III期临床结派罗欣治疗中国慢性丙肝患者取得良好的疗

16、效1. 中华实验和临床病毒学杂志 2019; 20(2): 42-5. 2. 广东医学 2019; 28(12): 2019-7. 3. 中国感染控制杂志 2009; 8(2): 107-9. 4. 临床荟萃 2019; 23(1): 49-50. 5. 中国临床医学 2019; 14(6): 815-6. 6. 中原医刊 2019; 33(8): 76-7. 7. Clin Infect Dis. 2019; 47(10): 1260-9. 8. 中华传染病杂志 2019; 26(1): 36-39. 9. 中华传染病杂志 2019; 26(9): 560-563. 10. Yu ML, e

17、t al. Hepatology. 2019; 47(6): 1884-93. 派罗欣+RBV治疗48周56.5%60%80.55%70.83%88.1%75%76%62.7%65.7%79%02040608010012345678910SVR (%)46303624482015410270100派罗欣治疗中国慢性丙肝患者取得良好的疗效1. 中华实验和临60%010203040SVR率(%)504% 总体37%Backus et al. Hepatology 2019;46:37-47. 60-79%60P0.001基因1型93/2556患者依从性对SVR率的重要影响聚乙二醇干扰素的剂量80-

18、99%100%15% 68/451254/69251%1136/2245P0.0013%69/227311%42/39435%207/59044%655/1498 97 % 80-97 % 60-80 %0-60 %总体 n=427EOT率SVR率复发率Reddy KR et al Clin Gastroenterol Hepatol 2019P= 0.0006完成治疗的基因1型患者患者依从性对SVR率的重要影响利巴韦林累积暴露剂量01基因1型中国患者维持48周疗程是最终获得SVR的关键760204060801001.Liu CH, et al. Clin Infect Dis. 2019;

19、47(10): 1260-9. 2. Yu ML, et al. Hepatology. 2019; 47(6): 1884-93. 24周治疗组48周治疗组56SVR率 患者比例(%)P0.0013417P=0.001复发率 Liu研究Yu研究SVR率 复发率 79.059.0P=0.00236.612.2P0.0001基因1型中国患者维持48周疗程是最终获得SVR的关键760无论是否获得RVR所有基因1型中国患者都应坚持48周疗程RVR 未获得RVR 3910002040608010024周治疗组48周治疗组9888.97616P0.001P=0.01SVR率(%)P=0.0534.563

20、.8 1.Liu CH, et al. Clin Infect Dis. 2019; 47(10): 1260-9. 2. Yu ML, et al. Hepatology. 2019; 47(6): 1884-93. Liu研究Yu研究RVR 未获得RVR P=0.002无论是否获得RVR所有基因1型中国患者都应坚持48周疗程R对于高病毒载量或未获得RVR的患者更应坚持48周疗程24周治疗组48周治疗组0204060复发率 SVR率 80非RVR或高病毒载量患者50.8%16.7%44.4%71.4%P0.0001P=0.001Yu ML, et al. Hepatology. 2019;

21、47(6): 1884-93.患者比例(%)对于高病毒载量或未获得RVR的患者更应坚持48周疗程24周治RGT策略研究热点如何提高基因1型pEVR患者的SVR率延长疗程SVR复发RGT策略研究热点如何提高基因1型pEVR患者的SVR治疗时间（周）4周 0周 12周 24周 48周 (EOT) RVR：HCV RNA阴性持续44周 cEVR：HCV RNA阴性持续36周 延迟应答：HCV RNA阴性持续24周 HCV RNA (IU/mL)pEVR患者HCV RNA阴性维持时间不足导致随访期复发率较高HCV RNA阴性 (50 IU/mL) 治疗时间（周）4周 0周 12周 24周 48周 (治

22、疗时间（周）4周0周12周24周48周RVR：HCV RNA阴性持续44周cEVR：HCV RNA阴性持续36 周延迟应答的HCV RNA阴性持续时间达到48周HCV RNA (IU/mL)HCV RNA阴性 (50 IU/mL)pEVR患者延长疗程的强化治疗72周延长HCV RNA阴性维持时间有助于减少复发，获得SVR治疗时间（周）4周0周12周24周48周RVR：HCV RN基因1型pEVR患者派罗欣治疗72周能获得更理想的SVR率0Berg1，RBV800 mg/天Ferenci2，RBV1000/1200 mg/天48周72周1.5 mg/kg/周 PEG-IFN alfa-2b+ri

23、bavirin (8001400 mg/day)Pearlman3SVR (%)102030405060708036%60%37%77%18%38%43%48%SUCCESS4派罗欣 P=0.021P=0.026P=0.645PEG-IFN alfa-2bP0.0011. Berg T, et al. Gastroenterology 2019; 130: 108697. 2. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2019; Abstract 390. 3. Pearlman BL, et al. Hepatology 2019; 46: 168894. 4. Buti

24、M, et al. 44th EASL, 2009. Abstract 141.基因1型pEVR患者派罗欣治疗72周能获得更理想的SVR率pEVR初治患者延长疗程比复发后再次治疗更有可能获得SVR0Berg1Ferenci2SVR (%)102030405060708060%77%Kaiser3初治pEVR 增加24周疗程 延长至72周复发 再次治疗72周 1. Berg T, et al. Gastroenterology 2019; 130: 108697. 2. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2019; Abstract 390. 3. Kaiser S, et al. Hepatology 2019; 48 (4, Suppl); 1140A.50%pEVR初治患者延长疗程比复发后再次治疗更有可能获得SVR延长疗程治疗pEVR基因1型患者可以延长寿命，降低费用Nakamura J, et al. J Viral Hepat. 2019; 15(4): 293-9.Markov模型分析 不治疗 标准疗程 延长疗程 121518期望