2022慢加急性肝衰竭的发病机制和治疗进展(全文)

1、20222022慢加急性肝衰竭的发病机制和治疗进展（全文）肝硬化患者一旦出现腹水、肝性脑病、黄疸、静脉曲张破裂出血，即进入了肝硬化失代偿。而慢加急性肝衰竭与肝功能的激烈恶化有关，往往造成肝衰竭、肝外多器官衰竭与高短期死亡率。 病肝硬化患者一旦出现腹水、肝性脑病、黄疸、静脉曲张破裂出血，即进入了肝硬化失代偿。而慢加急性肝衰竭与肝功能的激烈恶化有关，往往造成肝衰竭、肝外多器官衰竭与高短期死亡率。 病情凶险，发病机制目前尚不明确，除肝移植外，尚无有效的治疗措施。目前全球各地区关于 的定义主要来自于亚太肝病学会、北美终末期肝病研究联盟 (NACSEL) 、欧洲肝病学会 (EASL) 、世界胃肠病学组织

2、 (WGO) 以及中华医学会 (CMA) ，这些定义虽然针关于同一个疾病，但由于地域，引起该疾病的病因、诱因等不同，其临床特点和发病机制不尽相同，关于该疾病的治疗和管理带来极大挑战。1ACLF 的定义1ACLF 的定义的概念在 年第一次被提出，用来描述急性和慢性肝损伤同时发生的情况。年中华医学会感染病学分会与肝病学分会最早关于ACLF 的定义为“在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿”APASL 协作组首次发表其专家共识，定义为：无论有或无慢性肝病基础的患者，出现急性肝功能恶化，表现为黄疸(TBil5 和凝血功能障碍 国际标准化比值 ) 1.5 或凝血酶原活动度 ，并且于4 周内出现腹水和 /

3、或肝性脑病。年的一项包含 8 个欧洲国家的前瞻性多中心大规模研究结果，将 定义为一种肝硬化的急性失代偿，与器官衰竭和短期高死亡率 死亡率 相关的疾病。根据发生器官衰竭的数目，将其分为 3 个不同的等级1 级、2 级、3 级)，其和 死亡率诀别为 、 、 和 、 、 。年， 在肝硬化失代偿感染住院患者中定义感染相关的 “存在两个或多个器官衰竭 (标准为存在休克、或级肝性脑病、使用血液透析或机械通气 )，短期死亡率显著升高”。同年，APASL家共识更新了 短期) 具有高死亡率的特点。比较发现，APASL专家共识强调了慢性肝病基础不局限于明确肝硬 化，侧重肝衰竭，可以早期诊断 以便于干预疾病进程，关

4、于早期死亡率敏感但是特异性差；欧美标准强调有明确肝硬化基础和多器官衰竭，侧重点并且非肝衰竭，关于 的确诊可能会为时已晚，无法影响疾病的预后。鉴于这些定义的分歧， WGO 于年提出一个新共识，定义“ 是一种在伴或不伴肝硬化基础的慢性肝病患者中出现的综合征，其特征是肝脏急性失代偿导致的肝衰竭(黄疸和 长)，单个或多个肝外脏器衰竭，致使患者3 个月内死亡率增加并且将 分为3 型：A 型，-无肝硬化型；B型，-代偿期肝硬化型；C 型，-失代偿肝硬化型。因为 相关 的临床特点不同于西方国家酒精相关CF8含 3 的 22ACLF 的发病机制ACLF 2ACLF 的发病机制ACLF 的发病机制复杂，目前尚未

5、完全阐明，其临床特点和病理生理例乙型肝炎肝硬化急性失代偿或慢性乙型肝炎急性损伤的住院患者研究，建立了中国的 -定义(COSSH) ，指出：无论是否存在肝硬化，当慢性乙型肝炎患者1.5 均应被诊断为ACLF4。此标准完备了欧美关于的诊断，使更多的患者可能早期接受重症监护室治疗以减轻其短期死亡率，并且且预测短期死亡率的评分也优于其他定义。可可以借助严重脓毒症患者的分类 PIRO框架加以阐述(Preisposition(Preisposition、 、Response、。2.12.1易患体质APASL APASL 、EASL、WGO 、五大定义纳入 人群诊断的标准存在差异，诀别为无肝硬化基础的慢性肝

6、病与代偿性肝硬诊断的标准存在差异，诀别为无肝硬化基础的慢性肝病与代偿性肝硬化、代偿期与失代偿期肝硬化、感染相关的失代偿肝硬化、有无肝硬化、代偿期与失代偿期肝硬化、感染相关的失代偿肝硬化、有无肝硬化基础的慢性肝病与代偿期或失代偿期肝硬化、化基础的慢性肝病与代偿期或失代偿期肝硬化、不同的慢性肝病基础。可见 可见 ACLF 人群有细菌感染和其他并且发症的高发风险。2.22.2诱发因素ACLF ACLF 的诱发因素在东西方存在很大差异，根据其发生部位可分为肝内因素和肝外因素。肝内因素最常见为慢性内因素和肝外因素。肝内因素最常见为慢性 再激活、急性 见为细菌感染、上消化道出血和手术。虽然欧洲见为细菌感染

7、、上消化道出血和手术。虽然欧洲研究表明 感染、肝毒性药物、缺血性肝炎、酒精中毒等；肝外因素最常细菌感染是最常见的诱因， 但却有近 细菌感染是最常见的诱因， 但却有近 40% 的患者不存在诱发因素。 Shi等等6 学者的研究表明： 在临床表现和预后方面， 肝内因素所致的 ACLF与肝外因素所致的 与肝外因素所致的 ACLF 有鲜明的区别。 此外，ACLF 的诱因并且不会影响患者的预后，疾病进展和衰竭器官数量才是影响患者预后的关键因响患者的预后，疾病进展和衰竭器官数量才是影响患者预后的关键因素素2 。2.32.3炎症反映肝脏在急性损伤的情况下，出现肝功能失代偿，表现为腹水、肝性脑肝脏在急性损伤的情

8、况下，出现肝功能失代偿，表现为腹水、肝性脑病、凝血功能障碍和高胆红素血症。患者肝功能障碍，合成各类非特病、凝血功能障碍和高胆红素血症。患者肝功能障碍，合成各类非特异性抗感染蛋白能力下降，导致细菌感染风险增加，如肠道菌群移位异性抗感染蛋白能力下降，导致细菌感染风险增加，如肠道菌群移位造成的自发性细菌性腹膜炎、泌尿道感染造成的自发性细菌性腹膜炎、泌尿道感染、肺炎、皮肤和软组织感染等，使患者血液循环中的病原相关模式分子感染等，使患者血液循环中的病原相关模式分子(PAMPs) 大量存在；另外损伤坏死的肝细胞也会释放大量的损伤相关模式分子另外损伤坏死的肝细胞也会释放大量的损伤相关模式分子(AMPs)进入

9、血液循环。 体内固有免疫细 胞的模式识别受 体会特异识别进入血液循环。 体内固有免疫细 胞的模式识别受 体会特异识别PAMPs PAMPs ，释放大量的细胞因子如、 、IFN等，产生细胞因子风暴，细胞因子风暴，导致系统性炎症反映综合征 (SIRS)研究表明发生 表明发生 ACLF 的患者体内白细胞和急性反映期蛋白水平更高；Cl ria ria 等8 研究也表明， ACLF 患者比非 ACLF 患者有着更高的炎症相关细胞因子和全身氧化应激标志物， 细胞因子和全身氧化应激标志物， SIRS 是肝硬化患者发生 ACLF 的主键的作用。要驱动因素。可见，过度炎症反映在促进键的作用。要驱动因素。可见，过

10、度炎症反映在促进ACLF 的病程进展中起着关2.42.4器官衰竭不管 不管 ACLF 的发病机制目前仍不明确，但肝实质细胞在早期阶段的损伤和死亡在伤和死亡在 病程进展中起着重要作用 和诱发的发的 SIRS和氧化应激，引起免疫介导的组织损伤，进而导致单个或多个器官的损伤，致使多个器官的损伤，致使 病程进展为多器官功能衰竭，并且最终导致患者死亡 致患者死亡 10 。3ACLF 3ACLF 的治疗管理3.13.1一般诱因治疗目前暂无针关于 目前暂无针关于 ACLF 的特异性治疗手段，其主要治疗原则仍为早期识别治疗诱发因素，并且提供支持治疗别治疗诱发因素，并且提供支持治疗 。关于存在诱因的患者 (如

11、再激活、细菌感染、 消化道静脉曲张破裂出血、 酒精中毒、 药物中毒等 激活、细菌感染、 消化道静脉曲张破裂出血、 酒精中毒、 药物中毒等 )，早期识别诱因并且积极关于症治疗是至关重要的。但仍有早期识别诱因并且积极关于症治疗是至关重要的。但仍有的 患者发病是不存在诱因的，这类患者的管理主要以关于症支持治疗为主。者发病是不存在诱因的，这类患者的管理主要以关于症支持治疗为主。3.1.13.1.1HBV 再激活根据根据年APASL 的 专家共识 ，依据 水平(拷贝或2，核苷或者核苷酸类似物应立即应用替诺福韦或恩替卡韦 替诺福韦或恩替卡韦 ETV 治疗与不使用 ETV于-患者中。有效的一线抗病毒药物囊括

12、替诺福韦、丙酚治疗的治疗的-患者，ETV 组可以有效阻止肝衰竭病程进展，改善善评分，鲜明增加患者的和 生存率和和。3.1.23.1.2细菌或真菌感染ACLF ACLF 的病程中多数伴随细菌感染，这是最常见的诱因，患者病程进展往往也会增加细菌感染的风险，而患者一旦发生细菌感染，则程进展往往也会增加细菌感染的风险，而患者一旦发生细菌感染，则预见着临床预后更差，死亡率更高。 预见着临床预后更差，死亡率更高。 Fern nez等 研究发现，在诊断断 时有的患者已经发生细菌感染， 而在接下来的 4 周内，剩下的患者中也有一半会发生细菌感染，而发生细菌感染的剩下的患者中也有一半会发生细菌感染，而发生细菌感

13、染的ACLF 患者死亡率鲜明高于未发生感染的患者。所以，在者死亡率鲜明高于未发生感染的患者。所以，在ACLF 患者的管理中，应尽早识别患者是否存在感染，囊括采用传统的诊断感染的方法，如应尽早识别患者是否存在感染，囊括采用传统的诊断感染的方法，如体液培养、肺部影像学检查、腹水穿刺培养等体液培养、肺部影像学检查、腹水穿刺培养等, 以及感染血清替代指标的监测，一旦发现疑似或确诊感染，应立即启动抗感染治疗，并且且标的监测，一旦发现疑似或确诊感染，应立即启动抗感染治疗，并且且给予足量经验性的抗生素来预防或控制细菌感染关于患者至关重要给予足量经验性的抗生素来预防或控制细菌感染关于患者至关重要。而抗感染药物

14、的选择依赖于感染部位的细菌培养以及当地的细菌感染而抗感染药物的选择依赖于感染部位的细菌培养以及当地的细菌感染谱所决定。谱所决定。3.1.33.1.3酒精性肝炎等等 进行的随机关于照试验 (RCT)研究表明，使用泼尼松龙治目前，糖皮质激素仍然是治疗酒精性肝炎的一线用药，但据Thursz疗酒精性肝炎患者虽然改善了疗酒精性肝炎患者虽然改善了 死亡率，但却无显著性差异，而患者的患者的 和1 年预后并且未改善。 Serst 等 进一步研究也发现，酒精性肝炎患者关于糖皮质激素的反映性越小，患者发生感染的概率就酒精性肝炎患者关于糖皮质激素的反映性越小，患者发生感染的概率就越大，而患者一旦发生感染，将极有可能

15、进展为酒精性肝病相关慢加越大，而患者一旦发生感染，将极有可能进展为酒精性肝病相关慢加急性肝衰竭急性肝衰竭 ，死亡率大大增加。因此，关于-患者，早期使用糖皮质激素虽可以缓解病情加重，但需注意长期使用激者，早期使用糖皮质激素虽可以缓解病情加重，但需注意长期使用激素会加重细菌感染，增加疾病严重程度。故在临床实践中，需要根据素会加重细菌感染，增加疾病严重程度。故在临床实践中，需要根据病历具体情况来平衡使用激素的风险与收益。病历具体情况来平衡使用激素的风险与收益。3.23.2关于症支持治疗3.2.13.2.1体外肝脏支持系统 (ECLS)当前研究仍然缺乏 当前研究仍然缺乏 能有效治疗 的证据，但鉴于白蛋

16、白透 可以移除亲水性的或与白蛋白接合的毒素，缓解肝脏或者肝外脏器损伤，为潜在的肝移植患者提供过渡性的治疗选择。关于或者肝外脏器损伤，为潜在的肝移植患者提供过渡性的治疗选择。关于当前 当前 的几项主要研究总结详见表1 。目前研究应用最多的两种人造 人造 ECLS 诀别是分子吸附再循环系统 (MARS) 与部分血浆分离吸附系统统。等 进行的一项多中心 研究究=发现， 患者随机接受 治疗或标准治疗 (SMT)然而接受 然而接受 脑病评分有所改善。Kribben等18的非肝移植的生存率无鲜明变化 ，P =，的的 研究=同样发现患者使用 与标准医学治疗相比，并且未改善比，并且未改善 与 的生存率。等 评

17、判了包含 例例 患者的分析显示，肝支持治疗可使ACLF 患者的短期 个月和 3 个月)降低 30% ，关于于降低中期与远期死亡率尚无定论。最近，定论。最近， 等 在-患者中比较了血浆置换 (PE)和序贯半量 序贯半量 PE 联合双重血浆分子吸附系统 ) 的治疗效果，研究提示与单纯提示与单纯 PE相比序贯半量 PE联合能更好地降低胆红素，在中晚期患者中提高 在中晚期患者中提高 生存率考虑各研究中 的定义不同与患者的异质性，难以有效评估肝支持治疗关于患者的异质性，难以有效评估肝支持治疗关于ACLF 是否有效，因此需要在统一 要在统一 定义的前提下进行大规模多中心随机关于照临床研究，真实评估肝脏支持

18、治疗能否提高患者的生存率。真实评估肝脏支持治疗能否提高患者的生存率。3.2.23.2.2血管活性药物的应用急性肾损伤是西方国家急性肾损伤是西方国家 研究中报道较多的肝外器官损伤，其1 型肝肾综合征是 患者并且发肾损伤最危险的肾脏衰竭类型。扩充扩充(白蛋白的使用)。等 的一项回顾性研究 =发现，关于于急性肾损伤的患者，早期的干预管理囊括停用利尿剂与血管容量ACLF ACLF 的疾病分级是患者关于白蛋白与特利加压素治疗有反映的决定性因素，患者器官衰竭的数量越多，肾脏关于血管收缩药物治疗的反映也因素，患者器官衰竭的数量越多，肾脏关于血管收缩药物治疗的反映也就越差。而关于于持续性休克的患者，去甲肾上腺

19、素是一线治疗的血管就越差。而关于于持续性休克的患者，去甲肾上腺素是一线治疗的血管收缩药。收缩药。3.33.3肝移植治疗肝移植是最有效也是提高患者生存率的根本方法。但是，由于供体紧肝移植是最有效也是提高患者生存率的根本方法。但是，由于供体紧缺、费用昂贵、 缺、费用昂贵、 ACLF 患者因病情严重而常被从移植列表上除名等原因，导致肝移植治疗无法广泛应用。因，导致肝移植治疗无法广泛应用。等23 评估了多例多例 内接受肝移植治疗的患者，表明了器官衰竭数量是肝移植后生存率的独力预测因素，但其生存率的最大差异也仅为后生存率的独力预测因素，但其生存率的最大差异也仅为，同时表明了即使存在 表明了即使存在 3

20、个或更多器官衰竭，肝移植也是可行的，并且有着极等 最近的研究也表明，即使是- 3 级的患者，肝移植也会显著增加他们的存活率，特别是入选肝移植列表的患者，肝移植也会显著增加他们的存活率，特别是入选肝移植列表内进行移植的患者。 鉴于肝移植改善患者预后的积极意义， 应该尽早行肝移植评估。应该尽早行肝移植评估。3.43.4干细胞治疗过去十余年间，大量的研究发现：菌群移位和过度的系统性炎症反映过去十余年间，大量的研究发现：菌群移位和过度的系统性炎症反映在肝硬化与 在肝硬化与 ACLF 病程的进展中发挥着重要作用 2 。因此，针关于克制的一项 RCT 的一项 RCT 研究结果提示： 骨髓来源的间充质干细胞

21、治疗关于患炎症反映、菌群移位的治疗也许能够阻止ACLF 的疾病进展。Lin 等25者是安全有效的，并且且能够改善肝功能指标和减少感染发生的风险，者是安全有效的，并且且能够改善肝功能指标和减少感染发生的风险，显著提高 显著提高 24 周内的生存率。但目前干细胞治疗 ACLF 都是小样本的研究，未来仍需要大规模临床数据加以验证其疗效收益并且探索其机制。究，未来仍需要大规模临床数据加以验证其疗效收益并且探索其机制。3.53.5干细胞动员剂鉴于干细胞治疗的有效性，近年来，干细胞动员剂也被尝试用于治疗鉴于干细胞治疗的有效性，近年来，干细胞动员剂也被尝试用于治疗 。粒细胞集落刺激因子colony-fact

22、or, Gfactor, G-CSF)是临床常见的干细胞动员剂， G -CSF能够动员骨髓来源的干细胞，来源的干细胞，促进肝脏再生。据Garg等的研究表明，使用G-CSF治疗治疗 后， 患者能够鲜明改善 - 评分、评分、评分、SOFA评分，减少败血症、肝性脑病、肝肾综合征以及多器官衰竭的发生率，提高患者生存率。关于于衰竭的发生率，提高患者生存率。关于于，最近的研究 发现 发现 G - CSF 能够诱导 C34+ 细胞动员，改善患者肝功能并且降低 90 死亡率，预防肾脏衰竭与低钠血症。但是作者在死亡率，预防肾脏衰竭与低钠血症。但是作者在ACLF 小鼠模型中使用 用 G - CSF 却未发现有益的结果 27 ，提示干细胞动员剂 G - CSF 用于ACLF ACLF 的治疗仍需保持谨慎，需要进一步开展入组严格的临床研究以及相应的机制研究以进一步明确。及相应的机制研究以进一步明确。3.63.6细胞因子治疗。年，来自