数学模型-药动学课件

1、药物动力学的数学模型问题的提出 生病 看病 医生开药病人吃药吃多少？ 多：产生毒副作用 少 ：没有疗效能否用数学模型定量描述体内药物浓度随时间变化的规律？并为合理用药提供指导。静脉滴注（点滴、挂水）静脉注射（打针）口服给药体内血药浓度随时间的变化规律给药三种方式数学知识最小二乘法（Least square method） 设有n个点(xi,yi), 拟合直线y=a+bx ，由于误差导致 yi a+bxi，最佳估计a和b的方法是： 误差平方和Q= yi-(a+bxi)2最小数学知识最小二乘法令Q= yi-(a+bxi)2最小，求偏导数学知识等比数列求和 数学知识可积函数f(x)在a,b上的平均值

2、一阶线性常微分方程解基本概念 药物代谢动力学(pharmacokinetics)，简称药动学，是应用动力学原理的数学模型，定量地描述药物在机体内随时间变化动态规律的一门学科。 药物在体内一般过程包括： 吸收(absorption) 分布(distribution) 代谢(metabolism) 排泄(elimination)消除药动学药物经过吸收进入体内，并随血流分布，透过生物膜进入靶组织与受体结合，从而产生药理作用，作用结束后，药物从体内消除。该过程可通过建立数学模型，求算相应的药物代谢动力学参数，对药物在体内过程进行预测。 血液系统组织靶器官消除吸收药物效应药动学药效学浓度分布药动学应用指

3、导临床合理用药：最大疗效、最小不良反应，良好的经济性。(治疗方案设计、治疗方案个体化)指导新药研究(生物等效性、剂型改造)房室模型：将机体看成一个系统，系统内部按动力学（速率）特征分为不同的“房室”，药物的吸收、分布、代谢和排泄在室内或室间进行。单室模型 (one-compartment model)：是最简单的房室模型。药物进入体循环后，迅即完成向体内各个可分布组织、器官与体液的分布过程,使药物在血浆与这些组织、器官、体液之间立即成为一种动态平衡的分布状态。这类药物就近似地符合单室模型药物动力学。 药物吸收消除一室模型二室模型 (two-compartment model)药物被吸收进入血液

4、后，向体内各个可分布部位的分布速度的差异比较显著。药物向一部分组织、器官和体液的分布较快，分布时间可以忽略不计，可以近似地把这些组织、器官和体液，如心、肝、肾、脑、腺体等血液供应充沛的组织，连同血浆合在一起,共同构成一个房室,称为“中央室”；把药物在其中分布速度较慢的部位称为“周边室”或“外室”。一般将血流贫乏,不易进行物质交换的组织、器官,如肌肉、骨骼、皮下脂肪等划归周边室。药物吸收消除二室模型中央室外周室一室模型建立系统内部的量=进入系统的量- 排出系统的量两边求导：系统内量的变化率 dX/dt=Q1-Q2 =系统输入量变化率 - 系统输出量变化率Q1Xdx/dtQ2一级速率过程：输出量的

5、变化率与当时系统内的量成比Q2=kx 1.静脉注射一次给药： X表示体内药量，C表示体内血药浓度模型：dx/dt=Q1-Q2=0-kx= -kx x(0)=D （给药剂量）kX一次给药模型：dx/dt=Q1-Q2= -kx x(0)=D可分离变量的微分方程tc解：x=De-kt C= De-kt /V=c0 e-kt 药动学参数（直接参数 ）模型中的参数称为直接参数k：消除速率常数，单位时间消除体内药量的百分比。单位：时间的倒数， 1/时间，如 1/min c0 ：初始浓度。单位：浓度单位，如mg/L 药动学参数（间接参数 ）由直接参数推导出的参数，称为间接参数 V=D/c0 ：表观分布容积单

6、位：容积单位，如 L 给药后假定任一时刻体内药量与血药浓度之比是一个常数。不是机体的真正的容积。药物与血浆蛋白结合率高，则血药浓度也高，从而V较小；反之，V较大。药动学参数（间接参数 ）t1/2 =ln2/k ：半衰期，药物浓度下降一半所需时间。单位：时间。Cl=kV：清除率，单位时间有多少容积的药量被消除。单位： 容积/时间。这两个参数与剂量无关、间接表示了药物消除的快慢 半衰期与消除速率成反比，半衰期越长，药物消除越慢； 清除率与消除速率成正比，清除率越大，药物消除越快参数（间接参数 ）药-时曲线下的面积（Area Under the Curve） 单位：浓度时间。该参数与剂量有关，成正比

7、。tc参数估计曲线直线化根据临床或实验的n对数据（ti,ci）,用最小二乘法进行参数估计时间参数估计这二个参数估计出来后，其它参数都可以计算了多次给药每隔时间静注剂量D设xn(t)为第n 次注射后体内药量模型：dxn/dt=-kxn 初始条件：xn(0)=xn-1()+D解: xn(t)=D+xn-1()e-kt =D e-kt +xn-1()e-kt稳态浓度（Steady-state）：n不会稳态浓度（Steady-state）：n0可用一次给药后的AUC估计稳态平均血药浓度稳态平均血药浓度0多次给药才能达到稳态浓度，能否首次给一个大剂量，使一次给药后立即达到稳态浓度时间（h）血药浓度 D*

8、DDD安全有效给药方案MTC最低中毒浓度MEC最低有效浓度有效范围Minimum effective concentrationMinimum toxic concentration安全有效给药方案选取D和满足不等式作业作业：已知某药一次静注2000 mg后1、4、6、8、24、32、48 h的血药浓度为579.8、473.4、445.0、412.0、245.4、153.2、82.0 mg/L，编程完成以下功能：（1）估计k、V和t1/2、CL；（2）对时间段0，48，画出实验数据点和拟合曲线；（3）设MEC为400 mg/L和MTC为800 mg/L,设计一种安全有效的给药方案（选择合适的，

9、确定D、和D*）；并对时间段0，画出一次给药后的曲线和稳态时的曲线。 解:k=0.0414 V=3.4416 t1/2=17.1498 cl=0.1391T=6 D=400 450 500 550T=8 D=550 600 650 700 750T=12 D=900 950 1000 1100静脉滴注模型：dx1/dt=Q1-Q2=a-kx1 x1(0)=0 (0tT)kaX一阶线性方程静脉滴注模型：dx1/dt=Q1-Q2=a-kx1 x1(0)=0 (0tT)解：x1=a(1-e-kt)/k c1=a(1-e-kt)/(kv)c1a/(kv)停止滴注模型：dx2/dt=Q1-Q2=-kx2

10、 x2(0)=x1 (T)= a(1-e-kT)/k T为滴注时间解：x2= a(1-e-kT)e-kt/k c2= a(1-e-kT)e-kt/(kV)T参数估计取停止静注后的(ti, ci)数据c2= a(1-e-kT)e-kt/(kV)lnc2= ln a(1-e-kT)/(kV)-kt再由最小二乘法求出k和v静注+静滴血药浓度： c(t)=De-kt /V + a(1-e-kt)/(kV) 取a=Dk c(t)=D/V=c0 保持为常数tc口服给药多一个吸收过程。多两个直接参数：记k1吸收速率常数，其值越大，表示吸收越快；记F (0 F 1）为药物被吸收百分数，例如F=0.8,表示80

11、%被吸收。设吸收部位（胃肠道）的药量为x1口服剂量为D模型：dx1/dt=Q1-Q2=- k1x1 x1(0)=FD 解：x1=FDe-k1tX1k1F药物被吸收后，进入室内（血液循环系统），设室内的药量为x，消除速率常数为k(k1)模型：dx/dt=Q1-Q2=k1x1-kx x(0)=0 kk1XX1F将x1的解FDe-k1t代入得：一阶线性微分方程c-t曲线tmcmax达峰时峰浓度口服给药c-t曲线（间隔时间）23多次口服给药c-t曲线（间隔时间）n次口服给药（间隔时间）与静注给药相同多次口服给药稳态最小浓度边界值，0t 多次口服给药稳态达峰时多次口服给药稳态峰浓度最小中毒浓度最小有效浓

12、度时间血药浓度最小中毒浓度 最小有效浓度 时间 血药浓度 安全有效给药MECMTC安全有效给药方案MECMTC生物利用度 ( Bioavailability ) 生物利用度指不同的药物制剂给药后其中能被吸收进入血液循环的药物的相对分量，以吸收的百分率表示F绝对 =AUC (p.o)AUC (iv)x 100% AUC：血药浓度-时间曲线下面积F(绝对生物利用度)的估计相对生物利用度F相对 =AUC (试验) x 100%AUC (标准) AUC：血药浓度-时间曲线下面积当AUCiv未知时，不同药物之间可用相对生物利用度比较用梯形法估计AUC tn0参数估计（1）先用残差法估计初值（2）再用计算

13、机优化残差法估计初值计算机优化Matlab曲线拟合函数:lsqcurvefita,RE=lsqcurvefit(myfun,a0,x,y)a0：拟合参数的初始值myfun：存放拟合函数的文件名a：拟合参数的计算值RE: 残差平方和例：已知口服剂量500mg,服药后测得t=0.5,1,2,4,8,12,18,24,36,48,72;c=5.36,9.95,17.18,25.78,29.78,26.63,19.4,13.26,5.88,2.56,0.49;求拟合参数a1,a2,a3使c(t)=a1*（exp(-a2*t)-exp(-a3*t)是(t,c)的最小二乘最佳拟合。先估计参数初值，见excel表function c=myfun(a,t)c=a(1)*(exp(-a(2)*t)-exp(-a(3)*t)文件名保存为myfunt=0.5,1,2,4,8,12,18,24,36,48,72;c=5.36,9.95,17.18,25.78,29.78,26.63,19