固有免疫和抗感染免疫

1、关于固有免疫与抗感染免疫第1页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四固有免疫 天然免疫，是机体在种系发育进化过程中逐渐形成的一系列防御机能，存在于所有的多细胞生物，是有生俱来、受遗传控制、有种属特征的天然抵抗力。 包括：各种屏障作用、粒细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞（DC）、NK细胞和体液杀菌成分如补体、溶菌酶、抗微生物肽等。 抗感染第一道防线！ 2第2页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四适应性性免疫 获得性免疫，到脊椎动物才出现，是在个体发育过程中通过体细胞IgSF基因重排而产生的抗原识别细胞。 包括T、B淋巴细胞和抗体。第3页，共59页，2022年，5

2、月20日，7点53分，星期四4第一节 参与固有免疫的组分（一）屏障结构皮肤黏膜屏障 物理屏障作用 化学屏障作用 生物学屏障作用内部屏障 血-脑屏障 血-胎屏障皮肤黏膜的屏障功能第4页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四5血-脑屏障血-胎屏障第5页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四6（二）固有免疫效应分子补体系统溶菌酶细胞因子抗菌肽 防御素：4种静电相互作用，膜通透性增高自溶酶产生、干扰DNA/蛋白质合成具有致炎和趋化作用其他：氧自由基、NO、CRP等 第6页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四7（三）固有免疫效应细胞吞噬细胞(PMN、Mo

3、/M)NK细胞DC固有免疫样淋巴细胞( T、NKT、B-1) 肥大细胞、嗜碱/酸性粒细胞 上皮细胞及其附属成分 第7页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四一线防御（快速反应部队）固有免疫8第8页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四病原体被一线防御(固有免疫)肢解成小块，送至防卫据点(淋巴结)，然后引发第二拨防御(适应性免疫)9第9页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四能辨识病原体的杀手部队TK细胞(CTL) 出动，加入战斗，勇猛杀敌10第10页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四兵工厂的B 细胞制造攻击病原体的导弹抗体，可

4、精准地击中病原体11第11页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四被抗体击中的病原体，会被补体系统捕获处死；未死的则被巨噬细胞扫荡清除12第12页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四病原体清除，各路部队凯旋而归；只留下少数记忆细胞，保持警戒以防其再度来犯13第13页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四14第14页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四固有免疫机枪扫射适应性免疫精准狙击15第15页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四16第二节 固有免疫应答机制与特点（一）固有免疫的识别机制模式识别作用第16页，

5、共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四17病原相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern，PAMP)1固有免疫的识别对象分子模式为一或几大组病原体所共有、对其生存绝对必要、宿主机体没有的保守成分细菌：DNA未甲基化CpG模体、肽聚糖G-细菌：LPSG+细菌：磷壁酸RNA病毒：dsRNA多种病原体：以Man、ManNAc、Fuc、 GlcNAc等为末端糖基的糖结构第17页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四18损伤相关分子模式（damage associated molecular pattern，DAMP）：宿主体内

6、因组织损伤而产生的内源性模式分子。 包括感染、应激、炎症、坏死、凋亡所致细胞损伤及其成分，突变及衰老细胞等第18页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四192固有免疫的识别方式模式识别模式识别受体（pattern recognition receptor, PRR）：可识别一种或多种PAMP和/或DAMP的分子。第19页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四20Recognition molecules of the innate immune systemProtein Families Sites of Expression Examples Ligands

7、C-type lectins Humoral Plasma Collectins(MBL,SP-A,SP- Microbial Carbohydrates D, CL-43, comglutinin) Cellular M，DC M C-type lectin, MMR, Terminal GalNAc, DEC-205, DC-SIGN Mannose NK NKR-P1,Ly-49,NKG2, Terminal GalNAc, CD94,CD69 GlcNAcLeucine-rich M，Mo，PMN CD14 LPS protein Mo，others Toll,TLR PGN,LTA,

8、LPS,DNAScavenger M M scavenger receptors Microbial Polysaccharides receptors M subset Marco Baterial cell wellPentraxins Plasma CRP,SAP Microbial polysaccharidesLipid Plasma LBP,BPIP LPS,other liposaccharides transferases Integrins M,DC, NK,PMN CD11b,CD11c,CD18 LPS,iC3bCCP M, Mo, B,PMN CR1,CR2 C3b,C

9、4b,iC3b,C3d,C3dgPGRP PMN PGRP-L、I、I、S peptidoglycanOthers Plasma C1q,C3 Ig, polysaccharides cytoplasm NLR,RLR Bacterial products,virusRNA20第20页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四21模式识别作用固有免疫分子对PAMP和DAMP的识别作用。C型凝集素：以Man、ManNAc、GlcNAc、 Fuc等为末端糖基的糖结构富亮氨酸蛋白,类脂转移酶,整合素：LPS、其它糖脂清除受体,五聚体蛋白：细菌胞壁成分肽聚糖识别蛋白：肽聚糖 第21页，共5

10、9页，2022年，5月20日，7点53分，星期四22组合识别第22页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四23TLR4识别LPS及其信号转导途径第23页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四24数码识别 第24页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四25模式识别作用的本质 区别对宿主机体有害或无害的物质第25页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四26第26页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四27快速反应非特异性与泛特异性无细胞增值、分化及克隆扩增维持时间短且无免疫记忆（二）固有免疫应答的特点第27页，共59页

11、，2022年，5月20日，7点53分，星期四28第28页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四29第三节 固有免疫的生物学意义除抗感染、免疫自稳作用外启动适应性免疫应答影响免疫应答类型影响免疫应答强度影响免疫记忆影响阴性选择和自身耐受第29页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四30(一)启动适应性免疫应答免疫系统如何识别“自己”和“非己” 一个免疫应答是如何启动的?克隆选择学说第30页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四31Burnet(1953)的克隆选择学说胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体

12、将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答第31页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四32？克隆选择学说受到挑战抗原刺激的后果取决于APC的性质、抗原的剂量及佐剂的类型，并非由抗原性质属“自己”或“非己”所决定TCR和BCR识别的肽/构象决定簇无“自己”“非己”之分抗原受体不能区别“自己”“非己”第32页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四33APC的模式识别受体可绝对区分“自己”“非己”并籍2个环节赋予适应性免疫应答“自己” “非己”识别能力:抗原提呈作用：细胞表面PPR,体液PPR提供共刺激信号：B7表达受模式识别控制第33页，共59页，2022年

13、，5月20日，7点53分，星期四34模式识别受体与抗原受体的比较Property Pattern Recognition Receptors Antigen Recognition ReceptorsReceptors Fixed in genome; rearrangement Encoded in gene segments; not necessary rearrangement necessaryDistribution Nonclonal; all cells of a class Clonal; all cells of a class distinct identicalReco

14、gnition Conserved molecular pattern Details of molecular structureSelf-nonself Perfect; selected over evolutionary Imperfect; selected in individual discrimination time somatic cellsAction time Immediate activation of effectors Delayed activation of effectorsResponse Costimulatory molecules; cytokin

15、es Clonal expansion or anergy; IL-2; (IL-1,IL-6); chemokines(IL-8) effector cytikines (IL-4,IFN-）第34页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四3535APC表面的模式识别受体35第35页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四36T细胞活化需要双信号第36页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四37T细胞识别抗原后的命运第37页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四3838APC只有在将某一物质识别为有害物后才表达B7分子 LPS、细菌

16、DNA、病毒RNA、分支杆菌细胞膜、奈瑟氏菌穿孔蛋白、甘露聚糖、未甲基化CpG模体、 IC第38页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四39自身抗原和无害环境抗原无PAMP，不能诱导共刺激活性提示：免疫系统识别“自己” “非己”的本质实际上是PRR的模式识别作用第39页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四40固有免疫启动适应性免疫应答第40页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四41 免疫应答识别和排除“抗原性异物”这一根本问题即区别“自己”“非己”的本质，实际上是固有免疫识别分子的模式识别作用。由此可见，固有免疫模式识别作用的免疫生物学意义何

17、其深远！第41页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四42（二）固有免疫决定适应性免疫应答的类型1.不同的病原体需要不同的免疫应答来清除2.不同的固有免疫效应细胞通过其表面的PRR接受刺激，表达一套不同的细胞因子3.Th1与Th2的分化第42页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四43适应性免疫应答的类型型应答：由Th1分泌的细胞因子（IFN-、 TNF- 、TNF-等）诱导，M、细胞毒抗体所介导，涉及吞噬和细胞内杀伤型应答：由Th2分泌的细胞因子（IL-4、5、10等）促成，非细胞毒抗体、肥大细胞、嗜酸性粒细胞所介导第43页，共59页，2022年，5月20日，

18、7点53分，星期四4444固有免疫效应细胞表达的细胞因子Cell sources Effector cytokine Effector responseMacrophages IL-12 Th1Macrophages IL-10 Th2NK cells IFN- Th1,IgG2(mouse)Mast cells， IL-4 Th2,IgG1(mouse),IgEbasophils Eosinophils IL-5 IgENKT cells IL-4 Th2,IgG1(mouse),IgE第44页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四45固有免疫决定适应性免疫应答类型第45页，

19、共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四4646第46页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四47固有免疫决定适应性免疫应答类型I型应答 II型应答 TH1TH0TH2 IL-12、IFN- IL-4、5、10 mIgG2a,hIgG1BIgE,mIgG1,hIgG4 TC1CD8+ TTC2第47页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四48（三）固有免疫影响适应性免疫应答的强度CD19/CD21/CD81辅受体增高B细胞对抗原刺激的敏感性B7/CD28共刺激信号降低T细胞活化的阈值48第48页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四4

20、9（四）固有免疫影响B细胞记忆、阴性选择和自身耐受B细胞记忆克隆的维持有赖于抗原的持续刺激，而FDC借助其CR2将以IC形式存在的抗原长时间滞留在细胞表面，从而维持记忆性B细胞的形成。补体在B细胞阴性选择和自身耐受形成中发挥重要作用，其确切机制有待阐明。第49页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四50长期滞留抗原的FDC-B细胞相互作用诱导和维持Bm第50页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四51?第51页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四52第四节 适应性免疫的抗感染作用（一）体液免疫的抗感染作用抗体的单独作用：中和毒素、中和病毒、 sIgA抑制微生物粘附抗体与补体的联合作用：溶解微生物、溶解病毒感染细胞、抑制微生物代谢抗体、补体和细胞的联合作用：调理吞噬作用、ADCC第52页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四53（二）细胞免疫的抗感染作用抗CD4+（TD）细胞释放细胞因子的作用 CD8 +（CTL）细胞直接杀伤靶细胞对胞内菌和病毒性感染有重要防御作用第53页，共59页，2022年，5月20日，7点53分，星期四第五节 各类病原体及其不同感染类型的免疫特征急性感染（胞外菌感染） 体液免疫为主：调理吞噬（抗体、补体）、溶菌杀菌（抗体+补体）、 阻抑粘附（sIgA