在心衰治疗中地位

1、关于在心衰治疗中的地位第1页，共47页，2022年，5月20日，8点2分，星期四BNP研究历程BNP在心衰治疗中的应用 目 录BNP的临床意义及生理作用第2页，共47页，2022年，5月20日，8点2分，星期四BNP上世纪中叶，科学家首次发现心房扩张可促进尿钠排泄11981年de Bold清楚的阐述了心脏的内分泌功能2同年Flynn发现ANP是由28个氨基酸组成的环状结构，包含一个二硫键 10年以后，在1988年，Sudoh从猪大脑中提取出一种类似ANP的钠尿肽，命名为脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）453 1983年心房利尿钠肽（atrial natriu

2、retic peptide，ANP） 得以分离提纯第3页，共47页，2022年，5月20日，8点2分，星期四6种心血管型肽：ANP（心房利钠肽，28肽） ANP存在于成人的心房，胚胎和新生儿的心室组织和肥大的心室。在慢性心力衰竭等情况下，心房压增加时，心房对其延展作出反应而分泌ANP。BNP （ B型利钠肽，32肽） 主要存在于心脏中；心房、更主要的心室肌细胞是BNP的主要来源。最近发现心脏成纤维细胞等也可以产生BNP。CNP （ C型利钠肽，22或53肽） CNP主要在中枢神经系统和血管组织合成。不同于ANP和BNP，心脏组织中几乎没有CNP。 Urodilatin（U型利钠肽，32肽） 由

3、肾脏以旁分泌的方式分泌，具有利钠利尿作用。DNP和VNP研究不多利钠肽家族第4页，共47页，2022年，5月20日，8点2分，星期四BNP的产生Pre-Pro-BNP1-134（前脑利钠肽）26-氨基信号序列Pro-BNP1-108（脑利钠肽原）NT-proBNP1-76BNP77-108 室壁张力增加有生理活性无生理活性5脑利钠肽（BNP）主要由心室合成，心衰时神经内分泌系统中一种重要的扩血管激素。随心室容量扩增及压力负荷反应而分泌。第5页，共47页，2022年，5月20日，8点2分，星期四特性BNPNT-proBNP氨基酸数目3276生物活性有无正常血浆浓度，pg/ml5-507-160血

4、浆半衰期，分钟2260-120对血流动力学变化的反应时间，小时212异常界值*，pg/ml100125（75岁）450（75岁）BNP与NT-proBNP的特性 *根据package insert for Biosite (BNP) 和 Roche Diagnostics (NT-proBNP)第6页，共47页，2022年，5月20日，8点2分，星期四BNP vs NT-proBNP 之血液动力学指标 BNP浓度的变化与肺毛细管楔压 （PCWP) 、肺动脉楔压(PAW) 的变化很好相关,能良好反映血管功能状态和治疗效果BNP、 NT-proBNP与PCWP的关联Gegenhuber et al

5、., Clinical Chemistry 50, No. 2, 2004.ZJ第7页，共47页，2022年，5月20日，8点2分，星期四BNP研究历程BNP在心衰治疗中的应用 目 录BNP的临床意义及生理作用第8页，共47页，2022年，5月20日，8点2分，星期四9BNP的临床意义心衰诊断与其他疾病的鉴别诊断心衰病人的治疗监测心衰病人的预后评估早期/轻度心脏功能不全的检测急性冠脉综合征的危险分级第9页，共47页，2022年，5月20日，8点2分，星期四心衰生物学标志物BNPNTproBNP美国2013ACCF/AHA指南和欧洲2012ESC指南均进一步充分肯定了BNP/NT-proBNP

6、作为心衰生物学标志物在诊断、鉴别诊断和预后中的临床价值。美国2013ACCF/AHA指南认为BNP/NT-proBNP 动态监测有一定临床价值，推荐用于院外（或门诊）患者和急性心衰患者。第10页，共47页，2022年，5月20日，8点2分，星期四11心力衰竭心衰代偿期SNS/RAAS过度激活与 钠尿肽系统相对或绝对减弱，两大系统的失衡程度与心衰程度呈平行变化。BNP爆发式合成，迅速被诱导表达，外周清除受体下调；心脏泵血功能下降，缩血管神经激素系统激活，心室充盈压升高，进一步刺激心肌细胞合成释放BNP。BNP可与缩血管神经激素系统形成对抗性调节，BNP分泌增加可抵抗或延缓体循环和肾血管收缩及其所

7、引起的心脏前负荷增加和肾脏钠潴留。制衡过度应激反应，保护心脏。缩血管-抗利钠系统扩血管-利尿钠系统BNP利钠肽血管紧张素 II醛固酮内皮素加压素去甲肾上腺素心衰代偿期第11页，共47页，2022年，5月20日，8点2分，星期四12心衰失代偿期BNP分泌虽被上调，但与机体过度应激反应相比，仍然存在严重的绝对或相对不足，难以代偿急剧恶化的血流动力学状态随着对BNP研究的深入，人们开始利用增加内源性BNP浓度，发挥其生理活性作用来治疗心力衰竭。BNP利钠肽缩血管-抗利钠系统扩血管-利尿钠系统心衰失代偿血管紧张素 II醛固酮内皮素加压素去甲肾上腺素心力衰竭第12页，共47页，2022年，5月20日，8

8、点2分，星期四BNP研究历程BNP在心衰治疗中的应用 目 录BNP的临床意义及生理作用第13页，共47页，2022年，5月20日，8点2分，星期四14重组人脑利钠肽 （rhBNP）DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂32个氨基酸分子量：3464 Da与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同的作用机制。国外制剂：奈西立肽、 Natrecor（2001）国内制剂：新活素（2005）DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS第14页，共47页，2022年，5月20日，8点2分，星期四cGMP新活素中性肽链内切酶GCRARCcG

9、MPGTP选择性的扩张血管、利尿排钠、拮抗神经内分泌、抗心脏重塑、心肌细胞保护PKG-1新活素作用机制第15页，共47页，2022年，5月20日，8点2分，星期四药理作用有助于纠正血流动力学紊乱利钠排尿对K+及SCr无影响抗心脏重塑抑制神经内分泌系统过度激活rhBNP第16页，共47页，2022年，5月20日，8点2分，星期四VMAC试验 脑钠肽缓解呼吸困难疗效与硝酸甘油相当，但脑钠肽起效速度似乎更快 JAMA Vol.287,pp.1531-1540,2002FUSION试验与标准治疗相比，脑钠肽治疗组患者医院外生存时间更长高危心衰患者接受脑钠肽治疗后，其死亡、住院病例数更少（P25% 降低

10、29.5%31.4%0.11治疗终点时的肌酐Creatinine (mg/dL)Cum Dist0246800.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0出院或10天的肌酐Creatinine (mg/dL)Cum Dist0246800.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0脑利钠肽安慰剂ASCEND-HF试验C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2011;365:32-43.第25页，共47页，2022年，5月20日，8点2分，星期四26主要复合结果: 30天各种原因致死率及心衰再住院率10.14.06.1危险比率 0.93 (95

11、% CI: 0.8,1.08) 9.43.66.0PlaceboNesiritide心衰再住院率30天死亡/再住院率30天死亡率024681012Risk Diff (95 % CI) -0.7 (-2.1; 0.7) -0.4 (-1.3; 0.5) -0.1 (-1.2; 1.0)%P=0.31第26页，共47页，2022年，5月20日，8点2分，星期四所有受试者N=6860 N=6769 正性肌力药无Yes有N=6574 N=286 N=6481 N=288 血管扩张剂无任一vas未iv硝酸甘油IV 硝酸甘油N=5912 N=943 N=5965 N=894 N=5835 N=929 N

12、=5886 N=882 利尿剂无有N=691 N=6169 N=679 N=6090 受试药负荷剂量无有N=2612 N=4248 N=2564 N=4205 入院到入组时间15.515.5N=3428N=3432N=3369N=340024 hours呼吸困难改善（显著+中度）6 hours呼吸困难改善（显著+中度）OR 1: 脑利钠肽;显著、中度改善 vs.其他情况的比值及早应用脑利钠肽，患者症状缓解更迅速ASCEND-HF试验C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2011;365:32-43.第27页，共47页，2022年，5月20日，8点2分，星期四脑利钠肽可

13、一定程度患者缓解呼吸困难，与前期研究结果一致脑利钠肽对患者肾功能无影响，也不会如某些荟萃分析所 提出恶化肾功能的质疑脑利钠肽对30天各种原因死亡率没有影响；急性心衰患者应用脑利钠肽进行治疗是十分安全的；ASCEND-HF的进一步分析很可能对急性心衰有更好的理解，患者个人可能会从脑利钠肽获取更多的潜在益处ASCEND-HF试验C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2011;365:32-43.第28页，共47页，2022年，5月20日，8点2分，星期四29不同的声音 在AHF治疗的最初24小时出现呼吸困难症状改善，PEFR（呼气流速峰值）是一个有用的客观检测指标。在这一

14、ASCEND-HF试验子研究中，奈西立肽组的PEFR改善情况优于安慰剂组，PEFR与30天主要临床结果具有相关性。第29页，共47页，2022年，5月20日，8点2分，星期四第30页，共47页，2022年，5月20日，8点2分，星期四及早应用脑利钠肽，患者症状缓解更迅速第31页，共47页，2022年，5月20日，8点2分，星期四第32页，共47页，2022年，5月20日，8点2分，星期四第33页，共47页，2022年，5月20日，8点2分，星期四Horng H. Chen, Journal of the American College of Cardiology，2012Novel Prot

15、ein Therapeutics for Systolic Heart Failure Chronic Subcutaneous B-Type Natriuretic Peptide治疗收缩性心力衰竭的新型蛋白疗法长期皮下注射B-型利钠肽最新研究：第34页，共47页，2022年，5月20日，8点2分，星期四ObjectsSC BNP8 weeks Heart failureefficacysafety第35页，共47页，2022年，5月20日，8点2分，星期四36MethodsgroupsSC BNP (10 g/kg bid) (n = 20) placebo (n = 20) Primar

16、y outcomes LV volumes and LV mass determined by cardiac MRISecondary outcomes LV lling pressure by Doppler echo, humoral function, and renal functionall patients with ejection fraction 35% and New York Heart Association functional class II to III HF. 第36页，共47页，2022年，5月20日，8点2分，星期四37Results1.Effects

17、of SC BNP on LV structure and functionn =40第37页，共47页，2022年，5月20日，8点2分，星期四382.Change in LV Doppler E/e Ratio and LA Volume Index第38页，共47页，2022年，5月20日，8点2分，星期四393. Effects of SC BNP on clinical well-being第39页，共47页，2022年，5月20日，8点2分，星期四404. Effects of SC BNP on neurohumoral parameters第40页，共47页，2022年，5月2

18、0日，8点2分，星期四415. Effects of SC BNP on renal function第41页，共47页，2022年，5月20日，8点2分，星期四426. Serious adverse events and adverse events.Serious adverse ： BNP group : Three subjects in the BP 85 mm Hg Placebo group: One subject had worsening HF symptomsAdverse Events: 第42页，共47页，2022年，5月20日，8点2分，星期四43Conclusions improved LV remodelingLV lling pressureMi