脂蛋白（a）的研究近况-分子生物学与疾病的相关性

1、脂蛋白a的研究近况分子生物学与疾病的相关性提要脂蛋白aLP(a)是一种与低密度脂蛋白LDL类似的脂蛋白，由LDL成分和载脂蛋白aAp(a)组成。LPa的血浆浓度与Ap(a)分子量大小成反比，主要由Ap(a)基因的多态性决定，有个体差异和种族差异。LPa有促动脉粥样硬化作用，LPa的高血浆浓度与冠心并脑血管并糖尿病等多种疾病有亲密的相关性。LPa与LDL类似，由LDL成分胆固醇、磷脂及载脂蛋白ApB-100和Ap(a)组成，LPa的血浆浓度由Ap(a)基因的遗传多态性决定。血浆LPa浓度的升高是动脉粥样硬化、心血管疾病的一个重要危险因素，并与其它血脂程度无相关性。Ap(a)基因的构造多态性与心血

2、管疾病的发生有直接相关性13。一、LPa的一般性状及遗传根底LPa颗粒密度在LDL和HDL之间，通常在1.05g/l1.10g/l。其中Ap(a)是一种高分子量糖蛋白，分子量大小由250kD838kD，有多种异质体。arvina等报道在人群中有34种不同的Ap(a)异质体4。而ApB是一种一样分子量的ApB-100，Ap(a)和ApB-100以一个二硫键相结合5。Ap(a)的异质性决定了LPa血浆浓度的变化，在Ap(a)的分子量与LPa血浆浓度之间存在着明显的负相关6。在人群中LPa的血浆浓度显示了极大的变化范围1000fld，可由0.1g/L至300g/L。在安康人群中，LPa的血浓度是一个

3、稳定的遗传标志，不受性别、年龄、饮食和物理因素的影响7。在Berg的早期研究中认为LP(a)是简单的edelian显性遗传，由等位基因Lpa和LP0的控制2。1986年Hassted和illas认为LPa的浓度由3个等位基因控制LPA，Lpa和LP0。现认为LPa是一种数量遗传标志，根据血浆SDS，聚丙酰胺凝胶电泳及抗LPa抗体免疫杂交发现有6种LPa糖蛋白类型：LPaF，LPaB及LPaS1-S4。据家系分析可知lPa大小的多态性是由单一位点的一系列等位基因控制8。Ap(a)基因位于人类第6号染色体长臂2区6带至7带6q26-27与纤维蛋白溶解酶原PGN基因相连锁，以孟德尔共显性方式遗传9。

4、Ap(a)RNA长14kb，编码一个有4529个氨基酸残基的成熟蛋白和一个有19个氨基酸残基的信号肽10。Ap(a)基因与PGN基因的分子构造有高度的同源性，Ap(a)基因包含了一个与PGN基因蛋白酶区域有94%同源性的丝氨酸蛋白酶区域，此外还有2个与PGN基因三环Kingle区域相类似的构造域：一为Kingle5区域，单拷贝；二为Kingle5区域，多拷贝。Ap(a)基因与PGN基因的高度同源性决定了LPa的生物作用11,12。Ap(a)基因的多态性主要是由与PGN基因有高度同源性的Kingle4样构造的重复数目差异所至。另一个导致Ap(a)基因多态性的位点是由位于Ap(a)基因1373bp

5、处起始密码子前5个核苷酸序列TTTTAn的重复数目所决定。Ap(a)的多态性是个体中LPa的血浆浓度改变的原因9。在人群中Ap(a)B型LPa的血浆浓度是Ap(a)S4型的10倍，在不同种族中Ap(a)等位基因频率分布的不同就导致了LPa血浆浓度分布的种族差异。在auasian人群中调查发现LPB基因型少见，LPS4基因型常见。新加坡华人LPS4等位基因频率也非常高。现有研究认为LPa程度是由一个主要基因Ap(a)基因和一个多基因背景其中之一为LDL受体基因所决定2。二、LPa的代谢及致病的分子根底Ap(a)由肝细胞产生，并分泌至细胞外。在人、狐狸和猴的肝脏及肝癌HepG2细胞系中均存在Ap(

6、a)RNA，但未能发现LPa的装配地方，LDL和Ap(a)的单独分泌说明LP(a)的装配可能在血浆。肝细胞合成Ap(a)后在内质网和高尔基体加工成熟，并分泌至细胞外，分泌的Ap(a)异质体在内质网停留的时间由其大小决定，分子小者停留时间短，大者长。LPa的分解代谢途径尚不非常清楚，但包含不同Ap(a)异质体的LPa颗粒在人体内的分解速率无差异。相反，小Ap(a)异质体产生速率是大者的两倍多。所以，血浆LPa浓度与Ap(a)异质体大小的负相关不是由于LPa的分解速率而是由于各种Ap(a)异质体产生速率的差异所致。并且Ap(a)翻译后加工的效率是血浆LPa浓度的主要决定因素12。LPa与疾病相关的

7、分子作用主要有两个方面：一是LPa的致动脉粥样硬化作用。LPa的致动脉粥样硬化作用的机制可从三个方面考虑：已在人AS斑块中用免疫学方法探测到Ap(a)，并发现其与纤维蛋白共存。已证明人巨噬细胞负荷胆固醇转变成泡沫细胞后可表达LPa/Ap(a)受体。这一受体识别Ap(a)中某些二级构造和三级构造特性，这些特性是PGN没有的。LPa和纯化的Ap(a)可促进平滑肌细胞生长，这可能是由于PGN激活受到抑制，而导致纤溶解激活无活性的转化生长因子B受到抑制，后者是平滑肌细胞生长的抑制物。平滑肌细胞增生是动脉粥样硬化斑病灶产生的重要事件之一。二是LPa有促血栓形成作用。LPa的促血栓形成作用是由于Ap(a)

8、与PGN构造非常类似，Ap(a)可通过干扰PGN的生理功能而发挥LPa的潜在促血栓形成作用。有实验说明LPa可竞争性抑制PGN结合至血小板，巨噬细胞和内皮细胞，并抑制其在内皮细胞外表的激活。在此过程中起作用的是Ap(a)，并且PGN与LPa对于PGN结合部位有类似的亲合力13,14。三、LPa与心血管病的相关性1963年Berg等在30%的北欧人群中发现一种LDl的变异抗原称为LPa后，经一系列研究证明人LPa与动脉粥样硬化有关的各类疾病有亲密关系，是动脉粥样硬化、动脉再狭窄、卒中、冠心病及心肌堵塞发生的一个主要危险因素，并与其它血脂程度无相关性，是一个独立的危险因素。在许多研究中发现冠心病患

9、者血浆LPa浓度是正常人的2倍左右。许多流行病学调查也发现血浆LPa浓度与早期心肌堵塞亲密相关1。流行病学调查发如今不同地方和种族的人群中冠心病的发病率相差很大。如在芬兰冠心病的年发病率为3.86/1000，但在欧洲中部和南部，冠心病的年发病率仅为1.18/1000和1.20/1000。在排除年龄、饮食习惯等一些客观因素外，冠心病发生有明显的遗传差异。其中控制LPa血浆程度的Ap(a)基因及一些与之相连锁的基因对冠心病的发生有明显的作用15。Parral等发如今冠心病率低的人群如法国LPa的浓度低于冠心病发病率高的人群如北受尔兰。已有实验证明LPa是冠心病发生的一个独立危险因素。测定LPa的血

10、浆浓度有预测冠心病发生和判断冠心病严重程度的作用。在具有冠心病家族史的人群中检测LPa的血浆浓度明显高于无冠心病家族史的一般人群。另外，在冠心病患者中有心肌堵塞并发者LPa的血浆浓度明显高于无心肌堵塞并发者。说明LPa的血浆浓度明显高于无心肌堵塞并发者。说明LPa的血浆浓度明显高于无心肌堵塞并发者。说明LPa的血浆浓度与冠心病的严重程度严密相关16。现有许多研究说明不仅LPa的血浆浓度与冠心病有相关性，Ap(a)的基因与冠心病的发生也有直接的相关作用。有研究报道Ap(a)基因的Kingle区域的重复数目与冠心病的发病风险率有负相关性。在冠心病患者中Kingle重复数目20的Ap(a)等位基因是

11、正常人的4.63倍；相反，具有Kingle重复数目25倍的Ap(a)等位基因的正常人是冠心病患者的3倍。说明在冠心病患者中低分子量的LPa异构体明显高于正常人7。另有研究报道Ap(a)基因5端5核苷酸TTTTAn重复数自与冠心病有直接关联。研究发现有7个Ap(a)等位基因，TTTTA重复数目从511个，组成10个基因型，两个常见的基因型为8和9TTTTA重复。在冠心病患者中二种基因型的频率为0.71和0.22，对照组为0.62和0.30。在严重冠心病患者中有高表达8/TTT-TA纯合子的趋向。由此可见，Ap(a)基因型一方面决定了LPa的血浆浓度进而影响了冠心病的发生；另一方面Ap(a)基因型

12、对冠心病的发生有直接作用4。家族性高胆固醇血症FH患者具有LDL受体基因缺陷。现研究发现FH患者LPa的血浆程度明显升高，成为FH的临床病症之一。在有LDL基因缺陷杂合子的FH患者，无论是否并发冠心病，其LPa的程度都高于其没有受累基因的亲人和其它类型有LDL升高的原发高胆固醇血症患者。有研究认为在FH患者虽然有LPa的升高，但LPa与患者早年动脉粥样硬化斑块的形成无相关性。LPa升高的机理是LDL基因的缺陷造成，在FH患者中各种Ap(a)基因型的LPa程度均升高23倍，说明Ap(a)基因型与LDL受体缺陷基因的互相作用是复合性的而非累积性的。另外，在脑血管疾病的患者中LPa程度也有升高17,

13、18。四、LPa与其它疾病的相关性。在糖尿病患者中发现LPa血清程度明显高于一般人群，LPa程度的升高是糖尿病并发微血管病变，冠心病的一个重要因素，其作用方式与LPa致动脉粥样硬化相似11。另外，在肝病患者如原发胆汁性肝硬化患者中未发现有LPa浓度的改变。在子宫内膜异位的女性患者中发现有LPa程度升高，研究说明性激素对LPa血清浓度有影响19,20。参考文献1BergK.AtaPathirgilSand.1963;59:3692UteranG.Siene,1989;246:9043GstH.DahlenAtherslersis,1994;108:1114arvinaSetal.BiheBipy

14、hyResun,1993;191:11925ByneDetal.linGenet1994;46:346DavidPetal.PrNatlAadSiUSA,1993;90:13697KraftHGetal.ArterilersisThrbsisandVasularbilgy,1996;16(6):7138UteranGetal.HuanGeneti,1988;78:479AeiyaHetal.Arterslersis,1996;123:18110eleanJetal.Nature,1987;300:1211RisLetal.linheAta,1996;255:16512GanbatzJetal.JLipidRes,1990;31:60313黄郁雯.生理科学进展，1996；211：2514SanuA,BihePharal,1993;46:167515Farreretal.ArterislersisandThrbsis,1994;14(8):127216Klausenetal.Arterislersis,Thrbsisa