立足策略布局-0214加解说词

1、立足中国，策略布局In China, For China 仅供内部培训使用声 明该资料仅供供内部学习使用，不可复制，不可散发，不可作为临床用药指导爱必妥在中国的适应症为西妥昔单抗与伊立替康联合用药治疗表达表皮生长因子（EGFR）、经含伊立替康治疗失败后的转移性结直肠癌内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使用中国CRC发病人数巨大全球近1/5的CRC发生在中国Globocan 2012. 2012年CRC的发病人数（/1000)中国CRC的发病人数是美国的近2倍CRC：253,000CRC：134,000全球近1/5的CRC发生在中国2012年全球CRC的发病人数：1361,0002012年中国

2、CRC的发病人数：253,000内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使用东部沿海地区是中国CRC的高发区域中华医学会消化内镜学分会, 中国抗癌协会肿瘤内镜学专业委员会. 中国消化內镜杂志. 2015;32(6):341-360.中国部分省市及地区男性结直肠癌发病率分布图(2009年)中国部分省市及地区女性结直肠癌发病率分布图(2009年)内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使用中国CRC发病率近几十年来仍在持续增加1. Centers for Disease Control and Prevention(CDC). Page last reviewed: August 20, 2015. Pa

3、ge last updated: June 16, 2016. Page last visited: November 23, 2016. 2. Zhu J, et al. Dig Dis Sci. 2016 Oct 31. Epub ahead of print3. Globocan 2012. 美国年龄标化发病率1中国年龄标化发病率2近几十年来美国CRC发病率持续下降，但中国（尤其是城市/男性）仍呈快速上升趋势，预计到2035年中国将有超过48万例新发CRC患者3内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使用同时中国CRC死亡人数巨大，且死亡率亦在持续上升1. Chen W, et al. Ch

4、in J Cancer Res. 2016;28(1):1-11. 2. Globocan 2012. . 3. Zhu J, et al. Dig Dis Sci. 2016 Oct 31. Epub ahead of print. 4. Centers for Disease Control and Prevention(CDC). Page last reviewed: August 20, 2015. Page last updated: June 16, 2016. Page last visited: November 23, 2016. .2012年CRC的死亡人数（/1000)

5、中国CRC的死亡人数是美国的近3倍1,2CRC：159,000CRC：55,000中国年龄标化死亡率3美国年龄标化死亡率4内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使用中国CRC病例致死比高Zhu J, et al. Dig Dis Sci. 2016 Oct 31. Epub ahead of print注：病例致死比=（死亡率/5年患病率）X100%中国美国中国CRC病例致死比高于全球平均水平，亦明显高于美国内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使用中国CRC患者5年生存率远低于美国Zeng H, et al. Int J Cancer. 2015;136(8):1921-1930.America

6、n Cancer Society. Colorectal Cancer Facts & Figures 2014-2016. Atlanta: American Cancer Society, 2014.CRC患者5年生存率内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使用96%98%研究显示中国CRC造成的寿命损失主要由过早死亡所致冯雅靖等. 中华流行病学杂志. 2016;37(6):768-772.1990年标化DALY率(238.54/10万)的构成比2013年标化DALY率(224.23/10万)的构成比标化YLD率：5.29/10万标化YLL率：233.26/10万标化YLL率：214.93/

7、10万标化YLD率：9.30/10万虽然与1990年相比，2013年YLL（过早死亡损失寿命年）所占比例有所减少，但DALY中YLL始终是主要组成，构成比超过96%，这提示中国CRC造成的寿命损失主要由早死所致。注：DALY：伤残调整寿命年，YLL：过早死亡损失寿命年，YLD：伤残损失寿命年。YLL在DALY中所占比例YLL在DALY中所占比例内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使用针对中国的现状，我们需要怎么做？01加强预防和筛查03优化晚期CRC的策略布局02提高治愈率增加CRC危险的因素遗传与病史相对风险 行为因素相对风险 家族史 饮酒（酗酒 vs 不饮酒者）1.6 有1名一级亲属患有结

8、直肠癌2.2 肥胖1.2 有1名以上亲属患有结直肠癌4.0 摄入红肉1.2 亲属在45岁以前被诊断患有结直肠癌3.9 摄入加工过的肉类制品1.2 炎症性肠病 吸烟（目前吸烟 vs 从不吸烟）1.2 克罗恩病（结肠）2.6 溃疡性结肠炎 结肠2.8 直肠1.9 糖尿病1.2降低CRC危险的因素 体力活动（结肠）0.7 摄入乳制品0.8 摄入水果0.9 摄入蔬菜0.9 总膳食纤维（10g/天）0.9加强宣教，降低或控制人群患CRC的风险American Cancer Society. Colorectal Cancer Facts & Figures 2014-2016. Atlanta: Ame

9、rican Cancer Society, 2014.注：相对风险是指特定暴露人群发生疾病的风险与未暴露人群发生风险的比值。饮食因素的相对风险比较的是摄入量最高的人群与摄入量最低的人群。如果相对风险大于1，则与未暴露人群相比，暴露人群(发生CRC）的风险增加；相对风险小于1则意味着是起保护作用。面对我国CRC发病率和死亡率不断上升的今天，从源头上减少CRC发病风险是关键之一，这就是CRC的一级预防：加强防癌健康教育，让大众了解什么是CRC，CRC有哪些危险因素，如何预防，使人们自觉选择健康的生活方式，降低人群患CRC的风险，从而有效降低CRC发病率和死亡率。“肠久关爱 行动有我”(默克公司)正

10、是这样一个为了提高大众对CRC的防控意识、普及科学知识、了解先进治疗方式的CRC防治项目。该项目将通过公众宣传、患者关爱、疾病教育等多种活动对CRC的防治内容进行宣传，旨在提高公众对CRC的认知，做到早诊早治，推动改善结直肠癌领域治疗现状，延长患者生命和生活质量，使患者和公众从中获益。美国癌症协会(ACS)关于CRC危险因素的总结内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使用按照不同的CRC风险评分进行有效的筛查1. 中华医学会消化内镜学分会, 中国抗癌协会肿瘤内镜学专业委员会. 中国消化內镜杂志. 2015;32(6):341-360.2.中华医学会消化内镜学分会消化系早癌内镜诊断与治疗协作组等.

11、 中国实用内科杂志. 2015;35(3):211-227.结合我国的实际情况，根据表1对患者进行风险评分：高危患者 3-6分低危患者 0-2分2015 中国早期结直肠癌筛查及内镜诊治指南推荐的CRC风险评分及筛查流程预测CRC的风险评分早期结肠癌筛查流程筛查有助于CRC的早发现、早诊断和早治疗, 这是预防CRC和降低CRC累积病死率的重中之重。我国报道显示一次性的筛查可以使筛查人群CRC累积死亡率下降14.7%。未来应重视筛查，尤其是我国东部沿海地区更是如此。内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使用针对中国的现状，我们需要怎么做？01加强预防和筛查03优化晚期CRC的策略布局02提高治愈率对

12、1985年1月-2005年12月间于浙江大学医学院附属第二医院经手术证实的1368例结直肠癌患者进行生存分析提高mCRC患者的治愈率是提高我国总体CRC人群生存率的关键之一1. 易呈浩等. 中国肿瘤临床. 2012;39(9):597-601.2. Field K, Lipton L. World J Gastroenterol. 2007;13(28):3806-3815. CRC患者5年生存率约35%的CRC患者在确诊时已有远处转移，另有20%-50%的/期患者最终将进展为期2，因此，如何改善期CRC患者的预后亦是提高我国总体CRC人群生存率的关键之一内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使

13、用手术切除是mCRC患者获得潜在治愈的唯一机会其它非手术治疗治愈性治疗（根治性手术）生存率以结直肠癌肝转移患者为例，行根治性肝切除术的患者生存曲线改变，生存期显著延长治愈性治疗姑息性治疗不进行治疗时 间Van Cutsem E, et al. Eur J Cancer. 2006;42(14):2212-21. 仅供内部培训使用但大部分mCRC患者均不能进行手术切除Van Cutsem E, et al. Eur J Cancer. 2006;42(14):2212-2221.约15%的mCRC患者可切除约85%的mCRC患者不可切除如何让不可切变为可切？转化治疗内部资料，仅供内部使用 仅供内

14、部培训使用ETSDpRORRR0在mCRC患者中，选择转化治疗方案时应考虑哪些因素？Van Cutsem E, et al. Ann Oncol. 2016;27(8):1386-1422.选择转化治疗方案应考虑的必要因素内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使用化疗联合西妥昔单抗能使60%以上患者达到ETS1. Piessevaux H, et al. J Clin Oncol. 2013;31(30):3764-3775.2. Ye LC, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2015;30(4):674-679. 3. Stintzing S, et al_ES

15、MO 2014 (Abstract no. LBA11)KRAS WT mCRC1KRAS WT LLD2ETS患者比例RCT研究：P值：人群：KRAS WT mCRC1KRAS WT mCRC3RAS WT mCRC3未统计0.01未统计0.010.001注：CRYSTAL、OPUS及2015 Ye LC研究均为8周时评估ETS，FIRE-3研究为6周时评估。化疗+贝伐单抗内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使用化疗联合西妥昔单抗可使患者达到更深的肿瘤退缩程度1. Piessevaux H, et al. J Clin Oncol. 2013;31(30):3764-3775.2. Stin

16、tzing S, et al_ESMO 2014 (Abstract no. LBA11)中位DpR（%）RCT研究： KRAS WT mCRC人群：P值： KRAS WT mCRC KRAS WT mCRC RAS WT mCRC0.001 0.0001 0.001 0.0001化疗+贝伐单抗内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使用化疗联合西妥昔单抗可显著提高患者ORR1. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2015;33(7):692-700. 2. Qin S, et al. Annals of Oncology. 2016;27 (Supplemen

17、t 2): ii1ii3. 3. Bokemeyer C, et al. Eur J Cancer. 2015;51(10):1243-1252. 4. Ye LC, et al. J Clin Oncol. 2013;31(16):1931-8. 5. Zhu F, et al. Chin J Clinicians(Electronic Edition). 2013;7(19): 8593-6. 6. Saltz LB, et al. J Clin Oncol. 2008;26(12):2013-9. 7. Passardi A, et al. Ann Oncol. 2015;26(6):1

18、201-7. 8. Stathopoulos GP, et al. Oncology. 2010;78(5-6):376-81. 9. Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;350(23):2335-42. 10. Stintzing S, et al. Lancet Oncol. 2016;17(10):1426-1434. 11. Lenz HJ, et al ESMO 2014（Abstract no. 501O).有效率RAS WT mCRC1研究：P值：人群：RAS WT mCRC2RAS WT mCRC3KRAS WT LLD4KRAS WT L

19、LD5mCRC6mCRC7mCRC8mCRC9RAS WT mCRC10RAS WT mCRC110.0010.0010.01 0.010.050.050.01 0.01 化疗基础上联合西妥昔单抗显著提高ORR化疗基础上联合贝伐单抗则不确定，尤其是联合标准化疗时西妥昔单抗较贝伐单抗显著提高ORR单纯化疗化疗+西妥昔单抗化疗+贝伐单抗内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使用 初始不能手术切除的mCRC患者，治疗后获得的有效率与切除率呈正相关更高的有效率将带来更高的切除率Folprecht G, et al. Ann Oncol 2005;16:13111319.纳入所有mCRC患者的研究（实线）

20、（r=0.74；P0.001）纳入经选择患者的研究（仅有肝转移，无肝外疾病） （r=0.96；P=0.002）纳入所有mCRC患者的III期研究（虚线）（r=0.67；P=0.024）有效率0.90.80.70.60.50.40.3切除率0.60.50.40.30.20.1070%50%内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使用RCT研究显示：仅西妥昔单抗联合化疗较单纯化疗显著提高R0切除率1. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2011;29(15):2011-2019. 2. Saltz LB, et al. J Clin Oncol. 2008;26(1

21、2):2013-9. 3. Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;350(23):2335-42.4. Ye LC, et al. J Clin Oncol. 2013;31(16):1931-1938. 5. Zhu F, et al. Chin J Clinicians(Electronic Edition). 2013;7(19):8593-8596. 6. Okines A, et al. Br J Cancer. 2009;101(7):1033-8R0切除率R0切除率mCRCLLD两组共2P=0.03P=0.24n.a.P0.01P=0.04P=

22、0.81单纯化疗西妥昔单抗+化疗贝伐单抗+化疗*KRAS野生型；n.a.：无P值*内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使用头对头研究显示：与贝伐单抗相比，西妥昔单抗更有可能使患者获得根治性切除的机会1. Venook A, et al. ESMO 2014 (Abstract LBA10)2. Yang YH, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2014;140(11):1927-36. (n=559)(n=578)R0切除率P0.01CALGB80405研究1切除率P0.01台北荣民总医院的回顾性研究2FOLFOX/FOLFIRI+贝伐单抗FOLFOX/FOLF

23、IRI+西妥昔单抗(n=95)(n=63)KRAS WT mCRCKRAS WT mCRCmCRCKRAS WT mCRCFOLFOX/FOLFIRI+贝伐单抗FOLFOX/FOLFIRI+西妥昔单抗内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使用西妥昔单抗联合三药化疗具有更高的R0切除率1. Falcone A, et al. J Clin Oncol.2007;25(13):1670-1676. 2. Masi G, et al. Lancet Oncol.2010;11(9):845-852. 3. Assenat E, et al. Oncologist.2011;16(11):1557-15

24、64. 4. Garufi C, et al. Br J Cancer. 2010;103(10):1542-1547. 5. Gruenberger T, et al. Ann Oncol. 2015;26(4):702-8.R0切除率R0切除率FOLFIRIFOLFOXIRIFOLFOXIRI+贝伐单抗FOLFIRINOX+西妥昔单抗FOLFIRIFOLFOXIRIFOLFOXIRI+贝伐单抗FOLFOXIRI+西妥昔单抗P=0.033P=0.017n=122n=122n=57n=42n=42n=39n=41n=43GONO1GONO2ERBIRINOX3GONO1OLIVIA5POCHE

25、R4ITT人群LLD人群内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使用R0切除的患者生存显著获益，尤其使用西妥昔单抗转化治疗的患者1. Zhu DX, et al. Ann Surg Oncol. 2012;19(9):2860-2868. 2. Ye LC, et al. J Clin Oncol.2013;31(16):1931-19383. Folprecht G, et al. Lancet Oncol.2010;11(1):38-47. 化疗1化疗+西妥昔单抗2LLD患者的中位OS（月）研究：P值：转化治疗方案：化疗2化疗+西妥昔单抗30.010.010.050.001内部资料，仅供内部使

26、用 仅供内部培训使用权威指南均推荐西妥昔单抗联合化疗作为RAS野生型mCRC患者的首选转化治疗方案1. Van Cutsem E, et al. Ann Oncol. 2016;27(8):1386-1422. 2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Colon Cancer. V1. 2017. 3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Rectal Cancer. V1 2017. 4. 中华医学会外科

27、学分会胃肠外科学组等. 中华胃肠外科杂志. 2016;19(7):721-730.结直肠癌权威指南2016年ESMO指南2016年ESMO指南推荐13：转化治疗在RAS野生型患者中，细胞毒双药化疗联合EGFR单抗似乎具有最佳的获益风险/比12017年NCCN指南2017年NCCN指南对于不可切除的同时性仅肝和/或肺转移的结肠癌患者，FOLFIRI或FOLFOX+西妥昔单抗（KRAS/NRAS WT，且左半肿瘤）可作为转化治疗方案；对于最近12个月内应用过FOLFOX/CAPEOX辅助治疗的、不可切除的异时性转移的mCRC患者，FOLFIRI或伊立替康+西妥昔单抗（KRAS/NRAS WT）可作

28、为转化治疗方案；建议围手术期治疗时间最好为6个月，且不超过6个月。2016年结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2016）现有的研究数据显示，RAS野生型患者化疗联合西妥昔单抗治疗，能明显提高肝转移的切除率。因此，对于RAS野生型患者应首先考虑化疗联合西妥昔单抗（1b类证据，A级推荐）4内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使用针对中国的现状，我们需要怎么做？01加强预防和筛查03优化晚期CRC的策略布局02提高治愈率2016年中国TAILOR研究首次确证：初始西妥昔单抗联合标准化疗FOLFOX可为RAS野生型mCRC患者带来显著获益Qin S, et al. An

29、nals of Oncology. 2016;27 (Supplement 2): ii1ii3.主要终点PFS(IRC评估)次要终点OS西妥昔单抗+FOLFOX-4FOLFOX-4OR = 2.41 （95% CI 1.61-3.61）p .001次要终点ORR内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使用TAILOR研究对中国mCRC治疗具有里程碑式的意义Qin S, et al. Annals of Oncology. 2016;27 (Supplement 2): ii1ii3.Tailor研究为首次中国研究者独立设计和开展的针对中国mCRC患者的期临床研究，因此，该研究的结果将尤其适合中国

30、患者临床治疗参考Tailor研究首次确证：西妥昔单抗联合标准化疗FOLFOX一线应用可以为RAS野生型mCRC患者带来显著生存获益。因此，西妥昔单抗联合常用标准化疗方案FOLFOX可作为中国RAS 野生型mCRC患者的初始标准治疗方案Tailor研究的结果为推动中国晚期CRC的规范化治疗提供了强有力的证据内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使用在优化mCRC策略布局时，初始治疗的选择尤为关键1. Qin S, et al. Annals of Oncology. 2016;27 (Supplement 2): ii1ii3.2. Koca D, et al. Turk J Gastroente

31、rol. 2014 Apr;25(2):198-204.3. Modest DP, et al. J Clin Oncol. 2015;33(32):3718-326. 初始：100%德国FIRE-3研究土耳其mCRC研究中国TAILOR研究初始：100%初始：100%二线：70%二线：70%二线：46%初始接受治疗的mCRC患者人数最多，尤其是在中国，接受二线治疗的患者比例不足50%内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使用抗EGFR单抗+标准化疗：初始治疗的PFS/OS获益更大1.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2015;33:692-700; 2. Bo

32、kemeyer C, et al. Eur J Cancer 2015; 51(10):1243-52.; 3. Douillard JY, et al. N Eng J Med 2013; 369: 1023-34. 4. Peeters M et al. ASCO 2014 abstract 3568; 5. Ciardiello F et al. WCGC 2015 abstract LBA09. 6. Qin S, et al. Annals of Oncology. 2016;27 (Supplement 2): ii1ii3.初始抗EGFR+标准化疗（RAS野生型）试验名称化疗方案

33、PFS (月) OS (月) CRYSTAL1FOLFIRI西妥昔单抗11.4 vs. 8.43m28.4 vs. 20.28.2mTAILOR6FOLFOX西妥昔单抗9.2 vs. 7.41.9m20.7 vs. 17.82.9mOPUS2FOLFOX西妥昔单抗12.0 vs. 5.86.2m19.8 vs. 17.82.0mPRIME3FOLFOX帕尼单抗10.1 vs. 7.92.2m26.0 vs. 20.25.8m二线抗EGFR+标准化疗（RAS野生型）200501814FOLFIRI帕尼单抗6.4 vs. 4.61.8m16.2 vs. 13.92.3mCAPRI5FOLFOX西妥

34、昔单抗6.8 vs. 5.51.3m21.4 vs. 19.81.6m 无统计学差异 统计学差异显著内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使用抗VEGF单抗+标准化疗：二线PFS/OS获益更大1. Passardi A, et al. Ann Oncol. 2015;26(6):1201-1207. 2. Saltz LB, et al. J Clin Oncol. 2008 ;26(12):2013-2019. 3. Cassidy J, et al. J Clin Oncol 2008;26:2006-2012. 4. Tabernero J et al. Lancet Oncol 2015

35、; 16(5):499-508. 5. Giantonio BJ et al. 2007; 25(12): 1539-44. 6. Bennouna J et al. Lancet Oncol 2013; 14: 29-37. 7. Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2012; 30(28):3499-506.初始抗VEGF+标准化疗试验名称化疗方案PFS (月) OS (月) ITACA1FOLFOX/FOLFIRI贝伐单抗9.6 vs. 8.41.2m20.8 vs. 21.3-0.5mNO169662,3FOLFOX贝伐单抗9.4 vs. 8.60.8m2

36、1.2 vs. 20.30.9mXELOX贝伐单抗9.3 vs. 7.41.9m21.4 vs. 19.22.2m二线抗VEGF+标准化疗RAISE4FOLFIRIRamucirumab5.7 vs. 4.51.2m13.3 vs. 11.71.6mE32005FOLFOX贝伐单抗7.3 vs. 4.72.6m12.9 vs. 10.82.1mML181476FOLFOX/FOLFIRI贝伐单抗5.7 vs. 4.11.6m11.2 vs. 9.81.4mVELOUR7FOLFIRIAflibercept6.9 vs. 4.72.2m13.5 vs. 12.11.4m 无统计学差异 统计学差异

37、显著内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使用头对头研究显示：初始西妥昔单抗较贝伐单抗带来更多生存获益1. Heinemann V, et al. Lancet Oncol. 2014;15(10):1065-1075. 2. Stintzing S, et al. Lancet Oncol. 2016;17(10):1426-1434.3. Venook A, et al. ASCO 2014 (Abstract LBA3) 4. Lenz HJ, et al ESMO 2014（Abstract no. 501O）中位OS(月)研究：P值：0.20.090.050.01 1234人群：KRA

38、S WTRAS WTKRAS WTRAS WTFOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐单抗FOLFOX+贝伐单抗FOLFOX+西妥昔单抗FOLFOX+贝伐单抗FOLFOX+西妥昔单抗FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐单抗内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使用荟萃分析亦证实：与抗VEGF单抗相比，初始选择抗EGFR单抗治疗可显著延长患者OSHeinemann V, et al. Eur J Cancer. 2016;67:11-20.RAS野生型mCRC：化疗+抗EGFR单抗对比化疗联合抗VEGF单抗的OS死亡风险下降20%这是一项荟萃分析，研究人员于2015年7月以检索词E

39、GFR or VEGF and panitumumab/cetuximab/ bevacizumab and metastatic CRC and trial or study在Pumbed上进行了检索，纳入了比较抗EGFR单抗+化疗对比抗VEGF单抗（贝伐单抗）+化疗初始治疗mCRC的研究。荟萃分析的主要目的是抗EGFR单抗+化疗与抗VEGF单抗（贝伐单抗）+化疗初始治疗RAS野生型mCRC的OS比较。内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使用抗VEGF单抗二线使用，效果更好“it might make more sense to use it (bevacizumab) in 2nd and

40、 subsequent lines rather than upfront” (AP Venook, Diskussion der TML Studie beim ASCO 2012)为何初始选择抗EGFR单抗，而抗VEGF单抗二线应用更好？内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使用研究发现，抗EGFR药物耐药时VEGF上调Ciardiello F, et al. Clin Cancer Res.2004;10(2):784-793.在种植人GEO结肠癌异种移植物的无胸腺小鼠中检测ZD1839、C225和 ZD6474的抗肿瘤活性。C225或ZD1839治疗期间GEO肿瘤继续生长的细胞系即GEO

41、-C225-RES和 GEO-ZD1839-RES为对抗EGFR获得性耐药的癌细胞系。结果发现，这些对抗EGFR获得性耐药的癌细胞系中VEGF是GEO细胞系的5-10倍。ZD1839：一种小分子EGFR选择性酪氨酸激酶抑制剂C225：EGFR抑制剂西妥昔单抗ZD6474：一种小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使用抑制VEGF可有效治疗对EGFR耐药的肿瘤Ciardiello F, et al. Clin Cancer Res.2004;10(2):784-793.ZD1839：一种小分子EGFR选择性酪氨酸激酶抑制剂C225：EGFR抑制剂西妥昔单抗ZD6

42、474：一种小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂种植有GEO肿瘤的小鼠先用ZD1839或C225治疗4周，间隔4周后肿瘤开始再次生长，此时将小鼠随机分为EGFR抑制剂持续治疗组和ZD6474治疗组。结果发现，ZD1839或C225再次治疗的GEO肿瘤快速生长，而ZD6474治疗的GEO肿瘤生长被抑制。内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使用相反，若一线用抗VEGF治疗，可能导致EGFR治疗的继发耐药1.Toni M, et al. Cancer Biology&Therapy,2011,11(9):777-792. 2.Viloria-Petit A,et al. Cancer Res 200

43、1;61:5090101. 3. Norguet E, et al. Dig Liver Dis. 2011;43(11):917-94. Zaniboni A, Formica V. Cancer Chemother Pharmacol. 2016;78(2):233-44.抗VEGF治疗停止后的VEGF表达增加，可能导致EGFR治疗的继发耐药1,2,3贝伐单抗相关的血管生成抑制可能干扰西妥昔单抗发挥作用3缺氧是抗血管生成治疗（如贝伐单抗）的最终效果4已证实，在KRAS野生型结肠癌细胞系中缺氧可使KRAS活性显著增加（GTP结合的KRAS形式），而这种KRAS活性的增加不依赖于EGFR表达和

44、磷酸化。因此，先应用缺氧诱导制剂（如贝伐单抗）治疗将促使不依赖于EGFR的RAS信号通路激活，从而降低细胞对随后抗EGFR治疗的敏感性。缺氧环境中观察到的一个表型变化是上皮间质转化（EMT），特征包括上皮标记物缺失（如E钙黏蛋白表达下降）， 获得间充质表型（诱导表达波形蛋白、CXCR4、snail和twist)，从而（使癌细胞）具有高间质运动性、侵袭性和形成转移灶的能力，最终恶性程度增加。贝伐单抗治疗后抗EGFR单抗疗效下降的机制模型4内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使用TAILOR研究2017ASCO-GI新数据：对于RAS野生型左半mCRC患者，西妥昔单抗+FOLFIRI能显著延长PF

45、S及OSTAILOR是一项开放、随机、多中心的期临床研究，入组393名RAS野生型转移性结直肠癌患者，旨在评价西妥昔单抗FOLFOX4一线治疗RAS野生型的mCRC患者的有效性和安全性S Qin, et al. 2017 ASCO-GI.abstract No.683.西妥昔单抗+FOLFIRI能显著延长RAS野生型LC患者PFSHR(95% CI)=0.68(0.50-0.91)；P=0.009PFS(月)西妥昔单抗+FOLFIRI能显著延长RAS野生型LC患者OSHR(95% CI)=0.69(0.53-0.90)；P=0.006OS(月)内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使用当有PAP

46、支持时，与贝伐单抗治疗相比，使用西妥昔单抗每多增加0.713个生命年，需多付$26542，左侧结直肠癌患者的ICER为$35985/LY 当有PAP支持时，同样增加0.713个生命年，左侧结直肠癌患者使用西妥昔单抗的成本获益明显改善，ICER为$15300/LY 有PAP支持情况下，患者使用西妥昔单抗的ICER值降低，提高成本获益Yanqiao Zhang, et al. 2017 ASCO-GI.abstract No.732.2017ASCO-GI HE新数据：左半结直肠癌西妥昔单抗比贝伐单抗药物经济学更优花费无进展生命年总生命年增量成本/生命年西妥昔单抗(无PAP支持)993420.97

47、23.06335985贝伐单抗(无PAP支持)737000.9132.350西妥昔单抗(有PAP支持)520720.9723.06315300贝伐单抗(有PAP支持)411690.9132.350-内部资料，仅供内部使用 仅供内部培训使用有PAP支持情况下，意愿支付阈值为$22200时，西妥昔单抗的接受度高成本效果可接受性曲线1.000.500.750.000.2502000002000040000600004000060000意愿支付阈值($/LY)支付阈值=$22200(2015年中国人均GDP)支付阈值=$22200(2015年中国人均GDP)有PAP支持无PAP支持-西妥昔单抗-贝伐单抗成本-效益可接受曲线表示：无论是否得到PAP支持，意愿支付下符合不同成本-效益的选择；PAP：患者援助计划；LY：生命年 Yanqiao Zhang, et al. 2017 ASCO-GI.abstract No.732.2017ASCO-GI HE新数据