贝伐在中国NSCLC的应用课件

1、天津市肿瘤医院贝伐珠单抗在中国NSCLC的应用安维汀简介-作用机制1贝伐珠单抗（安维汀）是一种针对VEGF的人源化单克隆抗体，通过与内源性VEGF竞争性结合VEGFR，使内源性VEGF生物活性失效，从而抑制内皮细胞有丝分裂，减少新生血管形成，阻断肿瘤生长。VEGFVEGFbFGFTGF-1VEGFbFGFTGF-1PLGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGF多效蛋白持续VEGF表达6VEGFVEGF 受体贝伐珠单抗VEGF是血管生成的早期、持续性启动因子安维汀简介-作用机制2贝伐珠单抗可以通过促进肿瘤血管正常化、 降低组织间隙压和影响

2、血管通透性，增加到达肿瘤细胞的化疗药物浓度，从而提高化疗疗效。使现存血管系统退化of existing tumour vasculature13抑制新生血管生长of new vessel growth13,8增加缓解率持续抑制肿瘤血管生长减少胸水和腹水降低存活血管的通透性of surviving vasculature1113既往研究数据回顾:OS均超过1年， 超越传统化疗的 8-10个月1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. Ann Oncol 20103. Crin, et al. Lancet Oncol 2010; 4. Woznia

3、k, et al. ASCO 2010*中期分析 E4599 AVAiL2 AVAiL2 SAiL3 ARIES4 PointBreak5 PointBreak5 Pac+Cb+Bev Gem+Cis+Bev Any+Cis/Cb+Bev Pem+Cb+Bev Pac+Cb+Bev 15mg/kg 7.5mg/k 15mg/kg 7.5或15mg/kg 15mg/kg 15mg/kg中位OS (月)18126012.313.613.414.613.3*12.613.4一线使用贝伐珠单抗，OS的获益：1. 可与任何化疗联合：Cis vs Cabo, Pac vs Gem vs Pem2. Bev

4、 的剂量： 7.5或15mg/kg研究数据回顾:贝伐珠单抗+化疗可以使更多患者进入维持治疗贝伐珠单抗 + 卡铂/紫杉醇66% E4599贝伐珠单抗 + 含铂两药 (无培美曲塞)66% ATLAS贝伐珠单抗 + 培美曲塞/顺铂67% AVAPERL卡铂/紫杉醇52% E4599 对照组吉西他滨/卡铂53% 多西他赛维持治疗培美曲塞/顺铂57% PARAMOUNT贝伐珠单抗 + 顺铂/吉西他滨64% AVAiL*顺铂/吉西他滨59% AVAiL 对照组吉西他滨/卡铂49% 吉西他滨维持治疗贝伐珠单抗 + 卡铂/培美曲塞66% POINTBREAK贝伐珠单抗 + 卡铂/紫杉醇67% POINTBRE

5、AKRoche, data on file; Miller, et al. ASCO 2009Reck, et al. Ann Oncol 2010; Barlesi, et al. EMCC 2011 Patel, et al. IASLC 2012 (Chicago); Belani, et al. ASCO 2010Fidias, et al. J Clin Oncol 2009; Paz-Ares, et al. Lancet Oncol 2012接受第5个周期一线治疗的患者或第1周期维持治疗*7.5与15mg/kg组的合并分析6467%4959%研究数据回顾:贝伐珠单抗显著提高ORR

6、和DCRJO19907： Ichinose, et al. ECCO ESMO 2009；ATLAS: Miller, ASCO 2009. Roche data on file; AVAPERL: Barlesi, EMCC 2011. Roche data on file;E4599: Sandler, NEJM 2006. Roche data on file; AVAiL: Reck, JCO 2010. Reck, Ann Oncol 2009.研究及方案ORR(%)DCR(%) 1LJO19907Bev + Carbo/Pac6194E4599Bev + Carbo/Pac35AV

7、AiLBev 15mg + Cis/GemBev 7.5mg + Cis/Gem353875SAiL（全球）Bev + doublet CT5289SAiL（中国）:Bev + Carbo/Pac6997ARIESBev + doublet CTMainATLASBev + doublet CT3566AVAPERLBev + Cis/PemBevBev + Cis/PemBev+PemPointBreakBev + Carbo/PacBev + Cabo/Pem3334CTJO19907Carbo/Pac3171E4599Carbo/Pac1565AVAiLCis/Gem2271 33-69

8、%66-97%15-31%65-71%研究数据回顾:最高的疾病控制率（DCR）1. Schiller, et al. NEJM 2002; 2. Miller, et al. ASCO 20093. AVAiL CSR (Roche, data on file); 4. Crin, et al. Lancet Oncol 2010疾病控制率 (CR + PR + SD) (%)含铂两药化疗1ATLAS2(诱导阶段)AVAiL3SAiL43942667589100806040200化疗含贝伐珠单抗的治疗一线使用贝伐珠单抗具有最高的DCR：1. DCR 仍是衡量疗效的重要指标2. 肿瘤迅速的缩小，

9、给患者和医生带来信心。3. 使得更多患者能获益于维持治疗。晚期NSCLC药物治疗从临床研究到临床实践：一项美国SEER医疗保险记录的分析（n=143,548)临床实践:“真实世界”中的晚期NSCLC治疗Owonikoko TK, et al. Oncologist. 2013;18(5): 600-10临床实践: 铂类、多西他赛、培美曲塞和贝伐珠单抗治疗IIIB和IV期患者的生存率都有显著提高1年OS率 (%)中位OS (月)HR (95% CI) P值顺铂/卡铂 vs. 非铂类 IIIB期47.29 vs. 37.5512 vs. 90.82 (0.750.89).001 IV期31.06

10、vs. 22.278 vs. 50.76 (0.710.81).001多西他赛 vs. 非多西他赛 IIIB期61.96 vs. 43.9316 vs. 110.80 (0.760.85).001 IV期44.76 vs. 26.5411 vs. 70.69 (0.660.72).001培美曲塞 vs. 非培美曲塞 IIIB期83.78 vs. 46.7923 vs. 110.50 (0.430.58).001 IV期72.60 vs. 27.5120 vs. 70.38 (0.340.41).001贝伐单抗 vs. 非贝伐单抗 IIIB期88.24 vs. 53.1629 vs. 130.3

11、6 (0.240.53).001 IV期80.19 vs. 34.7928 vs. 80.33 (0.260.41)5,000例患者各项临床研究中, 不良事件发生率均较低1. Sandler, NEJM 2006; 2. Hirsh, ASCO 2009.3. Dansin, ECCO ESMO 2009; 4. Jahanzeb, ECCO ESMO 2009.出血(所有类型)高血压蛋白尿肺出血E45991 AVAiL2 (15mg/kg)AVAiL2 (7.5mg/kg)SAiL3ARIES4特别关注的3级不良事件患者 (%)AVAiL安慰剂组为0.6%ASCO; NCCN ESMO 权威

12、指南推荐为NSCLC一线标准治疗S3-Leitlinie der DGP in Zusammenarbeit mit der GP http:/www.ogp.at/aus_und_fortbildung/publikationen/2009/S3_Leitlinie_Lungenkarzinom.php; Perez et al. Clin Transl Oncol 2010; http:/www.aiom.it/Attivit%E0+Scientifica/Linee+guida/Neoplasie+polmonari/1,349,0;Recommandations professionn

13、elles Cancer du poumon non petites cellules Formes localises non oprables, localement avances et mtastatiques. Collection Recommandations & rfrentiels, INCa, Boulogne-Billancourt, septembre 2010ESMO指南唯一IA类推荐SAiL BEYOND贝伐珠单抗在中国NSCLC的研究数据贝伐亚洲NSCLC研究汇总研究名称分期线数联合方案及BEV剂量研究终点JO19907（日本）随机II期一线CP，15mg/kgP

14、FSAVAiL（亚洲）随机III期一线CG，15/7.5mg/kgPFSSAiL（亚洲）IV期一线标准化疗，15/7.5mg/kg安全性BEYOND（中国注册研究）随机III期一线CP，15mg/kgPFSTORG 1016（日本）II期一线DC，15mg/kgRRSAiL: 研究设计主要终点安全性次要终点至疾病进展时间 (TTP)总生存期 (OS)脑转移患者的安全性研究开始于2006PD = 疾病进展主要排除标准主要病理类型是鳞癌咯血 (1/2茶勺鲜血)中枢神经系统(CNS) 转移抗凝治疗肿瘤侵犯或邻近主要大血管一线, 晚期非鳞NSCLC(n=2,212)贝伐珠单抗 (7.5mg/kg or

15、 15mg/kg) q3w+ 标准化疗(最多6个周期)PD贝伐珠单抗治疗直至进展Crin, et al. Lancet Oncol 2010SAiL: 中国患者的亚组分析中国肺癌逐年升高的发生率和死亡率，以及较差的预后都意味着中国需要更有效且安全性好的治疗方案SAiL对198例入组的中国患者做了预设的亚组分析评估安全性与E4599研究比较贝伐珠单抗的疗效为了确保与E4599研究的一致性和可比性，允许一项特别的方案修订ECOG PS 01的中国患者贝伐珠单抗剂量15mg/kg + CP每3周Wu, et al. ELCC 2010SAiL: 中国患者的基线特征Wu, et al. ELCC 20

16、10参数SAiL 中国患者(n=198)中位年龄, 岁(范围)55 (2577)男性, %55ECOG PS 0/1/2, %23 / 76 / 1未/曾/正在吸烟, %54 / 34 / 12转移性疾病, %70转移部位: 骨/肺/肝/其它, %46 / 65 / 10 / 22组织学类型: 腺癌/其它, %99 / 1中央型肺癌, %20肿瘤空洞, %2接受基础治疗,%37 心血管药物, %11 抗凝药物(预防), %2SAiL: 中国患者的治疗情况SAiL 中国患者(n=198)中位治疗周期 化疗 贝伐珠单抗610接受的化疗(% patients) 卡铂-紫杉醇 (CP) 卡铂-多西紫杉

17、醇或顺铂-紫杉醇*946*如果患者无法耐受CP方案，方案允许患者转换到其它化疗方案Wu, et al. ELCC 2010SAiL: 中国患者和总人群疗效一致SAiL研究中，中国患者的疗效结果和总人群（ITT）一致1. Wu, et al. ELCC 2010; 2. Crin, et al. Lancet Oncol 2010中国患者1总人群2人群贝伐珠单抗 15mg/kg + CP (n=198)贝伐珠单抗 7.5 or 15mg/kg + 任何化疗 (n=2,212)中位OS (月)18.514.6中位TTP (月) 8.8 7.8SAiL: 中国患者的安全性在11.6%的患者中，共27

18、个SAE被报道(所有级别)8个认为与贝伐珠单抗相关SAiL 中国患者(n=198)特别关注的AEs (%)任何级别 3度出现至少一个事件的患者74.213.1出血* 鼻出血 肺出血/咯血 脑出血/血肿 其它出血53.539.412.1 0.00.0高血压25.83.0蛋白尿41.98.6血栓1.00.5充血性心衰0.00.0胃肠道穿孔0.50.5*患者可能出现多于一种的出血事件Wu, et al. ELCC 20102013年世界肺癌大会公布BEYOND：贝伐珠单抗对比安慰剂联合紫杉醇/卡铂一线治疗中国晚期或复发非鳞非小细胞肺癌患者一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期研

19、究Caicun Zhou, et al. 2013 WCLC.安慰剂单药次要终点：OS，ORR，疾病缓解时间，安全性，血浆生物标志物（VEGF-A，VEGFR-2）探索性生物标志物：组织和血EGFR突变状态分层因素：性别，吸烟状态，年龄中国IIIB/IV期非小细胞肺癌患者既往未接受治疗组织学或细胞学证实为非鳞癌年龄 18岁ECOG PS 0-1n=276贝伐珠单抗 15 mg/kg d1 卡铂 AUC6 d1 紫杉醇 175 mg/m2 d1 3周方案, n=1386个周期随机进展紫杉醇/卡铂 + 安慰剂 d13周方案, n=1381:1进展主要终点: PFS通过与E4599研究的一致性，证实

20、在中国人群中的疗效（HR临界 0.83）* 进展揭盲后，仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗ECOG PS = 美国东部肿瘤协作组活动状态评分；EGFR = 表皮生长因子受体；HR = 风险比；ORR = 客观缓解率OS = 总生存期；PFS = 无进展生存期；VEGF-A = 血管上皮生长因子-A；VEGFR-2 = 血管上皮生长因子受体-2贝伐珠单抗单药BEYOND：研究设计Caicun Zhou, et al. 2013 WCLC.BEYOND：PFSCaicun Zhou, et al. 2012013 WCLC.中位PFS 9.2个月 vs 6.5个月PFS（

21、主要终点）1.00.20.00 5 10 15 20138 83 9 0 0138 106 42 6 0时间（月） 处于风险中患者安慰剂+紫杉醇/卡铂贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂6.59.2HR= 0.40 (0.290.54) p0.0001 BEYOND：有效性OS数据尚不成熟（预计2014年公布)基线时血浆VEGF-A和VEGFR-2水平与贝伐珠单抗的有效性（PFS）无相关性低VEGF-A水平的HR为0.40 (95% CI 0.260.62)；高VEGF-A水平的HR为0.34 (95% CI 0.220.53)低sVEGFR-2水平的HR为0.37 (95% CI 0.

22、240.56)；高sVEGFR-2水平的HR为0.40 (95% CI 0.260.62)CI =置信区间终点贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂(n=136)安慰剂+紫杉醇/卡铂(n=133)中位PFS，月9.26.5P值0.0001ORR(95% CI)54% (45.462.9)26%(19.234.8)P值0.0001疾病控制率(95% CI)95 %(89.397.7)89 %(81.893.3)中位缓解时间，月(95% CI)8.0 (6.99.4)5.3 (4.46.0)Caicun Zhou, et al. 2013 WCLC.安全性未观察到新的安全性信号中位用药周期：贝伐珠单抗组为11.

23、0；安慰剂组为8.0中位剂量强度：贝伐珠单抗组为96.8%；安慰剂组为96.0%事件，n (%)贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂(n=141)安慰剂+紫杉醇/卡铂(n=133)3级以上AE94 (67.0)81 (61.0)严重AE19 (13.0)17 (13.0)因研究药物相关AE导致的治疗中止26 (18.4)20 (15.0)治疗相关死亡3 (2.2)1 (0.8)AE = 不良事件Caicun Zhou, et al. 2013 WCLC.基于EGFR状态分层的探索性分析标本检测n=152突变n=23安慰剂+紫杉醇/卡铂n=67贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂n=85ITTITT人群n=276野生n

24、=62突变n=17野生n=5025%27%总共收集了152例患者的组织标本用于生物标志物分析（贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂组85例；安慰剂+紫杉醇/卡铂组67例）EGFR突变阳性率：贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂组为27%；安慰剂+紫杉醇/卡铂组为25%正在进行血浆EGFR分析基于EGFR状态分层的PFSPFS (primary endpoint)0.20.00510152017111005025000231782062492010Study Monthn at riskPl+CP: EGFR Mut+Pl+CP: EGFR WTBv+CP: EGFR Mut+Bv+CP: EGFR WTPFS（主要终点）1.00.20.00 5 10 15 2050 25 0 0 017 11 1 0 062 49 20 1 023 17 8 2 0时间（月）处于风险中患者安慰剂+紫杉醇/卡铂： EGFR野生型安慰剂+紫杉醇/卡铂：EGFR突变型贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂： EGFR野生型贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂： EGFR突变型12.4Caicun Zhou, et al. 2013 WCLC