性早熟及GnRHa治疗

1、儿童青春发育及性早熟黄永兰 主任医师广州市妇女儿童医疗中心广州市新生儿筛查中心青春期 少年到成人的过渡时期 从第二性征出现至性成熟及体格发育完善 体格和体态的发育 生殖器官和性征的发育、成熟 行为和心理的改变一般来讲：女孩青春期11-12岁至17-18岁 男孩13-14岁至18-20岁生殖器官及性征的发育成熟男孩 睾丸增大是男孩青春发动的最早征象 睾丸增大 阴茎增粗 阴囊皮肤变松、着色 阴毛、腋毛出现 胡须、喉结、变声 首次遗精平均发生在15岁左右生殖器官及性征的发育成熟女孩乳房发育是女孩首先出现的第二性征乳房发育 大小阴唇发育、色素沉着 阴道分泌物增多 阴毛、腋毛出现月经初潮平均发生在13岁

2、左右初潮是性成熟的标志，并意味着身高快速增长期的结束青春发育分期 Tanner stages女性男性青春发育的神经内分泌调控下丘脑-垂体-性腺轴青春发育的正常年龄范围女孩 男孩乳房： 8-13岁 （10.9） 睾丸：9-14岁（11.2）阴毛：11.5岁 阴毛：12岁初潮：12.9岁 遗精：15岁Tanner V： 14岁 Tanner V: 16岁发育过程：2年（0.5-4年） 发育过程：5年或以上青春启动年龄呈下降趋势月经初潮年龄呈下降趋势哥本哈根地区正常儿童青春发育15年比较女孩乳房B2期年龄女孩月经初潮年龄男孩睾丸增高年龄青春发育期注意事项 启动年龄 启动时身高启动时骨龄进展速度（持续

3、时间）生长加速期生长速率遗传身高、预测身高青春期身高平均增加：女 25cm，男28cm参考标准遗传身高生长趋势生长潜能体型性早熟（Precocious puberty）女孩在8岁前、男孩在9岁前呈现第二性征是一种生长发育异常，表现为青春期特征提前出现近年发病率明显增高女：男= 10性早熟的分类GnRH依赖性早熟，又称中枢性或真性性早熟非GnRH依赖性早熟，又称外周性或假性性早熟不完全性（部分性）性早熟 乳房早发育 肾上腺功能早现 阴毛早现 单纯性初潮性早熟发病趋势单纯乳房早发育单纯乳房发育：6月3岁，可达B3生长速率、骨龄正常可自发性消退是一种对雌激素增加的正常反应，可能与CPP难于鉴别，约1

4、5%可进展为CPPE2较低，LHRH激发试验呈青春前期反应单纯乳房发育转归以色列，95-2005年 随访 139例 PT女孩进展 50.8%持续 36.3%缩小 3.2%反复 9.7%2岁后起病的PT更多见进展及反复 2岁：52.6%1-24月：3.8% 出生：13%13% 发展为性早熟 无预测因素J Pediatr. 2010 Mar;156(3):466-71. 肾上腺功能早现女孩较男孩多见，多见于6-8岁特征：油性皮肤/痤疮，阴毛，腋毛， 生长速率及骨龄正常或轻度超前男孩应与CPP 鉴别：无睾丸增大女孩可能是多囊卵巢综合症的早期表现单纯性阴毛早现8岁（女）或9岁（男）出现阴毛P2鉴别诊断

5、： CAH 肾上腺肿瘤 生理性外周性性早熟peripheral precocious puberty, PPP性激素来源分泌HCG的肿瘤性腺产生性激素过多 McCune Albright Syn (MAS) 家族性男性性早熟 (FMPP) 肿瘤肾上腺甾体激素产生（CAH、肿瘤）其他： 外源性激素 如避孕药等中枢性性早熟central precocious puberty,CPP特发性：占性早熟女孩80-90%器质性：占性早熟男孩25-90% 肿瘤： 中枢神经系统损伤（外伤、放疗、感染） 先天畸形：蛛网膜囊肿、视中隔发育异常、脑积水其他: 部分未治疗的原发性甲状腺功能减低症对CPP男孩、有神经系

6、统体征的女孩、年龄小且进展迅速的患儿应排除颅内肿瘤CPP的发病机制具体发病机制不明抑制通路被扰乱，下丘脑-垂体-性腺轴提前启动某些神经内分泌因子导致抑制性与兴奋性调节平衡失衡中枢器质病变、兴奋性氨基酸、Leptin等可促发GnRH脉冲分泌环境中激素样化学物质可能影响青春发育进程GPR54及其配体kisspeptin对性腺轴的启动起重要作用常规辅助检查及流程骨龄 （图谱法）盆腔超声 /或肾上腺超声基础LH、FSH、E2、PRL 必要时 甲功、肾上腺功能、肿瘤指标 LHRH激发试验 垂体CPP诊断依据第二性征提前出现促性腺激素增高 GnRH 激发试验：LH 5 U/L LH/FSH 0.6 性激素

7、水平达青春期水平性腺增大： B超卵巢容积1ml，多个直径4mm卵泡 睾丸容积4ml，并进行性增大线形生长加速骨龄超实际年龄1岁或1岁以上垂体MRI评估指证 确诊为中枢性性早熟男性（必选）女性（治疗者）ICPP治疗目的改善最终身高控制或减缓第二性征成熟程度和速度，预防初潮早现，缓解患儿及家长的心理GnRHa治疗机制天然的GnRH降解部位在第6位的甘氨酸GnRHa是用另一氨基酸人工置换甘氨酸 曲普瑞林- D-色氨酸 亮丙瑞林- D-亮氨酸半衰期延长，GnRH受体降调节LH、FSH短暂增高后分泌下降性腺发育停止，性激素下降GnRHa应用指证生长潜能明显受损但尚有剩余BACA 2岁以上，BA 女11.

8、5岁，男12.5岁，预测成年身高：女 150cm,男160cm；1不需治疗指征性成熟进展缓慢，BA进展不超过年龄进展，对成年身高影响不显著BA虽超前，但身高增长亦快，预测成年身高不受损GnRHa应用方法剂量 缓释剂型首剂 80-100ug/kg，以后60-80ug/kg.4w监测 每3月检查性征及身高，性激素水平等 3个月末简易LHRH激发试验 每6-12个月复查BA、盆腔超声疗程 一般2年以上，BA至12-13岁GnRHa对线性生长的影响-生长速率减慢GnRHa虽能有效地抑制性腺轴，延长生长年限，改善预测身高或终身高，接近甚或超过靶身高，但部分患者出现明显的生长减缓，以致不能显著改善终身高，

9、甚至低于开始治疗的预测身高。生长速度减慢的原因尚不十分清楚，可能是GnRHa干扰和抑制了生长轴和性腺轴的调控 如：促生长轴的改变 性激素和生长激素的协同作用 生长板局部的改变 GnRHa对生长因子受体后通路的直接影响GnRHa联合GH治疗中枢性性早熟应用GnRHa后，年生长速度4cm/年 骨龄预测身高150(女），PAH11.5岁，生长潜能明显受损者GH治疗剂量：0.15-0.2U/kg.dGnRH治疗其他效应开始治疗年龄越小，成年身高改善越明显GnRHa长期治疗对生殖功能无影响达最终身高时骨密度正常停药后12个月出现初潮或遗精乳房发育约在停药后2年内达B5生育功能正常对BMI无影响不良反应少

10、，程度较轻，有荨麻疹、关节痛、关节肿胀及高泌乳素血症的报道。GnRHa新制剂及用药方式每3个月一次亮丙瑞林，剂量为11.25mg每9-12周一次戈舍瑞林，剂量为10.8mgHisrelin植入，1年1次。病例一女孩，2岁1个月，2012年8月就诊乳房肿大半年，无阴道出血，否认使用特殊药物及食物病史。 Ht 96.5cm，Wt 15kg，匀称，皮肤无色素咖啡斑，乳房B3，无明显色素沉着，外阴P1BA 5岁，盆腔超声及垂体MRI未见异常LHRH激发试验：50ug达必佳 ，皮下注射 LH基础 8.9U/L，峰值 60.1 U/L，LH/FSH1诊断及治疗经过特发性中枢性性早熟治疗 GnRHa 100

11、ug/kg，28-30天一次，持续3次3针后即治疗2个半月复查简易LHRH试验基础 LH 0.7U/L，60分钟 LH 1.68 U/L。常规60-80ug/kg，维持治疗3年，骨龄 ，生长发育正常基本正常。 病例二侯 女9岁，乳房肿大2年，月经2次Ht 137.5cm，Wt 41.5kg ；BA 12岁诊断ICPP常规治疗 3.75mg，28天一次，连用3次简易LH 基础 1.47U/L，峰值 2.12U/L60-80 ug/kg 维持治疗2年，BA12+岁，身高145cm， 经过顺利。GnRHa治疗安全性 GnRHa治疗安全性肥胖症卵巢囊肿，多囊卵巢代谢综合征生殖生育能力儿童和青少年GnR

12、Ha治疗有效性和安全性（长期随访研究）The efficacy and safety of gonadotropin-releasing hormone analog treatment in childhood and adolescence: a single center, long-term follow-up study.Division of Endocrinology, Athens University Medical School, Aghia Sophia Childrens Hospital, 11527 Athens, Greece. Girls treated in

13、childhood with GnRHa have normal BMI, BMD, body composition, and ovarian function in early adulthood. FH is not increased in girls with ICPP in whom GnRHa was initiated at about 8 yr. There is no evidence that GnRHa treatment predisposes to polycystic ovary syndrome or menstrual irregularities. J Cl

14、in Endocrinol Metab. 2010 Jan;95(1):109-17.92例 A 组 ICPP 47 例（33 GnRHa， 14 未治疗 ） B组 GHD 24 （15 GH+GnRHa; 9 GH C组 ISS 21 （ 7 GH+GnRHa; 7 GnRHa ； 7 未治 ） 结论 GnRHa治疗者BMD、BMI及成年早期卵巢功能正常8岁左右开始治疗的ICPP儿童 成年身高无明显改善没有证据显示GnRHa有增加多囊卵巢综合症及月经紊乱倾向Clin Endocrinol (Oxf). 2013 Aug 29. doi: 10.1111/cen.12319. Epub ahe

15、ad of printTreated and untreated women with idiopathic precocious puberty: long-term follow-up and reproductive outcome between the third and fifth decades.Lazar L1, Meyerovitch J, de Vries L, Phillip M, Lebenthal Y.Author information 1The Jesse Z and Sara Lea Shafer Institute for Endocrinology and

16、Diabetes, National Center for Childhood Diabetes, Schneider Childrens Medical Center of Israel, Petah Tikva, Israel; Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel.AbstractCONTEXT: Central precocious puberty (CPP), treated or untreated, may have implications in adulthood.OBJECTIV

17、E: To assess the reproductive outcome and social adjustment of former CPP women between the 3rd and 5th decades of life.20-40年随访研究对象及分组 214 CPP women aged 25-56years 135 GnRHa-treated, 18 cyproterone acetate (CyA)-treated, 61 untreated CPP and of 446 controls with normal puberty, matched for age and year of birth, were recorded in a structured interview.结果：婚姻、教育、子女数：CPP与对照组相同高雄激素表现 ：CPP GnRHa 组 296% vs 174% (P=0006) CyA组 50% vs 204% (P=004) 未治疗组 344% vs 172% (P=0003)自然妊娠率 GnRHa组与对照组一致（90% VS 93%）辅助生殖率 未治疗组较治疗组及对照组明显高未治疗CPP 与高雄激素表现及生育问题有关结论：CPP女性成年后仍存在神经内分泌功能紊乱倾向。性早熟治疗对生殖功能可能有保护作用。小结性早熟是多病因疾