结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南V2013

1、Evaluation Warning: The document was created with Spire.Doc for .NET.结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(V 2013)中华医学会外科学分会胃肠外科学组 中华医学会外科学分会结直肠肛门外科学组中国抗癌协会大肠癌专业委员会(执笔整理: 许剑民 任黎)肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官1-2结直肠癌肝转移(colorectal cancer liver metastases)是结直肠癌治疗的重点和难点之一有15%25%的结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移, 而另有15%25%的患者将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移, 其中绝大多

2、数(80%90%)的肝转移灶无法获得根治性切除3-7结直肠癌肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因1未经治疗的肝转移灶患者的中位生存期仅6.9月, 无法切除患者的5年生存率接近08-9, 而肝转移灶能完全切除患者的中位生存期为35月, 5年生存率可达30%50%10-14研究表明, 有一部分最初肝转移灶无法切除的患者经治疗后可以变为可切除病灶8因此, 应通过多学科合作团队对结直肠癌肝转移患者进行全面地评估, 个性化地制定治疗目标, 开展相应的综合治疗, 以预防结直肠癌肝转移的发生, 提高肝转移灶手术切除率和5年生存率15-16 为了提高我国结直肠癌肝转移的诊断和综合治疗水平, 受卫生部临床重点

3、学科项目资助, 中华医学会外科学分会胃肠外科学组和结直肠肛门外科学组中国抗癌协会大肠癌专业委员会自2008年起联合编写了结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(指南), 并于2010年进行了修订(见本刊2010年第6期), 以指导我国结直肠癌肝转移的诊断和治疗2013年4月, 进一步总结国内外先进经验和最新研究进展, 再次修订了本指南 (注: 本指南对结直肠癌肝转移的诊断预防外科手术和其他综合治疗提出的建议, 请各地医院根据实际情况予以应用本指南中出现的推荐级别循证医学证据分类的界定, 详见附录一)第一部分 诊疗指指南 一结直直肠癌肝肝转移的的诊断与与随访结直肠肠癌肝转转移的定定义按照国际通通用分类

4、类方法: 同时时性肝转转移(ssyncchroonouus lliveer mmetaastaasess)是指指结直肠肠癌确诊诊时发现现的或结直直肠癌原原发灶根根治性切切除术后后6个月内内发生的的肝转移移;而结直直肠癌根根治术66个月后后发生的的肝转移移称为异异时性肝肝转移(mettachhronnousslivver mettasttasees)由于结直肠肠癌确诊诊时合并并肝转移移与结直直肠癌原原发灶根根治术后后的肝转转移在诊诊断和治治疗上有有较大差差异, 因此, 本指指南按按照“结直肠肠癌确诊诊时合并并肝转移移”和“结直肠肠癌根治治术后发发生肝转转移”两方面面进行阐阐述 结直肠肠癌确诊诊时

5、肝转转移的诊诊断常规规对已确诊结结直肠癌癌的患者者, 除血血清CEEA和CA119-99检查以以及病理理分期评评估外, 应常常规进行行肝脏超超声和(或)增强CTT等影像像学检查查以了解解有无肝肝转移的的发生, 对于于怀疑肝肝转移的的患者可可加行血血清AFFP和肝肝脏MRRI检查查177-188(1a类证证据, A级推荐荐)PETT-CTT检查不不作为常常规推荐荐, 可在在病情需需要时酌酌情应用用19-20(2a类证证据, B级推荐荐)肝转移灶的的经皮针针刺活检检仅限于于病情需需要时应应用(44类证据据, C级推荐荐)211结直肠癌手手术中必必须常规规探查肝肝脏以进进一步排排除肝转转移的可可能2

6、22对可疑疑的肝脏脏结节可可考虑术术中活检检(3a类证证据, B级推荐荐)结直肠肠癌原发发灶根治治术后的的随访结直肠癌根根治术后后, 应对对患者密密切随访访233-266, 了解有有无肝转转移的发发生1.每336个个月进行行1次病史史询问体格检检查和肝肝脏超声声检查, 持续续2年, 以后后每6个月1次直至至满5年2.每336个个月检测测1次CEAA和CA119-99等适当当的肿瘤瘤标记物物, 持续续2年, 以后后每6个月1次直至至满5年277(1a类证证据, A级推荐荐)3.II期期和IIII期的的结直肠肠癌患者者, 建议议每年进进行1次胸腹和盆盆腔增强强CT扫描描, 共355年288(11b

7、类证证据, A级推荐荐)怀疑肝肝转移的的患者应应加行MMRI检检查, PETT-CTT扫描不不作常规规推荐4.术后11年内应应进行电电子结肠肠镜的检检查, 若发现现异常, 需在在1年内复复查229否则, 术后第第3年复查查, 以后后每5年1次如果患患者发病病年龄小小于500岁, 则应应适当增增加电子子结肠镜镜的检查查频度对于结结直肠癌癌根治术术前因梗梗阻等原原因无法法行全结结肠镜检检查的患患者, 应在术术后36个月月内完成成首次电电子结肠肠镜检查查299(1a类证证据, A级推荐荐)结直肠肠癌肝转转移灶完完全切除除术后的的随访结直肠癌肝肝转移灶灶完全切切除(RR0)术后, 对患者者也应进进行密

8、切切的随访访, 了解解有无肝肝转移复复发1.根据术术前肿瘤瘤标记物物的升高高情况, 建议议术后22年内每每3个月随随访血清清CEAA和CA119-99等肿瘤瘤标记物物, 以后后355年内每每6个月随随访1次(1a类证证据, A级推荐荐)2.术后22年内每每366个月进进行1次胸腹和盆盆腔增强强CT扫描描, 以后后每612个个月进行行1次, 共5年288(1a类证证据, A级推荐荐)不推荐荐常规PPET-CT扫扫描3.其他随随访内容容和频次次参照结结直肠癌癌原发灶灶根治术术后的随随访进行行结直肠肠癌及其其肝转移移的相关关基因检检测1.KRAAS检测测: 推荐荐在所有有结直肠肠癌肝转转移的患患者中

9、进进行KRRAS第第2外显子子12和13密码码子的检检测结直肠肠癌原发发灶和转转移灶的的KRAAS基因因状态大大多无差差别330-332(1a类证证据, A级推荐荐)2.BRAAF检测测: 建议议在KRRAS基基因野生生型的结结直肠癌癌肝转移移患者中中进行检检测, 作为预预后的预预测指标标333-344(11b类证证据, A级推荐荐)3.UGTT1A1检测: UGTT1A1是伊立立替康的的药物代代谢酶, 其基基因的多多样性会会显著影影响该酶酶的活性性非野生生型的UUGT11A1患者接接受伊立立替康化化疗, 可能会会增加IIII度度以上骨骨髓抑制制以及腹腹泻的风风险二结直肠肠癌肝转转移的预预防结

10、直肠肠癌原发发灶根治治性切除除术根治性手术术是迄今今为止结结直肠癌癌最有效效的治愈愈方法35也是预预防肝转转移发生生的重要要环节1.结肠肠癌根治治性手术术范围应应包括肿肿瘤全部部及其两两端足够够肠段周围可可能被浸浸润的组组织和器器官以及及相关系系膜主要供供应血管管和淋巴巴引流区区, 具体体手术方方式依照照肿瘤部部位不同同而异2.直肠肠癌根治治性手术术范围应应包括肿肿瘤全部部及其两两端足够够肠段周围可可能被浸浸润的组组织和器器官以及及相关的的肠系膜膜和淋巴巴结直肠中中下段的的肿瘤应应遵循全全直肠系系膜切除除(tootall meesorrecttal exccisiion, TMME)原原则3.

11、术中中发现存存在切除除范围外外的可疑疑淋巴结结, 应进进行术中中活检或或切除结直肠肠癌确诊诊时无肝肝转移的的新辅助助治疗术前通过新新辅助治治疗杀灭灭无法被被影像学学检测到到的微小小转移灶灶, 可以以最大程程度地减减少根治治性手术术后的远远处转移移366-3771.中低低位直肠肠癌的新新辅助治治疗(注: 高位位直肠癌癌, 即肿肿瘤下缘缘距肛缘缘12 cm以以上者, 其新新辅助治治疗参照照结肠癌癌): 联合放放化疗或或放疗: 直肠肠为腹膜膜间位器器官, 位置相相对固定定, 周围围空间狭狭小, 故放疗疗可作用用于肿瘤瘤组织而而对周围围正常组组织损伤伤较少建议术术前诊断断为T3及以上上或任何何T而淋巴

12、巴结阳性性的直肠肠癌, 在不伴伴有出血血梗阻穿孔以以及其他他远处转转移等情情况时应应用338-441联合放放化疗: 总剂剂量455544 Gyy的放疗疗, 采用用常规分分割剂量量(通常每每周5d, 共5周), 并应应用以氟氟尿嘧啶啶(5-FU)或卡培培他滨为为主的化化疗放化疗疗治疗结结束后448周周行直肠肠癌根治治性手术术400, 422(1a类证证据, A级推荐荐)术前放放疗与化化疗联合合, 能利利用各自自的优势势达到更更好的治治疗效果果433放疗作作用于局局部使肿肿瘤降期期甚至缓缓解, 化疗可可在术前前杀灭“微转移移灶”预防肿肿瘤远处处转移, 还能能提高放放疗的敏敏感性术前放放化疗可可使T

13、MME手术术更易实实施, 减少远远处转移移的概率率, 取得得更佳的的预后: 对于于II期有有局部浸浸润的直直肠癌患患者, 可降低低T分期, 对于IIII期患患者则不不仅可以以降低TT分期, 更可作作用于局局部淋巴巴结, 降低N分期441, 44-46单纯短短程放疗疗: 也可可考虑直直肠癌肿肿瘤部位位及淋巴巴引流区区短程(5d)总剂剂量255 Gyy的放疗疗411, 477-499并于放放疗后117d行根治治性手术术但短程程放疗不不能降期期, 同时时还将增增加手术术操作难难度和吻吻合口瘘瘘的机会会, 应予予以重视视500(22b类证证据, B级推荐荐)肝动脉脉和肿瘤瘤区域动动脉联合合灌注化化疗:

14、 术前分分期IIII期, 且不不伴有出出血梗阻或或穿孔等等, 在有有条件的的单位可可考虑应应用5-FFU(或或5-FFU前体体药物)并可联联合奥沙沙利铂, 经肝肝动脉肿瘤区区域动脉脉分别灌灌注, 化疗后后7110d施行根根治性切切除术目前的的临床试试验已取取得初步步结果, 该方方案虽不不能明显显降期, 但对对预防肝肝转移有有一定的的帮助, 可在在临床研研究中予予以关注注511不作为为常规推推荐全身化化疗: 术前判判断为IIII期期的患者者, 如无无出血梗阻或或穿孔等等情况时时也可应应用术前前化疗37可用的的方案有有FOLLFOXX卡培他他滨单药药或5-FU/LV, 但目目前尚无无明确的的循证医

15、医学证据据, 不作作为常规规推荐2.结肠肠癌的新新辅助治治疗: 结直肠肠癌的新新辅助治治疗尚无无明确的的循证医医学证据据, 不作作为常规规推荐对于术术前全身身化疗肝动脉脉和肿瘤瘤区域动动脉联合合灌注化化疗等方方法应进进一步临临床研究究无转移移结直肠肠癌患者者术中门门静脉化化疗和腹腹腔化疗疗该治疗方案案疗效尚尚缺乏循循证医学学数据, 不作作为常规规手段推推荐, 临床研研究可关关注无转移移结直肠肠癌患者者根治术术后的辅辅助治疗疗1.术后后辅助化化疗对于于IIII期以上上结肠癌癌, T3以上或或任何TT而淋巴巴结阳性性的直肠肠癌患者者能延长长5年无病病生存率率及总生生存率52-53因此, 上述结结直

16、肠癌癌患者在在手术治治疗后应应进行66个月的的辅助化化疗, 可选择择的治疗疗方案有有FOLLFOXXCappeOXX5-FFU/LLV或卡卡培他滨滨单药53-56(1a类证证据, A级推荐荐)II期无转转移高危危因素的的患者, 术后后辅助化化疗在许许多临床床研究中中未见到到明显的的效果, 故建建议接受受临床观观察和随随访557(1b类类证据, A级推荐荐)但对于于高危II期患患者TT4组织分分化差(MSII-H患患者除外外)肿瘤周周围淋巴巴管神经经侵犯肠梗阻阻或T3伴有局局部穿孔孔切缘不不确定或或阳性淋巴结结活检数数量少于于12枚应予以以辅助化化疗, 方案同同IIII期患者者533, 588(

17、2a类证证据, B级推荐荐)2. T33及以上上和任何何T淋巴结结阳性的的中低位位直肠癌癌患者, 如术术前没有有进行放放化疗, 术后后辅助放放疗能提提高3年无病病生存率率及降低低局部复复发率59-60但对于于能否减减少结直直肠癌肝肝转移方方面研究究有限, 和辅辅助化疗疗的结合合方式也也需更多多临床试试验验证证术前接接受过放放疗或联联合放化化疗的患患者, 术后也也应接受受辅助治治疗三多学科科团队在在结直肠肠癌肝转转移诊治治中的作作用对于肿瘤性性疾病, 多学学科团队队(muultiidisscipplinnaryy teeam, MDTT)治疗疗模式是是特别有有效的手手段661-662因此, 建议

18、所所有结直直肠癌肝肝转移的的患者均均应进入入MDTT治疗模模式663(1a类证证据, A级推荐荐)结直肠肠癌的MMDT以以患者为为中心, 成员员应包括括胃肠外外科肝外科科肿瘤内内科放疗科科放射影影像科及及其他相相关专业业的医生生644-655尽管目目前有关关MDTT的报道道仍较少少, 但其其重要作作用已经经显现: 更精确确的疾病病分期66;较少的的治疗混混乱和延延误667-668;更个性性化的评评估体系系699;更好的的治疗衔衔接770;提高生生活质量量711;最佳的的临床和和生存获获益772-776MDT通过过对结直直肠癌肝肝转移的的患者进进行全面面评估, 针对对不同的的治疗目目标, 给予患

19、患者最合合理的检检查和最最恰当的的综合治治疗方案案655, 777(1a类证证据, A级推荐荐)1.组0患患者: 其肝转转移灶完完全可以以R0切除, 这类患患者的治治疗目的的就是使使其获得得治愈应该围围绕手术术治疗进进行相应应的新辅辅助或(和)辅助治治疗, 以降低低手术后后复发的的风险2.组1患患者: 其肝转转移无法法切除, 但经经过一定定的治疗疗有望转转为可以以R0切除, 且全身身情况能能够接受受转移灶灶的切除除手术和和高强度度的治疗疗这类患患者的治治疗目的的主要是是最大程程度地缩缩小瘤体体或增加加残肝体体积, 应采用用最积极极的综合合治疗3.组2患患者: 其肝转转移灶可可能始终终无法切切除

20、, 同时又又快速进进展(或有快快速进展展的风险险)和(或)伴有相相关症状状, 但全全身情况况允许接接受较高高强度的的治疗这类患患者的治治疗目的的是尽快快缩小瘤瘤体或至至少控制制疾病进进展, 应该采采用较为为积极的的联合治治疗4.组3患患者: 其肝转转移可能能始终无无法切除除, 并无无症状或或快速进进展风险险, 或伴伴有严重重合并疾疾病无法法进行高高强度的的治疗其治疗疗目的是是阻止疾疾病的进进一步进进展, 应予维维持治疗疗, 制定定低强度度低毒性性的治疗疗方案四结直肠肠癌肝转转移的手手术治疗疗手术完全切切除肝转转移灶仍仍是目前前能治愈愈结直肠肠癌肝转转移的最最佳方法法788-822故符合合条件的

21、的患者均均应在适适当的时时候接受受手术治治疗部分最最初肝转转移灶无无法切除除的患者者, 经治治疗后转转化为可可切除病病灶时也也应适时时接受手手术治疗疗手术适适应证和和禁忌证证1.适应证证: 是否否适合手手术切除除的标准准一直在在演变, 但主主要应从从以下33方面来来判断8, 16, 40, 83-84(2a类证证据, B级推荐荐): 结直肠肠癌原发发灶能够够或已经经根治性性切除;根据肝肝脏解剖剖学基础础和病灶灶范围肝肝转移灶灶可完全全(R0)切除, 且要求求保留足足够的肝肝脏功能能, 肝脏脏残留容容积大于于或等于于30%500%;患者全全身状况况允许, 没有有不可切切除的肝肝外转移移病变随着技

22、术的的进步, 肝转转移灶的的大小数目部位和和分布等等已不再再是影响响判断结结直肠癌癌肝转移移患者是是否适宜宜手术的的单一决决定因素素另外, 新近的的文献资资料已经经将切缘缘不足11 cmm855-888可切除除的肝门门淋巴结结转移89-90可切除除的肝外外转移病病灶(包括肺肺和腹腔腔)911-955等也也纳入了了适宜手手术切除除的范畴畴(4类证证据, C级推荐荐)2.禁忌证证8, 40, 83, 96(3a类证证据, B级推荐荐): 结直肠肠癌原发发灶不能能取得根根治性切切除;出现不能能切除的的肝外转转移;预计术术后残余余肝脏容容积不够够;患者全全身状况况不能耐耐受手术术结直肠肠癌确诊诊时合并

23、并肝转移移的手术术治疗1.结直直肠癌原原发灶和和肝转移移灶一期期同步切切除: 在肝转转移灶小小且多位位于周边边或局限限于半肝肝, 肝切切除量低低于500%, 肝门部部淋巴结结腹腔或或其他远远处转移移均可手手术切除除的患者者可建议议一期同同步切除除977-999有研究认为为, 一期期同步切切除肝转转移灶和和原发结结直肠癌癌病灶手手术患者者的并发发症和死死亡率可可能高于于二期分分阶段手手术者1000-1004能在结结肠癌原原发灶根根治术的的同一手手术切口口或仅适适当延长长后的切切口内完完成肝转转移灶切切除, 也是选选择一期期同步切切除的依依据之一一, 但在在两切口口内(如直肠肠和乙状状结肠癌癌)一

24、期同同步切除除并非不不允许, 只是是应更为为慎重急诊手术由由于缺少少完备的的术前检检查资料料和较高高的感染染发生机机会, 不推荐荐原发结结直肠癌癌和肝脏脏转移病病灶一期期同步切切除1105(2c类证证据, B级推荐荐)2.结直肠肠癌原发发灶和肝肝转移灶灶二期分分阶段切切除: 术前评评估不能能满足二二期同步步切除条条件的患患者, 可以先先手术切切除结直直肠癌原原发病灶灶, 二期期分阶段段切除肝肝转移灶灶, 时机机选择在在结直肠肠癌根治治术后446周周;若在肝肝转移灶灶手术前前进行治治疗, 肝转移移灶的切切除可延延至原发发灶切除除后3个月内内进行可根治治的复发发性结直直肠癌伴伴有可切切除肝转转移灶

25、的的治疗按按结直肠肠癌确诊诊时合并并肝转移移处理, 但倾倾向于进进行二期期分阶段段切除肝肝转移灶灶二期分阶段段或一期期同步切切除肝转转移灶的的选择标标准仍在在不断修修订和完完善中1000二期分分阶段切切除的弊弊端在于于: 肝脏转转移灶可可能在原原发病灶灶切除后后进展;累积住住院时间间明显延延长, 费用相相对高昂昂;患者必必须接受受二次手手术, 并且在在等待肝肝脏手术术时承受受较大的的心理压压力1106其优点点则在于于: 手术风风险小于于一期同同步切除除;患者能能接受肝肝脏转移移灶切除除前的化化疗目前, 另另一种二二期分阶阶段切除除模式(先切除除肝转移移灶, 再切除除结直肠肠原发灶灶, 故也也有

26、称作作“颠倒模模式”或Livver Firrst Appproaach)已引起起多方的的关注1077-1110先行切切除肝转转移灶可可以降低低肝转移移进展和和化疗相相关肝脏脏损害的的风险1111原发灶灶(主要是是直肠癌癌)则在经经过一定定的治疗疗后再予予根治性性切除其手术术的并发发症和死死亡率与与传统模模式的二二期分阶阶段切除除相同1122术后5年生存存率可达达38%1113(3b类类证据, B级推荐荐)结直肠肠癌根治治术后发发生肝转转移的手手术治疗疗既往结直肠肠原发灶灶为根治治性切除除且不伴伴有原发发灶复发发, 肝转转移灶能能完全切切除且肝肝切除量量低于770%(无肝硬硬化者), 应予予以手

27、术术切除肝肝转移灶灶, 也可可考虑先先行新辅辅助治疗疗1114(3b类类证据, B级推荐荐)诊断结直肠肠癌根治治术后发发生肝转转移应当当有两项项以上的的影像学学检查依依据, 包括肝肝脏超声声增强CTT及MRII等, 必要要时可结结合PEET-CCT扫描描以确定定病变的的范围和和有无肝肝外转移移, 从而而避免不不必要的的手术治治疗1115肝转移移灶手术术方式的的选择1144, 1116-1118(3bb类证据据, B级推荐荐)1.肝转转移灶切切除后至至少保留留3根肝静静脉中的的1根且残残肝容积积大于或或等于550%(同时性性肝转移移)或大于于或等于于30%(异时时性肝转转移)2.转移移灶的手手术

28、切除除应符合合R0原则, 切缘至至少大于于1 mmm885, 1199-12213.如是是局限于于左半或或右半肝肝的较大大肝转移移灶且无无肝硬化化者, 可行规规则的半半肝切除除4.建议议肝转移移手术时时采用术术中超声声检查, 有助助于发现现术前影影像学检检查未能能诊断的的肝转移移病灶肝转移移灶切除除术后复复发和肝肝外转移移灶的切切除在全身状况况和肝脏脏条件允允许的情情况下, 对于于可切除除的肝转转移灶术术后的复复发病灶灶, 可进进行2次3次甚至至多次的的肝转移移灶切除除文献报报道显示示, 其手手术并发发症和死死亡率并并不高于于第1次肝转转移灶的的切除, 而且且可获得得相同的的术后生生存率8,

29、1222-1224(3b类类证据, B级推荐荐)同样, 在在患者全全身状况况允许时时, 如果果肺1125和腹腔腔1226-1127等的肝肝外转移移病灶可可完全切切除, 也应进进行同步步或分阶阶段切除除(3bb类证据据, B级推荐荐)五可切除除结直肠肠癌肝转转移的新新辅助及及辅助治治疗新辅助助治疗对可切除的的结直肠肠癌肝转转移患者者, 可考考虑进行行新辅助助治疗1288-1229主要基基于以下下几方面面原因: 新辅助助化疗提提供了“窗口期期”, 观察察有无新新的无法法切除的的转移灶灶的出现现, 减少少没有必必要的手手术1130;新辅助助治疗可可提高RR0手术的的机会, 增加加术后残残余肝脏脏的体

30、积积1331-1132;新辅助助化疗可可作为评评价化疗疗方案敏敏感性的的依据, 指导导术后化化疗方案案的选择择1333;新辅助助化疗的的疗效, 可作作为患者者预后评评估的一一个指标标1334-1138;新辅助助化疗结结合辅助助化疗, 可能能改善接接受治愈愈性手术术患者的的预后1399-1443然而, 新新辅助治治疗也有有一定的的弊端: 化疗可可能会造造成肝脏脏损伤: 如与与奥沙利利铂治疗疗相关的的肝脏血血管性病病变1144-1488;与伊立立替康治治疗相关关的非酒酒精性脂脂肪肝等等1449-1151这些损损害均可可能增加加肝切除除术后的的并发症症1446, 1511-1554影像学学检查消消失

31、的转转移灶仍仍应切除除977, 1334, 1555-1556但术者者无法在在术中给给予肝脏脏转移灶灶精确定定位1109, 1557转移灶灶进展致致使无法法切除1.结直直肠癌确确诊时合合并肝转转移的新新辅助治治疗: 在原发发灶无出出血梗阻或或穿孔时时可考虑虑应用新新辅助治治疗116, 1588-1660(2a类证证据, B级推荐荐), 如全全身化疗疗, 方案案包括FFOLFFOXFOLLFIRRI或CappeOXX1661-1164也可联联合分子子靶向治治疗, 但其效效果仍有有争议1655-1669且贝伐伐珠单抗抗可能会会带来肝肝脏手术术中更多多的出血血和手术术后更多多的伤口口问题1700-1

32、772故建议议手术时时机应选选择在最最后一次次使用贝贝伐珠单单抗后668周周1662, 1733-1774而西妥妥昔单抗抗的治疗疗只在KKRASS基因野野生型的的患者中中应用1755-1779同时也也可以考考虑联合合肝动脉脉灌注化化疗1180-1822为减少化疗疗对肝脏脏手术的的不利影影响, 新辅助助化疗原原则上不不超过66个周期期544, 1444, 1477, 1553, 1833(1a证据据, A级推荐荐)一般建建议23个月月内完成成并进行行手术18442.结直直肠癌根根治术后后发生的的肝转移移的新辅辅助治疗疗: 原发发灶切除除术后未未接受过过化疗的的患者, 或者者发现肝肝转移112个月

33、月前已完完成化疗疗的患者者, 可采采用新辅辅助治疗疗(方法同同上), 时间间233个月554, 1855(2a证据据, B级推荐荐)而肝转转移发现现前122个月内内接受过过化疗的的患者, 新辅辅助化疗疗作用有有限, 应考虑虑直接切切除肝转转移灶, 继而而术后辅辅助治疗疗1558(2a类证证据, B级推荐荐)也可考考虑术前前联合肝肝动脉灌灌注化疗疗1880-1182肝转移移灶切除除术后的的辅助治治疗建议肝转移移灶完全全切除的的患者接接受术后后辅助化化疗1183-1900特别是是没有进进行过术术前化疗疗及辅助助化疗的的患者, 推荐荐时间为为6个月(1a类证证据, A级推荐荐)已完成成术前化化疗患者

34、者术后的的辅助化化疗时间间可适当当缩短(3b类类证据, B级推荐荐), 也可可考虑同同时联合合肝动脉脉灌注化化疗44, 1991-1193辅助化疗的的药物和和持续时时间目前前尚有争争议1194-1977应继续续临床研研究探讨讨六不可切切除的结结直肠癌癌肝转移移的综合合治疗结直肠癌肝肝转移的的综合治治疗包括括全身和和介入化化疗分子靶靶向治疗疗以及针针对肝脏脏病灶的的局部治治疗如射射频消融融无水酒酒精注射射和放射射治疗等等, 治疗疗方案的的选择应应基于对对患者治治疗前的的精确评评估部分初初诊无法法切除的的肝转移移灶, 经过系系统的综综合治疗疗后可转转为适宜宜手术切切除779, 1699其术后后5年

35、生存存率与初初始肝转转移灶手手术切除除的患者者相似1988-1999此类患患者应当当采取较较为积极极的诱导导方案, 应用用有效的的强烈化化疗, 并考虑虑联合肝肝动脉灌灌注化疗疗及分子子靶向药药物治疗疗对于肝肝转移灶灶始终无无法根治治性切除除的患者者, 综合合治疗也也可明显显延长中中位生存存期, 控制疾疾病快速速进展, 明显显改善生生存质量量2000-2203因此, 积极的的综合治治疗对于于不可切切除结直直肠癌肝肝转移患患者的意意义重大大治疗策略略1.结直肠肠癌确诊诊时合并并无法手手术切除除的肝转转移: 结直肠肠癌原发发灶存在在出血梗阻或或穿孔时时, 应先先行切除除结直肠肠癌原发发病灶, 继而而

36、全身化化疗(或加用用肝动脉脉灌注化化疗1192, 2004-2206), 可联联合应用用分子靶靶向治疗疗1778, 2077-2008(1b类类证据, A级推荐荐)治疗后后每68周进进行肝脏脏超声增强CTT或(和)MRRI检查查予以评评估1151如果肝肝转移灶灶转变成成可切除除时, 即予以以手术治治疗;如果肝肝转移灶灶仍不能能切除, 则继继续进行行综合治治疗1183, 2009结直肠肠癌原发发灶无出出血梗阻或或穿孔时时也可选选择先行行切除结结直肠癌癌的原发发病灶, 继而而进一步步治疗, 具体体方案同同上或者先先行全身身化疗(或加用用肝动脉脉灌注化化疗), 时间间为23个月月, 并可可联用分分子

37、靶向向治疗2077(1c类证证据, B级推荐荐)如果转转移灶转转化成可可切除时时, 即手手术治疗疗(一期同同步切除除或分阶阶段切除除原发病病灶和肝肝转移灶灶);如果果肝转移移灶仍不不能切除除, 则视视具体情情况手术术切除结结直肠癌癌原发病病灶, 术后继继续对肝肝转移灶灶进行综综合治疗疗但是, 对对于结直直肠癌原原发灶无无出血梗阻或或穿孔合合并始终终无法切切除的肝肝转移灶灶的患者者是否必必须切除除原发灶灶, 目前前仍有争争议2210-21112.结直肠肠癌术后后发生的的无法手手术切除除的肝转转移: 采用5-FU/LV(或卡培培他滨)联合奥奥沙利铂铂或伊立立替康作作为一线线化疗9, 2122-21

38、13并可加加用分子子靶向治治疗, 或联用用肝动脉脉灌注化化疗1136(1bb类证据据, A级推荐荐)在肝转转移发生生前122个月内内使用过过奥沙利利铂为基基础的化化疗作为为辅助治治疗的患患者, 应采用用FOLLFIRRI方案案;化疗结结束后112个月月以上发发生肝转转移, 仍可采采用FOOLFOOX化疗疗方案, 并可可加用分分子靶向向药物治治疗, 或联用用肝动脉脉灌注化化疗2207, 2114(3a类证证据, B级推荐荐)治疗后每668周周检查肝肝脏超声声CT或(和)MRRI, 予以评评估1150-1511, 2115化疗有有效, 肝转移移灶转为为可切除除的患者者, 即应应接受肝肝转移灶灶切除

39、手手术, 术后再再予以辅辅助化疗疗;如果肝肝转移灶灶仍不能能切除, 则应应继续进进行综合合治疗1511, 1883, 20993.应用门门静脉选选择性的的栓塞或或结扎可可以使肝肝转移灶灶切除术术后预期期剩余肝肝脏代偿偿性增大大, 增加加手术切切除的可可能此方法法被用于于预计手手术切除除后剩余余肝脏体体积不足足30%的肝转转移患者者对于那那些剩余余肝脏体体积在330%40%并且接接受了强强烈化疗疗而有肝肝实质损损伤的患患者, 同样也也可从中中得益2166-2220(4类证证据, C级推荐荐)治疗方方法1.全身化化疗和肝肝动脉灌灌注化疗疗: 化疗疗开始前前应充分分评估患患者的身身体状况况和肿瘤瘤分

40、期, 事先先规划好好患者的的后续治治疗和预预计有严严重化疗疗不良反反应时剂剂量和方方案的调调整开始治治疗时必必须考虑虑患者的的分类(详见“多学科科团队在在结直肠肠癌肝转转移诊治治中的作作用”节)化疗的的安全性性以及将将来手术术治疗的的可能性性155初始化疗: 组1患者: 这类患患者的肝肝转移灶灶有潜在在R0切除可可能, 对此进进行的转转化治疗疗至关重重要转移灶灶出现的的早期退退缩(eearlly ttumoor sshriinkaage, ETTS)更更是预后后的重要要指标之之一2221研究表表明, 5-FFU/LLV(或或卡培他他滨)联合奥奥沙利铂铂或伊立立替康的的化疗方方案具有有较高的的转

41、化切切除率2222-2224(1b类类证据, A级推荐荐), 应该该作为首首选如果化化疗联合合分子靶靶向药物物可以进进一步提提高转化化率2225-2288(11b类证证据, A级推荐荐)现有的的研究数数据显示示, KRRAS野野生型患患者化疗疗联合西西妥昔单单抗治疗疗, 能明明显提高高肝转移移的切除除率1669, 1788-1779, 2299因此, 对于KRRAS野野生型患患者应首首先考虑虑化疗联联合西妥妥昔单抗抗(1bb类证据据, A级推荐荐)而KRAAS突变变型患者者应考虑虑化疗联联合贝伐伐珠单抗抗2330FOLLFOXXIRII也有较较高的切切除转化化率2202, 2331-2232但

42、毒性性也大, 可以以作为55-FUU/LVV(或卡卡培他滨滨)联合奥奥沙利铂铂或伊立立替康化化疗联合合分子靶靶向药物物治疗的的替代方方案, 尤其在在分子靶靶向药物物无法使使用且患患者体质质较好的的情况下下应该作作为首选选(1bb类证据据, A级推荐荐)目前, 该方案案联合分分子靶向向药物治治疗尚缺缺乏充分分的依据据, 且不不良反应应增加, 应慎慎用组2患者: 5-FFU/LLV(或或卡培他他滨)联合奥奥沙利铂铂或伊立立替康的的化疗方方案是首首选, 也可以以联合分分子靶向向药物治治疗(22b类证证据, B级推荐荐)FOLLFOXXIRII尽管有有较高的的反应率率, 但不不良反应应也较大大, 是否

43、否应在此此类患者者中应用用尚不明明确组3患者: 一般建建议以55-FUU/LVV或卡培培他滨单单药开始始的序贯贯治疗, 在治治疗过程程中的某某个时刻刻(如病情情进展)再联合合奥沙利利铂或伊伊立替康康, 可能能对延长长生存有有益2233(2a类证证据, B级推荐荐)也有研研究表明明, 5-FU/LV或或卡培他他滨单药药联合贝贝伐珠单单抗是一一种有效效且耐受受性良好好的治疗疗2334(2b类类证据, B级推荐荐)本类患患者也可可以在如如下情况况下选择择观察等等待: 低肿瘤瘤负荷, 但仍仍不适宜宜手术切切除;疾病进进展缓慢慢, 无症症状;患者充充分知情情同意病情进展后后的化疗疗选择: FOLLFOX

44、X(或CappeOXX)FOLLFIRRI方案案或联合合分子靶靶向治疗疗, 如果果病情进进展可以以考虑互互为二线线, 仍可可考虑与与分子靶靶向药物物的联合合2335-2237如果病病情第二二次进展展, 则可可以改用用西妥昔昔单抗治治疗2238(未用过过此类药药者)或进行行最佳支支持治疗疗377(2a类证证据, B级推荐荐)5-FFU/LLV联合合分子靶靶向治疗疗后如果果病情进进展, 应改用用FOLLFOXXFOLLFIRRI或CappeOXX(均可可联合分分子靶向向治疗), 病情情再次进进展时进进行最佳佳支持治治疗2239(3bb类证据据, B级推荐荐)上述治疗期期间可在在适当时时机联合合应用

45、肝肝动脉灌灌注化疗疗, 可能能有助于于延长总总体生存存期, 单纯肝肝动脉灌灌注化疗疗并不比比全身化化疗更具具优势2400-24412.分子靶靶向治疗疗: 在无法法切除的的结直肠肠癌肝转转移治疗疗中加入入分子靶靶向药物物, 其有有效性已已得到广广泛的证证实553, 2422-2444目前认认为, 化疗联联合应用用靶向分分子药物物治疗是是提高肝肝转移灶灶切除率率的最有有前景的的治疗方方法西妥昔单抗抗: 西妥妥昔单抗抗为EGGFR的的抗体, 现有有的研究究已显示示, 西妥妥昔单抗抗单用或或联合化化疗治疗疗结直肠肠癌肝转转移有良良好的临临床效果果333, 1779, 2288, 2445-2246其中

46、西西妥昔单单抗和伊伊立替康康联合应应用具有有更高的的局部缓缓解率1799, 2447-2248有IIII期临床床研究证证实, 在化疗疗基础上上联合使使用西妥妥昔单抗抗可以使使结直肠肠癌肝转转移灶的的反应率率提高11倍以上上, 并明明显提高高无残留留病灶切切除率1699, 1779(1b类类证据, A级推荐荐)但是, 西妥昔昔单抗的的治疗效效果与肿肿瘤组织织的KRRAS基基因的状状态密切切相关, KRRAS基基因野生生型患者者治疗有有较好的的效果, 而在在KRAAS基因因突变型型患者中中应用并并不提高高疗效1755-1779最近的的研究提提示, KRAAS第2外显子子的第113密码码子(GG13

47、DD)突变变并不一一定意味味着西妥妥昔单抗抗治疗的的无效2499-2551但目前前临床研研究证据据不足, 所以以不推荐荐G133D突变变的患者者应用西西妥昔单单抗治疗疗BRAAF的突突变与西西妥昔单单抗的治治疗效果果无关, 而是是与疾病病的不良良预后有有关333, 2466, 2552-2254目前认为, 可以以同西妥妥昔单抗抗联合的的化疗方方案包括括FOLLFOXX和FOLLFIRRI1178-1799, 2555不建议议其与CCapeeOX或或5-FFU推注注方案联联用333, 2566如果在在一线治治疗时已已使用了了西妥昔昔单抗, 在病病情进展展后也不不建议继继续使用用1776贝伐珠单抗

48、抗: 贝伐伐珠单抗抗为VEEGF的的抗体多项临临床研究究的结果果表明, 贝伐伐珠单抗抗加5-FU/LV作作为不可可切除的的结直肠肠肝转移移一线治治疗有良良好的效效果2207, 2339, 2577-2559近期的的结果还还显示, 贝伐伐珠单抗抗联合奥奥沙利铂铂或伊立立替康也也在一定定程度上上提高中中位生存存局部缓缓解率和和切除率率2008, 2600-2663同样, 贝伐珠珠单抗在在肿瘤进进展后的的二线治治疗上疗疗效也得得到了证证实(无论一一线是否否使用过过贝伐珠珠单抗)2444, 2644-2666(3b类类证据, B级推荐荐)贝伐珠珠单抗易易引起出出血和伤伤口延迟迟愈合1770-1172所

49、以, 如在其其治疗后后需进行行手术, 建议议手术时时机选择择在最后后一次贝贝伐珠单单抗使用用后的668周周1662, 1733-1774, 2677尽管分子靶靶向药物物的治疗疗效果可可喜, 但目前前的研究究资料不不建议多多种靶向向药物联联合应用用1774, 2688-27703.消融治治疗: 射频消消融: 射频消消融术使使用方便便, 安全全性好2711-2773且能高高效破坏坏肝转移移灶的肿肿瘤细胞胞, 但其其在结直直肠肝转转移治疗疗中的地地位仍有有争议2744-2777现有资资料表明明, 单独独使用射射频消融融治疗肝肝转移的的生存率率仅略微微高于其其他非手手术治疗疗2778-2281目前仅仅

50、作为化化疗无效效后的治治疗选择择或肝转转移灶术术后复发发的治疗疗2881建议应应用时选选择肝转转移灶最最大直径径小于33 cmm且一次次消融最最多3枚8, 16, 2822(55类证据据, D级推荐荐)肝转移移灶的解解剖位置置是制约约射频消消融应用用的另一一个方面面2883肿瘤邻邻近大血血管使瘤瘤内温度度下降过过快, 从而使使肝转移移灶不能能完全消消融;同时, 也应注注意肝外外热损伤伤2884-2286以下情情况也可可考虑射射频消融融: 一般情情况不适适宜或不愿愿意接受受手术治治疗的可可切除结结直肠癌癌肝转移移患者;预期术术后残余余肝脏体体积过小小时, 可先切切除部分分较大的的肝转移移灶, 对

51、剩余余直径小小于3 cm的的转移病病灶进行行射频消消融微波消消融: 高于9000 MMHz的的微波会会使组织织中的水水分子产产生振动动, 并摩摩擦发热热从而使使局部的的组织凝凝固坏死死, 较大大功率(7090 W)的的微波会会在1 minn内产生生2 ccm左右右的凝固固消融带带2887微波消消融较之之射频消消融有一一定技术术上的优优势, 如微波波的传导导不受组组织干燥燥碳化的的限制, 使肿肿瘤内部部在较短短的时间间内就可可产生较较高的温温度和更更大的消消融带, 而使使肿瘤细细胞的坏坏死更彻彻底2288与单纯纯化疗相相比, 结合微微波消融融治疗经经过选择择的不可可切除的的结直肠肠癌肝转转移患者

52、者可以更更有效地地提高生生存率2899-2990冷冻治治疗: 应用液液氮或液液氩迅速速使肿瘤瘤组织的的温度降降至-1180ooC, 这时时细胞内内所形成成的冰晶晶将会造造成机械械性的损损伤, 消融带带边缘的的细胞也也会因为为脱水或或周围小小血管的的闭塞而而发生坏坏死尽管冷冷冻治疗疗严格挑挑选的不不可切除除的结直直肠癌肝肝转移患患者在一一定程度度上提高高了生存存率2291-2933但是, 较高的的局部复复发率和和并发症症发生率率(可达355%, 包括ARRDS和和DICC等)限制了了该技术术的广泛泛应用29444.放射治治疗: 对于无无法手术术切除的的肝转移移灶, 若全身身化疗肝动脉脉灌注化化疗

53、或射射频消融融无效, 可考考虑放射射治疗, 但不不作常规规推荐由于全肝放放射耐受受剂量远远低于肿肿瘤细胞胞所需的的致死剂剂量, 常规放放射治疗疗在大的的或多发发肝转移移灶的治治疗中仅仅能起到到姑息作作用无肝硬硬化时的的全肝平平均安全全照射剂剂量为330 GGy2295虽然该该剂量可可以显著著地减轻轻由于肝肝转移灶灶侵犯而而引起的的疼痛或或黄疸2966-2999但尚没没有依据据表明能能延长生生存期为了减减少放射射性肝损损伤, 采用超超分割或或限制肝肝脏受照照射体积积, 针对对转移灶灶的局部部剂量可可提高到到6070 Gy16, 2997, 3000如果有有足够的的正常肝肝脏组织织被保护护, 肝脏

54、脏的一部部分受高高剂量照照射将不不会产生生严重的的放射性性肝病16, 3001(3b类类证据, B级推荐荐)随着放放疗设备备的发展展, 最近近出现的的诸如射射波刀等等立体定定向放射射治疗(SBRRT), 对小小的(直径小小于5 cm)不能切切除的孤孤立性肝肝转移灶灶进行低低分割放放疗, 结果是是安全有有效的3022-3005放疗前前肝功能能必须正正常, 肝脏受受到射线线的剂量量必须在在安全范范围, 以防止止严重放放射性肝肝损伤出出现3303, 3006-33075.其他治治疗方法法: 其他他治疗方方法包括括无水酒酒精瘤内内注射选择性性内放射射(seelecctivve iinteernaal

55、rradiiothheraapy, SIRRT)药物洗洗提珠(durrg-eeluttingg beeadss, DEBB)的动动脉灌注注化疗和和中医中中药治疗疗等, 但其疗疗效并不不优于上上述各项项治疗, 仅能能作为综综合治疗疗的一部部分, 单独使使用可能能会失去去其治疗疗意义第二部分 诊疗流流程第三部分 附录附录一 推推荐级别别的分类类推荐分级 证据水水平 证据A 1a RCTTs的系系统综述述 1b 单单项RCCT(995%CCI较窄窄) 1c 全全或无, 必须须满足以以下要求求传统方法法治疗全全部致残残或治疗疗失败, 新方方法治疗疗后, 有部分分患者存存活或治治愈;传统方法法治疗许许多

56、患者者死亡或或治疗失失败, 新方法法治疗后后, 无一一死亡或或治疗失失败B 2a 队列研研究的系系统综述述2b 单项项队列研研究(包括质质量较差差的RCCT)(如随访访率小于于80%) 2c 结结局研究究 3a 病病例对照照研究的的系统综综述 3b 单单项病例例对照研研究C 4 系系列病例例分析及及质量较较差的病病例对照照研究D 5 没没有分析析评价的的专家意意见附录二 结结直肠癌癌分期美国癌症联联合委员员会(AJJCC)结直肠肠癌TNNM分期期系统(第七版版, 20010年年)原发肿瘤(T)Tx 原发发肿瘤无无法评估估T0 无原原发肿瘤瘤Tis 原原位癌: 上皮皮内或侵侵犯黏膜膜固有层层T1

57、 肿瘤瘤侵犯黏黏膜下层层T2 肿瘤瘤侵犯固固有肌层层T3 肿瘤瘤穿透固固有肌层层抵达浆浆膜下, 或侵侵犯无腹腹膜覆盖盖的结直直肠旁组组织T4a 肿肿瘤穿透透至脏层层腹膜T4b 肿肿瘤与其其他器官官/组织结结构粘连连, 或直直接侵犯犯区域淋巴结结(N)Nx 区域域淋巴结结无法评评估 N0 区区域淋巴巴结无转转移 N1 113枚枚区域淋淋巴结转转移 N1a 1枚区域域淋巴结结转移 N1b 233枚区域域淋巴结结转移 N1c 无区域域淋巴结结转移, 但肿肿瘤在浆浆膜下肠系膜膜或无腹腹膜覆盖盖的结直直肠旁组组织中种种植 N2 44枚或4枚以上上区域淋淋巴结转转移 N2a 466枚区域域淋巴结结转移 N

58、2b 7枚或更更多的区区域淋巴巴结转移移远处转移(M) M0 无无远处转转移 M1 有有远处转转移 M1a 转移局局限在单单个器官官或部位位(如: 肝脏脏肺卵巢, 非区域域淋巴结结转移) M1b 转移超超过一个个器官/部位或或腹膜转转移分期分组分期 T N M Dukkes分分期 MACC0 Tiss N0 M0 I T1 N0 M0 A AT2 N00 M0 A B1 IIA TT3 N0 M0 B B2IIB TT4a N0 M0 B B2IIC TT4b N0 M0 B B3IIIA T1T2 N1/N1cc M0 C C1 T1 NN2a M0 C C1IIIB T3T4aa N1/N

59、1cc M0 C C2 T2TT3 N2a M0 C C1/C2 T1TT2 N2bb M0 C C1IIIC T4a N2a M0 C C2 T3TT4a N2bb M0 C C2 T4b N1N2 M0 C C3IVA 任任何T 任何N M1a IVB 任任何T 任何N M1bb 组织学分级级(G)Gx 分化化程度不不能被评评估G1 高度度分化G2 中度度分化G3 低度度分化G4 未分分化附录三 化化疗方案案 5-FUU/LVVLV 5000 mmg/mm2静脉滴滴注2h, 每周周1次65-FU 5000 mgg/m22在LV滴注注开始11h后静脉脉推注, 每周周1次65-FU 37004

60、000 mmg/mm2+LV4400 mg/m2每日1次5, 每28d重复 卡培他滨滨卡培他滨112500 mgg/m22每日2次口服服, 第1114天, 每3周重复复 FOLFFOX FLOXX奥沙利铂885 mmg/mm2静脉滴滴注2h, 第135周各1次每8周重复复3周期5-FU 5000 mgg/m22静脉推推注+LV 5000 mgg/m22静脉滴滴注, 每周1次6周每8周重复复3周期 mFOLLFOXX6奥沙利铂885 mmg/mm2静脉滴滴注2h, 第1天LV 4000 mmg/mm2静脉滴滴注2h, 第1天5-FU 4000 mgg/m22静脉推推注, 第1天, 然后后1200