食管癌放化疗面临的挑战与对策课件

1、1放化疗最佳受益人群？辅助化疗需要吗？一三二四问题与挑战靶区如何勾画？放疗最佳剂量？?1放化疗最佳受益人群？辅助化疗需要吗？一三二四问题与挑战靶区2一、放化疗最佳受益人群？组别例数残留率复发率转移率年生存率年生存率单放 61 37 59 37 10 0同步 62 25 45 21 36 26 PP0.01P0.05P0.01 P0.001 P0.001RTOG8501实验123例T13N01M0的食管癌患者，其中82%为鳞癌，随机分为两组单放64y放疗50.4Gy同步PF方案4W/次，共4次2一、放化疗最佳受益人群？组别例数残留率复发率转移率年生存334Definitive chemoradi

2、otherapy for T4 and/or M1 lymph node squamous cell carcinoma of the esophagusT4M0 21例，T2M1a1例，T3M1a17例，T4M1a15例。49例 (91%) 按规定完成同步放化疗。 18例 (33%) 临床完全缓解，其中36例T4期患者有9例 (25%) 、18例非T4期有9例 (50%) 临床完全缓解。主要毒副作用为血液学毒性和放射性食管炎，4例 (7%) 治疗相关死亡 。中位随访43个月，中位生存时间 9个月， 3年生存率 23%。J Clin Oncol. 1999 Sep;17(9):2915-21.

3、4Definitive chemoradiotherapy 52005.1-2006.12，共153例鳞癌，不能手术3D-CRT35%同步铂类化疗中位剂量64GY（50-74GY）5Y-OS 26.3%预后因素：GTV和病灶长度52005.1-2006.12，共153例鳞癌，不能手术6Preoperative Chemoradiotherapy for Esophageal or Junctional CancerCROSS研究 Chemoradiotherapy for Oesophageal Cancer Followed by Surgery StudyN Engl J Med 2012

4、;366:2074-84.March 2004 through December 2008carboplatin (doses titrated to achieve an area under thecurve of 2 mg per milliliter per minute) paclitaxel (50 mg per square meter of body-surface area) for 5 weeks concurrent radiotherapy (41.4 Gy in 23 fractions,5 days per week), followed by surgery.6P

5、reoperative Chemoradiotherap7CROSS研究7CROSS研究2011卫生部规范 50-50.Quantifying the benefit of pathologic complete response after neoadjuvant chemoradiotherapyin the treatment of esophageal cancer022)，认为EGFR可能有助于预测同步放化疗敏感性放疗敏感不易转移 放疗治愈二、食管癌分子分型现状RTOG8501 50.1999 Sep;17(9):2915-21.characteristics-based class

6、ification) 。Yamamoto, Ann Sur g Oncol 2012；CCR7 and VEGF-C: molecular indicator of lymphatic metastatic recurrence in pN0 esophageal squamous cell carcinoma after Ivor-Lewis esophagectomy?Department of Thoracic Surgery, Provincial Hospital Affiliated with Shandong University, Shandong, China.不能反映食管癌

7、细胞形态学异质性;筛选临床表型对应的分子亚型Association between clinical complete response andResults: 284 patients, 218 (77%) achieved clinCR.A pathological complete response was achieved in 47 of 161 patients (29%) who underwent resection after chemoradiotherapy个体化治疗及分子靶向药物研发四、食管癌分子分型意义2放化疗疗效预测ESCC预后评估和疗效预测因子国内外研究颇多，如p

8、53、EGFR 、HER2 、VEGFR、 COX-2、HIF、MRP、MMPs 、survivin等，真正具有单独临床应用价值者却很少，甚至目前几乎没有一个分子靶标临床价值得以公认。基于放射治疗的食管鳞癌分子分型设想预后因素：GTV和病灶长度8CROSS研究2011卫生部规范 50-50.8CROSS研究9CROSS研究9CROSS研究10CROSS研究10CROSS研究11CROSS研究11CROSS研究12CROSS研究12CROSS研究13Complete resection with no tumor within 1 mm of the resection margins (R0)

9、 was achieved in 92% of patients in the chemoradiotherapysurgery group versus 69% inthe surgery group (P0.001)A pathological complete response was achieved in 47 of 161 patients (29%) who underwent resection after chemoradiotherapyCROSS研究N Engl J Med 2012;366:2074-84.13Complete resection with no t14

10、Quantifying the benefit of pathologic complete response after neoadjuvant chemoradiotherapyin the treatment of esophageal cancer荟萃分析了2 2篇文献研究结果，进展期术前行新辅助放化疗结果：pCR者3年总生存为75.0，5年总生存率为50.0 ； 未达pCR者3、5年生存率分别为29.0和22.6( P 0.025 ) 。研究结论：综合多项研究结果发现行术前放化疗治疗进展期食管癌，术后达pCR患者3、5总生存率均明显提高。因此，行术前新辅助放化疗治疗进展期食管癌，评价

11、术后pCR对判 断患者预后有重要的意义 。Scheer R,et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011， 80 (4) ：996-100114Quantifying the benefit 15同步放化疗后达PET-CR者手术和非手术预后相似15同步放化疗后达PET-CR者手术和非手术预后相似16Annals of Oncology 24: 12621266, 2013Association between clinical complete response andpathological complete response after preopera

12、tivechemoradiation in patients with gastroesophagealcancer: analysis in a large cohort M. D. Anderson Cancer Center, Houston, USABackground: clinCR 定义为术前同步放化疗后手术前内镜阴性+PET阴性 pathCR 术后病理阴性Results: 284 patients, 218 (77%) achieved clinCR. 67 (31%) of the 218 achieved pathCR. The sensitivity of clinCR f

13、or pathCR was 97.1% (67/69), The specificity was low (29.8%; 64/215). Of the 66 patients who had less than a clinCR, only 2 (3%) had a pathCR. Thus, the rate of pathCR was significantly different in patientswith clinCR than in those with less than a clinCR (P 0.001).16Annals of Oncology 24: 126217术前

14、同步放化疗后达PCR患者治疗前分子特征是什么基础研究能否找到标记17术前同步放化疗后达PCR患者治疗前分子特征是什么18二、放疗最佳剂量？RTOG8501 50.4GY日本 60GY中国 教科书 60GY或更高（同步） 60-70GY（根治性放疗）2011卫生部规范 50-50.4GY （同步）18二、放疗最佳剂量？RTOG8501 50.4G随着医学研究进入分子水平时代，传统的病理形态学诊断(金标准)已不能满足肿瘤学研究发展的需求(临床病理)Complete resection with no tumor within 1 mm of the resection margins (R0) w

15、as achieved in 92% of patients in the chemoradiotherapysurgery group versus 69% inthe surgery group (P0.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011， 80 (4) ：996-1001利用46对食管鳞癌的癌细胞及癌旁组织，检测了含有509个成熟MicroRNA的芯片，发现7个MicroRNA，可以有效区分食管鳞癌和正常食管粘膜，has-mir-92与食管鳞癌转移相关，has-mir-25、has-mir-130b、has-mir-181d与食管鳞癌分化有关。The se

16、nsitivity of clinCR for pathCR was 97.N Engl J Med 2012;366:2074-84.49例 (91%) 按规定完成同步放化疗。此后基于表达差异的不同肿瘤分类研究得到广泛开展 。curve of 2 mg per milliliter per minute)李强等同期化放疗一线治疗35例ESCC患者，EGFR阳性者完全缓解率57.March 2004 through December 20081999 Sep;17(9):2915-21.A pathological complete response was achieved in 47 of

17、 161 patients (29%) who underwent resection after chemoradiotherapyfollowed by surgery.T4M0 21例，T2M1a1例，T3M1a17例，T4M1a15例。ESCC预后评估和疗效预测因子国内外研究颇多，如p53、EGFR 、HER2 、VEGFR、 COX-2、HIF、MRP、MMPs 、survivin等，真正具有单独临床应用价值者却很少，甚至目前几乎没有一个分子靶标临床价值得以公认。临床急需特异靶标更准确地预估患者放化疗敏感性、预后并为制定综合治疗方案提供正确依据。Complete resection

18、with no tumor within 1 mm of the resection margins (R0) was achieved in 92% of patients in the chemoradiotherapysurgery group versus 69% inthe surgery group (P0.characteristics-based classification) 。Histopathological四、辅助化疗需要吗？19Phase II Study of Concurrent Chemoradiotherapy at the Dose of 50.4 Gy w

19、ith Elective Nodal Irradiation for Stage IIIII Esophageal Carcinoma 60GYJpn J Clin Oncol 2013;43(6)6086159906本实验CR62.2%70.6%3YOS44.7%63.8%5YOS36.8%治疗相关死亡5.3%050.4GY随着医学研究进入分子水平时代，传统的病理形态学诊断(金标准)20科学合理的个体化剂量应根据肿瘤放疗敏感性20科学合理的个体化剂量应根据肿瘤放疗敏感性21三、靶区如何勾画？21三、靶区如何勾画？2222231. 局部失败和远处转移是食管癌治疗失败的主要原因2. 转移淋巴结诊

20、断准确性提高：PET-CT、腔内超声、CT3. 8501试验确立了同步放化疗的地位，淋巴结预防性照射3级以上毒副作用增加，患者依从性降低4. 化疗药物对隐匿病灶的作用5. Grills等推测区域淋巴结存在低剂量的放射剂量效应，累及野照射区域淋巴结接受照射剂量曲线为处方剂量的40%-70%累及野照射产生背景231. 局部失败和远处转移是食管癌治疗失败的主要原因累及野24242525262627Cancer Letters 357 (2015) 697427Cancer Letters 357 (2015) 692828李强，山东大学学 报( 医学版)2012，50：96-99转移淋巴结诊断准确性

21、提高：PET-CT、腔内超声、CTAssociation between clinical complete response and二、食管癌分子分型研究现状李强等同期化放疗一线治疗35例ESCC患者，EGFR阳性者完全缓解率57.术后T3 N-7(15 /2 6), 而阴性者仅11.二、食管癌分子分型现状不能反映食管癌细胞形态学异质性;同步放化疗后达PET-CR者手术和非手术预后相似转移淋巴结诊断准确性提高：PET-CT、腔内超声、CT022)，认为EGFR可能有助于预测同步放化疗敏感性二、食管癌分子分型现状不能有效的用于评估患者预后;2011卫生部规范 50-50.不能反映食管癌细胞形态

22、学异质性;四、食管癌分子分型意义2放化疗疗效预测Cancer Letters 357 (2015) 6974随着医学研究进入分子水平时代，传统的病理形态学诊断(金标准)已不能满足肿瘤学研究发展的需求(临床病理)N Engl J Med 2012;366:2074-84.随着医学研究进入分子水平时代，传统的病理形态学诊断(金标准)已不能满足肿瘤学研究发展的需求(临床病理)Of the 66 patients who had less than a clinCR, only 2 (3%) had a pathCR.淋巴结转移能力是最重要考量因素日本学者Yamasaki 等研究77例ESCC患者，结

23、果显示化疗敏感性反应者当中突变型p53和野生型p53的比例分别是16.放疗敏感不易转移 放疗治愈022)，认为EGFR可能有助于预测同步放化疗敏感性2012 ，19(11):3606-12.8%; 64/215).同步PF方案4W/次，共4次四、辅助化疗需要吗？Results: 284 patients, 218 (77%) achieved clinCR.三、食管癌分子分型研究方法李强，山东大学学 报( 医学版)2012，50：96-99Preoperative Chemoradiotherapy for Esophageal or Junctional Cancer的信息，从而使肿瘤分类的

24、基础从形态学转向- - 22.T4M0 21例，T2M1a1例，T3M1a17例，T4M1a15例。1999 年Golub 及其同事发表在Science 的论文成为分子分类研究最早最有影响力的论文。对策-食管癌分子分型与个体化治疗CCR7 VEGF-C 3年淋巴结复发率化疗药物对隐匿病灶的作用1999 Sep;17(9):2915-21.29淋巴结转移能力是最重要考量因素 局部中晚期 N- N+ 术后T3 N- N+李强，山东大学学 报( 医学版)2012，50：96-99O30RTOG PF 同步2周期，辅助2周期日本9906 PF 同步2周期，如缓解+2周期，无效改挽救性手术国内食管癌诊治

25、规范对于鳞癌不推荐术后化疗，腺癌推荐化疗鳞癌要不要化疗？四、辅助化疗需要吗？30RTOG PF 同步2周期，辅助2周期四、辅助化疗需要吗31四、辅助化疗需要吗？食管癌放疗失败模式局部复发约50-70%远处转移约20-40%复发+转移约10-30%31四、辅助化疗需要吗？食管癌放疗失败模式局部复发远处转移32黄某，64岁，2008年食管中段鳞癌肝转移TP化疗6周期原发灶和转移灶完全缓解2011年原发灶复发，放疗缓解2012年肝转移灶复发，化疗部分缓解2013年肝转移灶进展，肝功能衰竭死亡四、辅助化疗需要吗？32黄某，64岁，2008年食管中段鳞癌肝转移四、辅助化疗需33既往个体化医学存在哪些问题

26、？33既往个体化医学存在哪些问题？34治疗不足？治疗过度？34治疗不足？治疗过度？35放化疗最佳受益人群？辅助化疗需要吗？一三二四问题与挑战靶区如何勾画？放疗最佳剂量？放疗敏感性淋巴结转移能力血行转移能力对策35放化疗最佳受益人群？辅助化疗需要吗？一三二四问题与挑战靶36基于放射治疗的食管鳞癌分子分型设想 1.放疗敏感不易转移 放疗治愈 2.放疗敏感容易转移 远处转移失败 3.放疗不敏感不易转移 局部复发失败 4.放疗不敏感容易转移 局部复发+远处转移36基于放射治疗的食管鳞癌分子分型设想 1.放疗敏感不易转37一、肿瘤分子分型研究概况二、食管癌分子分型研究现状三、食管癌分子分型研究方法四、食

27、管癌分子分型的临床意义对策-食管癌分子分型与个体化治疗37一、肿瘤分子分型研究概况二、食管癌分子分型研究现状三、食38一、肿瘤分子分型概况随着医学研究进入分子水平时代，传统的病理形态学诊断(金标准)已不能满足肿瘤学研究发展的需求(临床病理)从分子水平上寻找对肿瘤的发病机制、治疗手段及预后判断有价值的标记物进行研究已成为当前肿瘤研究的热点（分子病理）38一、肿瘤分子分型概况随着医学研究进入分子水平时代，传统的39 肿瘤分子分型 (molecular classification) 这个名词最早出现于美国国立癌症研究所(NCI)于 1999年1月公布的一份研究项目建议书。 通过综合的分子分析技术为

28、肿瘤分类提供更多的信息，从而使肿瘤分类的基础从形态学转向以分子特征为基础的新的分类体系 (molecularcharacteristics-based classification) 。一、肿瘤分子分型概况39 肿瘤分子分型 (molecular classi401999 年Golub 及其同事发表在Science 的论文成为分子分类研究最早最有影响力的论文。此后基于表达差异的不同肿瘤分类研究得到广泛开展 。GOLUB T R, e t a 1.Science,1999,286：531- 537一、肿瘤分子分型概况401999 年Golub 及其同事发表在Science 的41一、肿瘤分子分型

29、概况41一、肿瘤分子分型概况42一、肿瘤分子分型概况42一、肿瘤分子分型概况43食管癌组织学诊断不足之处：不能反映食管癌细胞形态学异质性;不能有效的用于评估患者预后;不利于指导和选择治疗方案缺少分子标记物支持和循证依据；43食管癌组织学诊断不足之处：未达pCR者3、5年生存率分别为29.李强，山东大学学 报( 医学版)2012，50：96-99Science,1999,286：531- 537N Engl J Med 2012;366:2074-84.日本9906 PF 同步2周期，如缓解+2周期，无效改挽救性手术Annals of Oncology 24: 12621266, 2013RTO

30、G8501 50.Background: clinCR 定义为术前同步放化疗后手术前内镜阴性+PET阴性RTOG8501 50.TP化疗6周期原发灶和转移灶完全缓解的信息，从而使肿瘤分类的基础从形态学转向N+二、食管癌分子分型现状局部失败和远处转移是食管癌治疗失败的主要原因- - 22.CCR7 and VEGF-C: molecular indicator of lymphatic metastatic recurrence in pN0 esophageal squamous cell carcinoma after Ivor-Lewis esophagectomy?Department

31、of Thoracic Surgery, Provincial Hospital Affiliated with Shandong University, Shandong, China.2012 ，19(11):3606-12.T4M0 21例，T2M1a1例，T3M1a17例，T4M1a15例。放疗敏感不易转移 放疗治愈“十一五”国家高技术研究发展计划（863计划）生物和医药技术领域2006年度重大、重点项目课题清单不能有效的用于评估患者预后;GOLUB T R, e t a 1.44“十一五”国家高技术研究发展计划（863计划）生物和医药技术领域2006年度重大、重点项目课题清单未达pC

32、R者3、5年生存率分别为29.44“十一五”国家高技45454646474748利用46对食管鳞癌的癌细胞及癌旁组织，检测了含有509个成熟MicroRNA的芯片，发现7个MicroRNA，可以有效区分食管鳞癌和正常食管粘膜，has-mir-92与食管鳞癌转移相关，has-mir-25、has-mir-130b、has-mir-181d与食管鳞癌分化有关。二、食管癌分子分型现状48利用46对食管鳞癌的癌细胞及癌旁组织，检测了含有509个49生存分析显示has-mir-103/107的高表达对于食管鳞癌预后差有显著意义，单因素、多因素分析显示has-mir-103/107可以作为食管鳞癌诊断和预

33、后的标志物。研制了has-mir-103/107食管鳞癌预后判断检测试剂盒，申请了国家及国际专利“用于食管癌诊断、预后和提高生存率的方法与组合物”，专利号200680019815.8二、食管癌分子分型现状49生存分析显示has-mir-103/107的高表达对于食50二、食管癌分子分型现状50二、食管癌分子分型现状51染色体变异分子遗传学信息基因、蛋白表达基因突变基因甲基化遗传易感性线粒体异常血清标志物分子分型 个体化治疗及分子靶向药物研发三、食管癌分子分型方法51染色体变异分子遗传学信息基因、蛋白表达基因突变基因甲基化52基础研究与临床应用脱节三、食管癌分子分型方法获得临床应用极少肿瘤死亡率

34、未明显降低。52基础研究与临床应用脱节三、食管癌分子分型方法获得临床应用53三、食管癌分子分型方法53三、食管癌分子分型方法54转化医学概念三、食管癌分子分型方法54转化医学概念三、食管癌分子分型方法55四、食管癌分子分型意义1放疗敏感性预测55四、食管癌分子分型意义1放疗敏感性预测56四、食管癌分子分型意义1放疗敏感性预测56四、食管癌分子分型意义1放疗敏感性预测57四、食管癌分子分型意义1放疗敏感性预测57四、食管癌分子分型意义1放疗敏感性预测58 日本学者Yamasaki 等研究77例ESCC患者，结果显示化疗敏感性反应者当中突变型p53和野生型p53的比例分别是16.7和65.9，显示

35、突变型p53与ESCC化疗敏感性降低存在关联 Blanchard等同期化放疗治疗57例ESCC患者， 发现尽管患者血清P53抗体水平与近期疗效无关，多因素分析结果却显示高浓度血清P53抗体水平是预测患者不良预后独立因子。 Yamasaki，Ann Surg oncol 2010 ：17：634-642 Blanchard ，BMC Cancer 2012 ；12：119四、食管癌分子分型意义2放化疗疗效预测58 日本学者Yamasaki 等研究77例ESCC患者，结59 日 本Yamamoto等采用多西紫杉醇+顺铂+ 氟尿嘧啶联合化疗治疗88例ESCC：其中37例为新辅助化疗，结果EGFR过表

36、达与其病理完全缓解有关( P=0.004)；在51例单纯化疗者中，多因素分析显示EGFR过表达是化疗敏感的独立预测因子李强等同期化放疗一线治疗35例ESCC患者，EGFR阳性者完全缓解率57.7(15 /2 6), 而阴性者仅11.1 (1 /9 ) ( P=0.022)，认为EGFR可能有助于预测同步放化疗敏感性 Yamamoto, Ann Sur g Oncol 2012； 19：757-765 李强，山东大学学 报( 医学版)2012，50：96-99四、食管癌分子分型意义2放化疗疗效预测59 日 本Yamamoto等采用多西紫杉醇+顺铂+ 氟尿嘧60CCR7 and VEGF-C: m

37、olecular indicator of lymphatic metastatic recurrence in pN0 esophageal squamous cell carcinoma after Ivor-Lewis esophagectomy?Department of Thoracic Surgery, Provincial Hospital Affiliated with Shandong University, Shandong, China.CCR7 VEGF-C 3年淋巴结复发率 - - 22.2% + + 63.6% + - 57.1% - + 53.8%Ann Surg

38、 Oncol. 2012 ，19(11):3606-12. 2012 IF4.12四、食管癌分子分型意义3转移潜能预测60CCR7 and VEGF-C: molecular i61ESCC预后评估和疗效预测因子国内外研究颇多，如p53、EGFR 、HER2 、VEGFR、 COX-2、HIF、MRP、MMPs 、survivin等，真正具有单独临床应用价值者却很少，甚至目前几乎没有一个分子靶标临床价值得以公认。 临床急需特异靶标更准确地预估患者放化疗敏感性、预后并为制定综合治疗方案提供正确依据。完善评价现有分子靶标的临床价值，探索发现ESCC特异相关基因/蛋白是该领域进一步研究的方向。61E

39、SCC预后评估和疗效预测因子国内外研究颇多，如p53、6262636364首选手术（放疗不敏感）首选放疗(放疗敏感)单纯手术手术+辅助放化疗新辅助治疗+手术单纯放疗手术+辅助放疗同步放化疗确定分子分型 Bioinformatic analysis收集随访不同临床表型患者Histopathologicalclassification筛选临床表型对应的分子亚型64首选手术首选放疗单纯手术手术+辅助放化疗新辅助治疗+手术65谢谢65谢谢Background: clinCR 定义为术前同步放化疗后手术前内镜阴性+PET阴性ESCC预后评估和疗效预测因子国内外研究颇多，如p53、EGFR 、HER2 、

40、VEGFR、 COX-2、HIF、MRP、MMPs 、survivin等，真正具有单独临床应用价值者却很少，甚至目前几乎没有一个分子靶标临床价值得以公认。转移淋巴结诊断准确性提高：PET-CT、腔内超声、CTRTOG8501 50.CCR7 VEGF-C 3年淋巴结复发率022)，认为EGFR可能有助于预测同步放化疗敏感性未达pCR者3、5年生存率分别为29.利用46对食管鳞癌的癌细胞及癌旁组织，检测了含有509个成熟MicroRNA的芯片，发现7个MicroRNA，可以有效区分食管鳞癌和正常食管粘膜，has-mir-92与食管鳞癌转移相关，has-mir-25、has-mir-130b、has-