降胆固醇治疗的新思路课件

1、降胆固醇治疗的新思路双重抑制 强效降脂降胆固醇治疗的新思路双重抑制 强效降脂AS发生必备因素：LDL和单核/巨噬细胞（Nature 2008）（Nature 2008）AS发生必备因素：LDL和单核/巨噬细胞（Nature 20动脉粥样硬化发生机制：2008Nature 2008动脉粥样硬化发生机制：2008Nature 2008-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.* 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).TC

2、 *CHD 事件 *N=入选病例数.WHO: 安妥明N=15,745, P0.05Oslo: 饮食/戒烟 N=1,232, P=0.02Upjohn: 降胆宁N=2,278, P0.02LRC-CPPT: 消胆胺N=3,806, P0.05HHS: 吉非罗齐 N=4,081, P0.02降胆固醇有效降低冠心病风险早期降脂一级预防试验（19601990）-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.N=入选人数; ns=无显著性差异.TC *CHD 事件 *CDP: 烟酸 (n=1,11

3、9)N=8,341, P=nsCDP: 安妥明 (n=1,103)N=8,341, P=nsStockholm: 安妥明 + 烟酸N=555, P=nsPOSCH: 回肠旁路术N=838, P90,000: 45,000 on 他汀类药物 45,000 on 安慰剂LDLc降低1 mmol/L = 年 CVD 风险降低20% 14项他汀研究的荟萃分析第一年主要 CVD 事件发生比例与LDL-C下降的平均绝对值之间的关系* Meta Analysis 14 Statin TriaGrundy SM, et al. Circulation 2004;110:227-239 Grahma, et a

4、l. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2007;14:E1-E40Ryden, et al. Eur Heart J. 2007; doi:10.1093/eurheart;/ehi261:1-72.Joint Committee. Clin J Cardio. 2007;35(5):309-419LDL-C mg/dL (mmol/L)ATP III 2004更新1冠心病或冠心病等危症（如糖尿病）100 （2.59）急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病（可选）70 （1.8）ESC 20072冠心病或糖尿病100（2.59）冠心病或糖尿病（如可行）80 （2.0）E

5、ASD 20073冠心病或糖尿病100 （2.59）冠心病合并糖尿病70 （1.8）2007中国成人血脂异常防治指南4冠心病或冠心病等危症（如糖尿病）100 （2.59）急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病80 （2.0）国内外血脂治疗指南明确LDL-C是首选目标 低一些更好Grundy SM, et al. Circulation中国第二次血脂治疗现状调研结果（采用2004年ATP的危险分层）Yangfeng Wu et al. The second multi-center survey of dyslipidemia management in China: goal attainment

6、rate and related factors. Chin J Cardio 2007;35(5):420-427 中国大部分高危/极高危患者未能达标中国第二次血脂治疗现状调研结果（采用2004年ATP的危险10204080LDL-C降幅 (%)mg 他汀-10-20-30+10 mg - 6% +20 mg - 6% +40 mg - 6% -40-50他汀类的“6规则”10204080LDL-C降幅 (%)mg 他汀-10-20Leitersdorf E. Eur. Heart J. 2001(Suppl)3:E17-E23 阿托伐他汀洛伐他汀20 mg40 mg80 mg20 mg40

7、 mg80 mg辛伐他汀40 mg80 mg40 mg80 mg1.7 x2.3 xLDL-C降幅 %10 mg20 mg40 mg80 mg-60-50-40-30-20-10010 mg20 mg40 mg80 mg0.00.51.01.52.02.5转氨酶升高 (患者%)4 x他汀剂量加倍的风险/利益比Leitersdorf E. Eur. Heart J. 2阿托伐他汀10mg治疗24周辛伐他汀10mg治疗24周Barter PJ, O Brien RC. Atherosclerosis 2000;149:199-205他汀类的逃逸现象阿托伐他汀10mg治疗24周辛伐他汀10mg治疗2

8、4周Bar*和肝外组织摘自 Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: Mc

9、Graw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150; Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:15871604.粪胆汁酸和中性固醇类 (700 mg/天)胆汁胆固醇(1000 mg/天)吸收(700 mg/天)肝脏合成*(800 mg

10、/天)肠(13001700 mg/天)饮食胆固醇(300700 mg/天)肝外组织胆固醇的两大来源: 合成与吸收占2/3占1/3*和肝外组织粪胆汁酸和中性固醇类胆汁胆固醇(1000 1000 mgNPC1L1（胆固醇转运蛋白）抑制剂ACAT=acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase; NPC1L1=Niemann-Pick C1 Like 1Adapted from Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Ginsber

11、g HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150;Davis JP et al Genomics 200

12、0;65:137145.树脂类：胆汁酸螯合剂植物固醇ACAT抑制剂饮食胆固醇胆汁中的胆固醇肠腔中的胆固醇胆汁酸胆固醇微团胆固醇转运蛋白胆固醇酯化胆固醇肠粘膜细胞内乳糜微粒300700 mg肠道内胆固醇的吸收过程1000 mgNPC1L1（胆固醇ACAT=acyl-coe3.04.05.0404550Kesaniemi YA, Miettinen TA. Eur J Clin Invest 1987;17:391-6胆固醇吸收率% LDL-C (mmol/L)胆固醇的吸收影响总胆固醇和LDL-C的水平3.04.05.0404550Kesaniemi YA依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸

13、收（NPC1L1）依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54%导致:减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收照片提供者Harry R. Davis, PhD. 同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘胆固醇肠内腔刷状缘肠上皮细胞胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理依折麦布（益适纯）: 独特的作用机理依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（NPC1L1）II相代谢确保良好的安全性依折麦布葡萄糖醛酸结合反应非葡萄糖苷酸代谢产物经大便排泄口服依折麦布葡萄糖苷酸代谢产物因不能通过小肠粘膜细胞，故于小肠肠腔中经脱葡萄糖苷酸化而被吸收。胆

14、囊原药葡萄糖苷酸代谢产物II相代谢确保良好的安全性依折麦布葡萄糖醛酸结合反应非依折麦布（益适纯）的代谢特点口服后迅速吸收并代谢为活性葡萄糖醛酸代谢物原药和代谢物都能抑制胆固醇吸收葡萄糖醛酸代谢物比原药能更有效抑制胆固醇吸收反复肝肠循环导致作用时间较长（半衰期22小时）不通过CYP450酶系代谢摘自van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129:17481754; Patrick JE et al Drug Metab Dispos 2002;30:430437.葡萄糖醛酸化葡萄糖醛酸代谢物依折麦布OHOGlucOFNFOHOHOFNF依折麦布（益适纯）的代谢特

15、点口服后迅速吸收并代谢为活性葡他汀治疗改变胆固醇吸收水平CHD患者应用他汀类抑制胆固醇合成（烯胆烷醇）导致反应性胆固醇吸收（胆甾烷醇）100Miettinen T.A.; Gylling H. et al J. Lab. Clin. Med 2003; 141: 131-7 菜油甾醇/胆固醇比率7550250212月 辛伐他汀 20-40mg (n=102); 阿托伐他汀 20-40 mg (n=105)胆甾烷醇/胆固醇比率胆固醇吸收指标月从基线变化的 %-60-40-200 辛伐他汀 20-40mg (n=102); 阿托伐他汀 20-40 mg (n=105) 胆固醇； 烯胆烷醇/胆固醇比

16、率212胆固醇合成指标他汀治疗改变胆固醇吸收水平CHD患者应用他汀类抑制胆固醇合成LDL-C/ 四分位数(mmol/l)5.138%34%25%17%重大冠脉事件%40353025201510501 2 3 4低胆固醇吸收高胆固醇吸收4S = Scandinavian Simvastatin Survival Study.Miettinen et al. BMJ. 1998;316:1127相对风险安慰剂 (n=434)辛伐他汀20-40 mg (n=434)对辛伐他汀低反应4S亚组研究在胆固醇吸收最高四分位患者中辛伐他汀不降低重大冠脉事件LDL-C/ 四分位数TC=total cholest

17、erol.Adapted from Assmann G, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):249259.合成指标与 TC 比率吸收指标与 TC 比率辛伐他汀对吸收与合成的反作用益适纯的作用与辛伐他汀相反依折麦布联合辛伐他汀治疗的互补效应抑制胆固醇吸收或合成是否会导致相对作用途径的上调？TC=total cholesterol.合成指标与 TCaP0.001 vs placebo; bP0.001 vs ezetimibe 10 mg; cP0.001 vs simvastatin 10 to 80 mg.TC=total cholesterol.Ada

18、pted from Assmann G, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):249259.谷甾醇与总胆固醇比率菜油甾醇与总胆固醇比率第12周自基线变化率（ %）aa,ba,b,caa,ba,c0204030104010205030安慰剂 (n=62)依折麦布 10 mg (n=55)辛伐他汀 10 to 80 mg (n=232)依折麦布/辛伐他汀 10/10 to 10/80 mg (n=229)益适纯/辛伐他汀降低植物固醇与TC的比率胆固醇吸收指标aP0.001 vs placebo; bP0.001 aP0.001 vs placebo; bP0.

19、001 vs ezetimibe 10 mg; cP0.001 vs simvastatin 10 to 80 mg; dP=0.002 vs placebo.Adapted from Assmann G, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):249259.aa,ba,b,cda,ba,b,c7-烯胆脘醇与总胆固醇比率24-脱氢胆固醇与总胆固醇比率040806020402060Placebo (n=62)Ezetimibe 10 mg (n=55)Simvastatin 10 to 80 mg (n=232)Ezetimibe/simvastatin 10

20、/10 to 10/80 mg (n=229)益适纯/辛伐他汀降低前体甾醇与TC的比率胆固醇合成指标第12周自基线变化率（ %）aP0.001 vs placebo; bP0.001 益适纯联合他汀双重抑制 降LDL-C可达60%益适纯联合他汀平均 变化%10 mg依折麦布 10 mg+辛伐他汀10 mg80 mg40 mg20 mg辛伐他汀* 联合治疗与单用他汀比较 p0.01Davidson, JACC 2002;40:2125益适纯联合辛伐他汀：降低LDL-C疗效优于他汀剂量加倍平均 变化%10 mg依折麦布 10 mg80 mg40 m益适纯与他汀类联合用药: 研究结果的一致性Regi

21、stration File, MSP; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134; Melani L et al Eur Heart J 2003;24:717-728.与单用他汀类相比，益适纯联合他汀治疗进一步降低LDL-C达19-24%正在进行的他汀类治疗研究结束时的平均 LDL-C (mmol/L)单用他汀类他汀类 + 益适纯2.73.43.4辛伐他汀开始阿托伐他汀开始洛伐他汀开始普伐他汀开始2.02.62.22.92.82.73.423%24%19%21%21%.51.52.533.5012.51.52.533.5012

22、益适纯与他汀类联合用药: 研究结果的一致性Registra联合治疗一步到位三步剂量翻倍102030405060LDLC 降低 % 0他汀 10 mg20 mg40 mg80 mg他汀 10 mg+ 益适纯 10 mg额外的LDL-C降低: 一步还是三步?+6%+6%+6%+25%双重抑制 显著降低LDL-C联合治疗一步到位三步剂量翻倍102030405060LDLEASE研究他汀加用依折麦布的有效性研究Ezetimibe Add-On to Statin for Effectiveness (EASE) TrialEASE研究他汀加用依折麦布的有效性研究Ezetimi研究设计联合治疗 (依折麦

23、布 + 他汀) (n=2020)他汀 + 安慰剂 (n=1010) 第 0 天 第 6 周2:1 随机(N=3030)稳定剂量的他汀治疗TA Pearson, et al. Mayo Clin Proc. 2005;80(5):587-595EASE研究研究设计联合治疗 (依折麦布 + 他汀) (n=2020)他在全部和NCEP冠心病危险分层人群中LDL-C降幅LS=least squares各组间差异，p0.001LDL-C 自基线的平均降幅05101520302525.82.725.11.123.84.125.75.8安慰剂 + 他汀依折麦布 + 他汀全部人群冠心病或冠心病等危症无冠心病且

24、 2 个危险因素无冠心病且 2 个危险因素(n=763)(n=1496)(n=968)(n=1940)(n=164)(n=354)(n=41)(n=90)TA Pearson, et al. Mayo Clin Proc. 2005;80(5):587-595EASE研究在全部和NCEP冠心病危险分层人群中LDL-C降幅LS=l在全部和NCEP冠心病危险分层人群中达到LDL-C治疗目标的患者百分比*达标患者百分比 %全部人群冠心病或冠心病等危症*Patients not at goal at baselinep0.001 for all between-treatment difference

25、sPlacebo + statin Ezetimibe + statin10040800602071.020.669.517.375.132.290.752.4(n=1584)(n=783)(n=1276)(n=641)(n=265)(n=121)(n=43)(n=21)无冠心病且 2 个危险因素无冠心病且 2 个危险因素TA Pearson, et al. Mayo Clin Proc. 2005;80(5):587-595EASE研究在全部和NCEP冠心病危险分层人群中达到LDL-C治疗目标EASE 研究：肝脏和肌肉 安全性特性参数安慰剂 + 他汀(n=992)(患者%)依折麦布 + 他汀

26、(n=1965)(患者%)p 值ALT 3 ULN*0.20.4NSAST 3 ULN*0.10.2NSCK 10 ULN 伴或不伴有肌肉症状0.00.0NS* 结果基于两次连续测定或单次测定，最后一次测定值 3倍正常上限, 或 最后一次剂量调整后测定值 3倍正常上限，但间隔2天以上再次测定值3倍正常上限。ALT = 谷丙转氨酶, AST = 谷草转氨酶, ULN = 正常上限, CK = 肌酸磷酸激酶TA Pearson, et al. Mayo Clin Proc. 2005;80(5):587-595EASE研究EASE 研究：肝脏和肌肉 安全性特性参数安慰剂 + 他汀CHD和/或糖尿病

27、患者换用依折麦布/辛伐他汀与加倍剂量他汀类的比较The Ezetimibe And Simvastatin vs doublE statin reach new lipid treatment GoalsEASEGO研究CHD和/或糖尿病患者换用依折麦布/辛伐他汀与加倍剂量他汀类辛伐他汀 40 mg (n=115)研究设计EASEGO研究CHD=冠心病；LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇。引自 Roeters van Lennep HWO, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(3):685694.基线他汀类治疗：阿托伐他汀10 mg基线他汀类治疗：辛伐他汀 20 m

28、g临床访视 1临床访视 2临床访视 3随访依折麦布/辛伐他汀 10/20 mg (n=110)阿托伐他汀 20 mg (n=74)依折麦布/辛伐他汀 10/20 mg (n=68)第1周筛选第0周随机分组开始研究治疗第12周结束研究治疗第+2周监测不良事件筛选开放性治疗随访患者CHD和/或糖尿病他汀类治疗达到LDL-C 2.5 mmol/L 辛伐他汀 40 mg (n=115)研究设计EASEGO研究换用依折麦布/辛伐他汀优于加倍剂量他汀类EASEGO研究A主要研究终点：达到LDL-C 2.5 mmol/L (97 mg/dL）目标的患者百分比bP0.0001，与加倍剂量他汀类相比引自Roeters van Lennep HWO, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(3):685694.依折麦布/辛伐他汀剂量加倍，阿托伐他汀至20 mg或辛伐他汀至40 mgLDL-C 2.5 mmol/LaLDL-C 2.0 mmol/L26%(n=189)67%(n=178)0