抗菌药物临床应用相关问题探讨(呼吸科)课件

1、抗菌药物临床应用相关问题探讨 杨 勇 四川省人民医院药剂科临床药学室 02887393405；Email： 主 要 内 容一、抗菌药物：分类、作用机制和特点二、PK/PD理论的应用三、MPC理论介绍四、抗菌药物皮试问题一、抗菌药物：分类、作用机制和特点1、青霉素类耐酸青霉素：青霉素、苯氧青霉素耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、双氯西林广谱半合成青霉素： 无抗假单胞活性：氨苄西林、阿莫西林 有抗假单胞活性：羧苄、哌拉、替卡、美洛主要用于革兰氏阴性菌的青霉素：美西林、替莫西林一、抗菌药物：分类、作用机制和特点青霉素类的抗菌谱 不产酶G 产酶葡 肠球 大肠、流感 铜绿、 沙、痢 沙雷菌青G + 耐酶青

2、+ 氨青+ 哌拉+ +一、抗菌药物：分类、作用机制和特点2、头孢菌素类一代：对青霉素酶稳定，但被内酰胺酶水解，主要用于敏感G+/G-菌二代：对内酰胺酶稳定，铜绿耐药三代：对内酰胺酶稳定，组织分布好，MRSA、肠球菌耐药，对肠杆菌科抗菌活性加强，但不动杆菌常耐药四代：对内酰胺酶，尤其是AmpC酶稳定，对细菌细胞膜穿透力增强 第二代头孢对产气、肺杆、枸橼酸杆菌等有作用呋新Cefuroxime低毒、耐酶、入脑替安Cefotian难入脑孟多Cefamandole出血倾向肠杆菌科铜绿耐酶排泄其他噻肟+耐肾肝内代谢哌酮+不耐肝胆出血倾向曲松+ +耐肝胆半衰期长，入CSF多他定+耐肾免疫缺陷者感染 第三代头

3、孢革兰阳性球菌革兰阴性杆菌厌氧菌第一代+3+1-第二代+2+2第三代+1+3第四代+2+4+1G+：四代一代二代三代G-： 一代二代三代四代第三、四代头孢菌素抗菌活性头孢菌素药物铜绿假单胞菌肺炎链球菌第三代头孢曲松-+头孢噻肟-+头孢哌酮+-头孢他啶+-第四代头孢吡肟+头孢匹罗+ 3、其他-内酰胺类头霉素：二代头孢+厌氧菌，对产ESBLs菌有效氧头孢烯类：三代头孢+厌氧菌单环-内酰胺类：氨曲南，窄谱，对G-菌强大的活性-内酰胺类+酶抑制剂 氨苄西林-舒巴坦：优立新、舒氨新 阿莫西林-克拉维酸：安美汀 替卡西林-克拉维酸：特美汀 头孢哌酮-舒巴坦：舒普深 哌拉西林-他唑巴坦：特治星碳青霉烯类：强

4、大的抗菌活性、嗜麦芽窄食菌天然耐药b 内酰胺酶抑制剂抑酶谱抑酶强度入CSF稳定性诱导酶的产生他唑巴坦+克拉维酸+舒巴坦+ 优力新 力百汀 特美汀 舒普深 特治星肠杆菌科 + + + + +铜绿、沙雷 + + + +不动杆菌 肠球菌 + + + + + 嗜麦芽窄食 +中枢感染 + + 氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 头孢哌酮 哌拉西林 舒巴坦 克拉维酸 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦不适用于治疗社区肺炎 组织浓度不高，分泌物穿透性差 活性受酸性和厌氧环境影响 对肺炎链球菌活性差，不良反应多主要与其它药物联合治疗医院肺炎 抗菌活性以阿米卡星、异帕米星为佳 奈替米星价格对G+活性略强可一天一次给药 5、氨

5、基糖甙类抗生素主要适应证革兰阴性杆菌感染严重病例联合用药革兰阳性杆菌严重感染肠球菌属、草绿色链球菌感染金葡菌、表葡菌感染结核、非典型分支杆菌感染大观霉素淋病巴龙霉素肠阿米巴、隐孢子虫感染6、大环内酯类 不同品种之间具交叉耐药性对需氧G+、厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌组织浓度高于血浓度不透过血脑屏障毒性低、变态反应少14环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素15环：阿奇霉素16环：麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素 7、氟喹诺酮类广谱：G为主，耐药菌，衣原体，支原体等杀菌剂，抗生素后续作用(PAE)口服生物利用度较高，分布广胞内穿透力强作用于DNA旋转酶，小儿，孕妇不宜应用细菌耐药快，交叉耐药新氟喹诺酮类药

6、物品种： 左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、 吉米沙星优点突出： 抗菌谱覆盖G-、G+、厌氧菌及不典型病原体 吸收好、口服利用度高、肺组织浓度高、抗生素后效应 一些品种可一天一次给药国外列为社区肺炎一线药物 8、林可类抗G+ + 抗厌氧菌克林优于林可 * 抗菌作用强 * 血、骨、骨髓、关节中浓度高 * 伪膜性肠炎发生率低 * 潜在致畸作用 24恶唑烷酮5-次甲基乙酰胺3-氟苯-4-吗啉 10、恶唑烷酮类抗菌药是继磺胺和喹诺酮之后，第三个结构全新合成抗菌药独特的作用机理，良好的抗菌活性，广泛覆盖G菌被认为是解决G菌多药耐药的新方向和新希望25 利奈唑胺利奈唑胺抑制蛋白质合成，与50S亚基

7、的23S亚基结合而阻止70S核糖体复合物的形成而妨碍蛋白质合成的起始阶段。因为它早期的作用是其独特的结合位置为蛋白质合成的核糖体装配阶段，与其他类别的药物没有交叉耐药性。夫西地酸（褐霉素类）27 强大的体液和组织穿透性组织/体液利奈唑胺给药剂量药物浓度 (mg/L)血浆/血清 组织/体液穿透率(%)上皮细胞衬液1600 mg q12h PO (6剂)13.425.1200炎性水泡液2600 mg q12h PO (5剂)18.316.4104骨3600 mg q12h IV (2剂)15.88.660肌肉3600 mg q12h IV (2剂)15.813.494脑脊液410 mg/kg (

8、600 mg) IV (4-5剂)10.37.571腹膜透析液5600 mg PO (1剂)11.26.961* 健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。分布28 代谢1、利奈唑胺的主要代谢为吗啉环的氧化，它可产生二个失活的开环羧酸代谢产物，氨基乙氧基乙酸代谢物（A）和羟乙基氨基乙酸代谢物（B）。2、试验证明利奈唑胺不能通过人细胞色素酶P450代谢，也不能抑制在人类临床上有重要意义的细胞色素同工酶（1A2，2C9；2C19，2D6，2E1和 3A4）的活性。 1、以原形药物的形式经肾脏消除约30。2、体内代谢约占利奈唑胺总清除率的65。排泄 29 肾功能不全在各种程度的肾功

9、能不全患者的体内，原形药物利奈唑胺的经肾排泄不发生改变。因此无须对肾功能不全的患者调整剂量。利奈唑胺及其二种代谢产物都可通过透析清除。 利奈唑胺给药后3小时开始透析，在大约3小时的透析期内约30的剂量可清除。因此，利奈唑胺应在血透结束后给药。 （二）抗菌药作用机制 （三）组织分布浓度骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙、万古前列腺氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四胆汁大环丙酯、林可、利福、哌酮、曲松；庆大等、氨苄、哌拉浆膜腔大多药物可入，除包裹积液 抗菌药在CSF中的浓度 脑膜无炎症时 脑膜炎时 脑膜炎时 脑膜炎时 CSf浓度MIC CSf浓度MIC CSf浓度0.8/d） 伊曲康唑 利福平 呋

10、新 两性B 乙胺丁醇 西丁 乙硫异烟胺 氨曲南 氟康唑 美罗培南 5FC 四 甲硝唑 氧氟沙星 阿昔洛韦 环丙 培氟 阿米卡星 万古 小结1、针对假单孢菌的抗菌药物2、易诱导细菌产ESBL的药物3、糖肽类药物安全应用4、容易引起出血的头孢类药物5、在CSF或骨组织中有较高浓度的药物二、 PK/PD理论的应用 根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；防止或降低在治疗过程中出现细菌产生耐药性大量研究显示：什么是PK?什么是PD？抗菌药物的药代动力学(PK)是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。药效学

11、（ PD）是药物对机体或病原体所产生的效应。抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。评价抗菌药物治疗作用的PK参数Peak mg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度 （peak serum (plasma）concentration）Cmax mg/L：最高血药浓度（maximum plasma concentration）tmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（time after doing at which maximum plasma concentration is reached）T1/2

12、h：药物的消除半衰期，简称半衰期（elimination half life of drug）AUC mgh/L：药时曲线下面积（area under the plasma concentration time curve）Vd L：表观分布容积（apparent volume of distribution）评价抗菌药物治疗作用的PD参数MIC mg/L：最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90MBC mg/L：最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, K

13、illing effect, Killing CurveMPC mg/L：防突变浓度（mutant prevention concentration） MSW, 突变选择窗(mutant selection window)，即MIC与MPC之间的浓度范围评价抗菌药物PK/PD相关参数AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值Peak/MIC：血峰浓度与MIC90之比值。Cmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值TimeMIC(TMIC)（1）time above MIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示（2）timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占

14、给药间隔时间的百分率（%）PK / PD parameters（g/mL）CmaxMICTime above MICCmax / MICAUC / MICAUCBC根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agents时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增

15、加。对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。时间依赖性抗生素时间依赖性抗菌药物-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（% of dose interval）用timeMIC%表示，%timeMIC若40%-50%可达满意杀菌效果%timeMIC若60%-70%表示杀菌效果很满意%TMIC的临界值Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12 不同抗生素临界值不同抑菌

16、效应杀菌效应青霉素类30%50%头孢菌素3540%6070%碳青霉烯类20-30%40-50% TMIC与疗效的关系对于-内酰胺类药物， %TMIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎， %TMIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217PK / PD parameters（g/mL）CmaxMICTime above MICBCMIC升高：时间依赖性抗生素： TMIC明显缩短MIC对抗生素PD的影响MIC升

17、高：浓度依赖性抗生素： Cmax/ MIC AUC 0-24h/ MIC 明显降低 静脉给予美罗培南或亚胺培南1g后血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系S. Rangar Norrby, et al. 世界医学杂志. 1998; 2(7): 59-62.铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌流感嗜血杆菌 奇异变形杆菌流感嗜血杆菌 奇异变形杆菌大肠杆菌 肺炎克雷白杆菌大肠杆菌肺炎克雷白杆菌美罗培南亚胺培南小时小时浓度浓度g/mlg/ml碳青霉烯的杀菌作用与%TMIC 30% 增殖抑制 Bacterial stasis 50% 最大杀菌效果 Maximal bactericidal effe

18、ct 100% 防止耐药Mutant pervertion 比较10000例 ，美罗培南0.5g, q6h与亚胺培南0.5g, q6h 给药时对肠杆菌科细菌、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌的药效学碳青霉烯%TMIC的最大化 增加每次给药量增加每日给药次数延长点滴时间 或持续给药选择充足的用量：安全性高的药物选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物增加剂量可增加%TMIC效果费用比-不是首先推荐的方法 -内酰胺药的每次给药量加倍Cmax大幅度提高但%TMIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加 A. 增加给药剂量B,增加每日给药次数增加每日给药次数是使%TMIC最大化的更高效率的方法。美罗培

19、南0.5g, q6h与1g, q8h给药时的临床效果比较MIC: 4mg/L 0.5g, q6h 1g, q8h %TMIC 43.91% 45.77%治疗结果美 平P值0.5g, q6h（36例）1g, q8h（39例）体温正常化所需时间的中值，日3.03.00.476白血球正常化所需时间的中值，日4.04.50.927临床有效率（%）28（78）32（82）0.862不良事件出现率（%）1（2.8）1（2.6）1.000Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264-70.Drusano GL. Clin Infect

20、Dis, 2003, 36(S1):42-50Infusion time Dose0.5g1.0g2g0.572.582.589.4176.085.191.2282.689.194.4387.993.496.72000 subject8096-isolate meropenem Pseudomonas aeruginosa MIC databaseMeropenem 0.5-1-2g q8h Maximal cell kill (TMIC 40%)C,延长点滴时间或持续给药 美罗培南500mg点滴30分钟或3小时时的血药浓度 100.010.01.0MICg/mL30分钟点滴3小时点滴TMIC

21、增加30Dandekar, P.K., et al. Pharmacokinetics of meropenem 0.5 and 2 g every 8 hours as a 3-hour infusion. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91. 美罗培南1000mg每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时的40%TMIC达到概率 %（TA%）达到TMIC的概率%（TA%）点滴时间（小时）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏杆菌98.398.899.499.6阴沟肠杆菌98.298

22、.799.599.7粘质沙雷菌97.398.098.599.3鲍氏不动杆菌83.185.889.993.7铜绿假单胞菌82.585.189.193.4Drusano G. Unpublished. 经许可使用获得美罗培南%TMIC 达到40%的TA%1g, q8h, 0.5、1、2或3小时点滴甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSA）肺炎克雷白氏杆菌阴沟肠杆菌粘质沙雷菌鲍氏不动杆菌铜绿假单胞菌各给药方法均同等3小时点滴给药有显著性优势 对铜绿假单胞菌美罗培南1g，点滴0.5或3小时给药时的TA%分别为82.5%和93.4%，这中间10%的差异意味着实际中临床有效率的差异。D.改变给药方法-克服细

23、菌耐药的限制For the treatment of infections caused by pathogens with intermediate resistance, a 3-h infusion of 2 g of meropenem every 8 h can provide concentrations in serum above the MIC of 16 microg/ml for almost 60% of an 8-h interval. 美罗培南对VAP3h iv的药效学 Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S, Punyo J. An

24、timicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4):1337-9.9例VAP患者MIC=16mg/L%TMIC2g, q8h,点滴3h 57.89% 24.26%, 美罗培南3小时点滴给药有效的临床病例 2g, q8h, 3h点滴%TMICMDR洋葱伯克雷尔德氏40%100101MIC=16g/mLg/mLKuti, J.L., et al. Pharmacotherapy, 2004; 24(11):1641-5.对美罗培南的MIC为8g/mL及16g/mL的中介和耐药株也能够治疗增加%TMIC，使PD最大化的有效手段提高效果费用比延长点滴时间小结细菌的耐药性日益严重MIC + PK/PD有助于改善疗效/降低耐药时间依赖性抗菌药物TMIC增加药物剂量缩短给药间隔/增加给药频率延长点滴时间 或持续给药改变给药方法, 有助于克服细菌耐药的限制浓度依赖性抗生素对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。这类可以通过提高血药峰浓