药理学 第三十六章 β-内酰胺类抗生素课件

1、-内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素(-lactm antibiotics) 指化学结构中含有-内酰胺环的一大类抗生素 特点：抗菌活性强，毒性低，构效关系明确，品种多，抗菌范围广，临床疗效好-内酰胺类抗生素抗菌机制抑制胞壁粘肽合成,造成细胞壁缺损 - 作用靶位 细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（ penicillin binding protein, PBPs） - PBPs是转肽酶、羧肽酶等,参与粘肽合成。 - -内酰胺类抗生素可选择性与PBPs结合，阻碍粘肽的交叉联结，造成细胞壁缺损。触发细菌自溶酶活性 - -内酰胺类可取消自溶酶的抑制作用最终导致细菌破裂死亡细菌对-内酰胺类耐药机制细菌产生-内酰

2、胺酶 - 水解-内酰胺环与药物结合（陷阱机制、牵制机制） - 药物停留胞浆膜外不能到达作用靶位PBPs对药物的亲和力降低 - 如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistant staphylococcus aureus, MRSA) 改变菌膜通透性 - G-菌外膜对某些-内酰胺类抗生素不易通过药物不能在作用部位达到有效浓度 - 细菌外膜的通透性下降 - 细菌启动主动泵出系统缺乏自溶酶-内酰胺类抗生素青霉素类6-APA7-ACA头孢菌素类其他-内酰胺类-内酰胺酶抑制药-内酰胺类抗生素的复方制剂 钠盐或钾盐晶粉，室温中稳定，易溶于水，但水溶液室温中不稳定易被酸、碱、醇、氧化剂

3、、金属离子分解破坏，且可生成具抗原的降解产物，故需现用现配。 青霉素G（苄青霉素）主要优点：杀菌作用强、毒性低。缺点：不耐酸、不耐酶，耐药现象极为普遍，抗菌谱窄；可引起过敏反应甚至过敏性休克。 【体内过程】 不耐酸，口服吸收少且不规则，肌注易吸收，有效血药浓度可维持4-6h，透过脑脊液和房水但浓度低，但在炎症时可达到有效浓度，几乎以原型从肾排泄。与丙磺舒合用，可与青霉素G竞争肾小管分泌。 G-球菌：对脑膜炎球菌和淋球菌敏感，但易耐药。 其他：如螺旋体（梅毒、钩端、回归热），鼠咬热螺菌、放线杆菌等高度敏感。对真菌、立克次氏体、病毒和原虫无效。金葡菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌和淋球菌对该药易产生耐药。

4、青霉素G作用特点：1.对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作 用弱；2.对G+菌作用强，对G-杆菌作用弱；3.对人和动物毒性小，对真菌无效；4.不宜与四环素、氯霉素及大环内酯类等速效抑菌剂合用。 【不良反应】变态反应 为青霉素类最常见的不良反应，在各种药物中居首位，发生率在3%10%。各种类型的变态反应都可以出现，以皮肤过敏和血清病样反应较多但多不严重，停药后可消失。最严重的是过敏性休克，发生率占用药人数的0.41.5/万，死亡率约为0.1/万。赫氏反应 应用青霉素G治疗梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热和炭疽等感染，可有症状加剧现象，表现为全身不适，寒战，发热，咽痛，肌痛，心跳较快等症状。其他不良反

5、应 肌内注射青霉素G可产生局部疼痛，红肿和硬结。剂量过大或静脉给药过快时可对大脑皮层产生直接刺激作用。鞘内注射可引起脑膜或神经刺激症状。耐酶青霉素 药物 - 甲氧西林 （methicillin） - 苯唑青霉素类 苯唑西林（Oxacillin)，氯唑西林(cloxaciliin)，双氯西林（dicloxacillin） - 萘夫西林（乙氧萘青霉素）特点 - 耐酸、耐酶（对产酶耐药菌有效） - 抗菌谱与青霉素G相似，但抗菌作用较弱。应用 对G+菌不及青霉素G，对G-肠道菌无明显作用。 耐酶主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,双氯西林最强。 耐酸口服吸收好，食物影响其吸收，宜空腹服。 不良反应 除过敏

6、反应外，少数患者口服后可出现胃肠道反应。耐甲氧西林葡萄球菌的的机制 耐酶青霉素对耐甲氧西林(methicillin) 葡萄球菌感染无效。这种甲氧西林耐药金葡菌(methicillin resistant staphylococcus aureus,MRSA)不仅对耐酶青霉素类耐药，而且对头孢菌素类、氨基糖苷类、四环素、红霉素及克林霉素也耐药，其机制为耐甲氧西林金葡菌产生有一额外的高分子量、低亲和力的PBP（PBP2）。当-内酰胺类使MRSA中的正常PBPs失活后， PBP2可替代必需高亲和力PBPs完成细胞壁合成功能.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 药物 羧苄西林(carbenicillin) 、替

7、卡西林(ticarcillin) 、呋苄西林(furbenicillin) 、哌拉西林(piperacillin)特点 - 不耐酸，不耐酶 - 抗菌谱广，对G+菌、G-菌均有效，对铜绿甲单胞菌和变形杆菌作用强 。应用 主要用于全身性绿脓杆菌感染，亦可用于其他敏感菌引起的严重感染。不良反应 偶见过敏反应 、少数病人的血清转氨酶升高 抗革兰阴性菌青霉素药物 美西林、替莫西林特点 对G-杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效，对G+杆菌作用弱应用 主要用于G-性菌感染的治疗（如尿路感染），对 某些肠球菌有较好作用。 头孢菌素类第一代第二代第三代第四代投保噻吩、 头孢乙腈 、头孢匹林头孢孟多、 头孢尼西 、头

8、孢替安 、头孢雷特头孢曲松、 头孢地嗪 、头孢他啶头孢匹罗、头孢唑南第二节【作用机制】 与青霉素相似。早期认为唯一的作用是抑制转肽酶而干扰细菌细胞壁质的合成。现已证明，-内酰胺化合物还可与某些蛋白质(-内酰胺结合蛋白)结合，这些蛋白质的本质可能是细胞膜上的一些酶。由此改变细菌细胞膜的通透性，抑制蛋白质合成，并释放自溶素，因此有溶菌作用，或使之不分裂而成长纤维状头孢菌素类 (cephalosporins) 特点 抗菌谱广、杀菌力强、耐酸及对-内酰胺酶稳定，过敏反应少等优点。分类 根据其抗菌作用特点及临床应用不同，可分为4代头孢菌素 第一代头孢菌素药物： 头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉定。特

9、点： - 抗菌谱：对G+菌有效，包括产青霉素酶的金葡菌，作用弱于青霉素G；对部分G-菌有效。 - 对-内酰胺酶稳定，但稳定性较差 - 对肾脏有一定毒性 应用 - 口服用于轻中度呼吸道，尿路感染 - 耐药金葡菌感染第三代头孢菌素药物： - 头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮特点： - 抗菌谱：对G+菌作用第2代，G-菌作用强，包括铜绿假单胞菌，对厌氧菌有效。 - 对-内酰胺稳定性高。 - 基本无肾毒性，但有出血倾向。应用 新生儿脑膜炎，肠杆菌所致脑膜炎，G+/ G-菌所致败血症，脑膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等严重感染。第四代头孢菌素药物： 头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定特点： 对G+菌作用增

10、强，对G-菌作用较3代强。对-内酰胺稳定性更高。应用 作为第三代头孢菌素耐药时使用其他-内酰胺类抗生素 碳青霉烯类：硫霉素及其衍生物亚胺培南、美罗培南头霉素类：头孢西丁氧头孢烯类 ：拉氧头孢、氟氧头孢单环菌素类（单环-内酰胺）：氨曲南第三节 这一类药物为化学结构改造后发展的一类既非青霉素类，也非头孢菌素类的非典型类，但都为具有-内酰胺环结构的药物。碳青霉烯类药物 亚胺培南（亚胺硫霉素）特点 - 抗菌谱广，G+菌，G-菌（包括铜绿假单胞菌，军团菌等），厌氧菌均有效。 - 抗菌活性高，杀菌剂。 - 对-内酰胺酶稳定性极高 - 不耐酸，口服无效 在体内受肾脱氢肽酶I（DHP-I）水解灭活，降解物有肾

11、毒性，合用该酶抑制剂西司他丁，延长其体内作用时间，抵消其毒性。 制剂：泰宁(tienam）亚胺培南+西司他丁（1：1) 不良反应 恶心、呕吐氧头孢烯类药物 拉氧头孢(latamoxef)羟羧氧酰胺菌素(moxalactam)应用 为头孢烯核中1位硫被氧取代，7位碳上有甲氧基的衍生物。抗菌谱广，抗菌活性与第三代头孢菌素中共孢噻肟相似。对多种革兰氏阴性细菌及厌氧菌有较强作用，耐-内酰胺酶。由于用药后可致明显的出血(有时是致命的)，预防使用维生素K每周10mg可防止凝血酶原减少。由于这种毒性，临床上宁可选用其他的第三代头孢菌素。单环-内酰胺类药物 氨曲南 （aztreonam）应用 对革兰氏阴性细菌

12、产生的许多-内酰胺酶有耐受性。抗菌活力不同于其他-内酰胺类，而与氨基甙类相似。对革兰氏阳性细菌和厌氧菌耐药，但对肠杆菌科、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌及淋球菌作用极好。尽管一直成功地被用于各种感染的治疗，其他位仍有待确定。可作为氨基甙类替代药选用。低毒，与青霉素类及头孢菌素类似无交叉地敏。-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂-内酰胺酶抑制剂药物 克拉维酸（棒酸）, 舒巴坦, 三唑巴坦 特点 抗菌谱广，但抗菌活性低。应用 抑制多种-内酰胺酶 保护不耐酶的-内酰胺类抗生素，与青霉素类，头孢菌素类合用有协同作用。第四节克拉维酸 clavulanic acid 为氧青霉烷类。抗菌活性极低，但是一种由广泛的革兰氏阳性

13、和革兰氏阴性细菌所产生的-内酰胺酶的“自杀”抑制剂(不可逆结合者)。口服吸收好，也可注射。与多种-内酰胺类合用时，抗菌作用明显增强。与阿莫西林合用的口服制剂即奥格门汀(augmentin，氨菌灵)，与替卡西林合用的注射剂称替门汀(timentin)。舒巴坦 sulbactml 为化学结构与克拉维酸相似的另一种-内酰胺酶抑制剂，属青霉烷砜类。与-内酰胺类合用有明显抗菌协同作用，可口服也可注射。舒巴坦与氨苄西林(12)合用供注射制剂称舒他西林(suhamicillin，优立新，unasyn)。舒巴坦与头孢哌酮(11)混合物可供静脉滴注用。复方制剂 绝大部分-内酰胺酶抑制药剂都是单独应用，为了加强 -内酰胺类抗生素的疗效和克服某些缺点，组成复方制剂。 - 奥格门丁(augmentin )：阿莫西林+克拉维酸 - 替门汀(timentin ) 克拉维酸+替卡西林 - 舒他西林(unasyn ) 氨苄西