驱动基因阳性人群TKI治疗新策略课件

1、Lynch TJ, et al. N Engl J Med. 2004 May 20;350(21):2129-39. Paez JG, et al. Science. 2004 Jun 4;304(5676):1497-500.2004年EGFR突变的发现和验证，就此拉开了mNSCLC靶向精准治疗新时代Lynch TJ, et al. N Engl J Med.Tsao AS, et al. J Thorac Oncol. 2016 May;11(5):613-38.EGFR其他 4%MET 3% 1个突变 3%ROS1 2%BRAF 2%RET 2%NTRK1 1%PIK3CA 1%MEK

2、1 1%HER2 2%EGFR敏感突变吉非替尼4厄洛替尼4阿法替尼4奥希替尼4Necitumumab4Rociletinib3MET克唑替尼2Cabozantinib2ALK克唑替尼4色瑞替尼4Lorlatinib2Brigatinib2Key1. Phase I2. Phase II3. Phase III 4. ApprovedHER2T-DM12阿法替尼2达可替尼2ROS1克唑替尼4Cabozantinib2色瑞替尼2Lorlatinib2DS-6051b1BRAFVemurafenib2Dabrafenib2RETCabozantinib2阿来替尼2Apatinib2Vandetani

3、b2Ponatinib2Lenvatinib2KRAS25%UnknownOncogenic Driver31%EGFR Sensitizing17%ALK7%NTRK1Entrectinib2LOXO-1012Cabozantinib2DS-6051b1MEK1Trametinib2Selumetinib3Cobimetinib1PIK3CALY30234142PQR 3091迄今非鳞mNSCLC的精准治疗策略已取得爆发式发展Tsao AS, et al. J Thorac Oncol当前EGFR突变一线治疗的现状和局限当前EGFR突变一线治疗的现状和局限Median PFS (months

4、)特罗凯OPTIMALEURTAC含铂双药化疗吉非替尼IPASSFirst-SIGNALWJTOG3405#NEJSG002LUX-LUNG 3*阿法替尼OPTIMALEURTACIPASSFirst-SIGNALWJTOG3405#NEJSG002LUX-LUNG 3*LUX-LUNG 6*LUX-LUNG 6*ENSUREENSURECosta, et al. Clin Cancer Res 2014; Wu, et al. WCLC 2013; Chen, et al. Ann Oncol 2013; Gefitinib SmPC 2010Han, et al. J Clin Oncol

5、 2012; Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; Maemondo, et al. N Engl J Med 2010 Sequist, et al. J Clin Oncol 2013; Wu, et al. Lancet Oncol 2014#WJTOG 3405为晚期患者数据；*所有EGFR突变患者不同研究间的比较，数据解读需慎重9项随机研究证实，一二代TKI是EGFR突变患者的一线首选Median PFS (months)特罗凯OPTIMALYang JJ, et al. 2015 WCLC MINI16.13.EGFR突变整体人群PFS突变二线亚

6、组人群PFS020406080100010203040506070时间(月)PFS(%)风险比(95% CI)=0.81(0.62-1.05)1006020PFS(%)20080400103040506070吉非替尼厄洛替尼组N44474442事件次数中位(月)7.911.4P值0.015吉非替尼厄洛替尼组N128128111107事件次数中位(月)10.413.0P值0.108风险比(95% CI)=0.54(0.28-0.79)CTONG0901研究显示厄洛替尼和吉非替尼似乎略有差异CTONG 0901研究：一代TKI形似质不同: 厄洛替尼PFS优于吉非替尼2.6个月,突变二线亚组人群PF

7、S显著长于吉非替尼3.5个月Yang JJ, et al. 2015 WCLC MINIPark K, et al. Lancet Oncol. 2016 May;17(5):577-89. Mok T, et al. 2017 ASCO Abstract LBA9007.试验LUX71050LUX71050药物吉非替尼吉非替尼阿法替尼达克替尼ORR (%)5671.67074.9不良事件3级腹泻11139皮疹/疹疮/皮炎30914口腔炎0144指甲表现/甲沟炎1128ALT/AST升高9901剂量调整2%8%42%66%1.00.80.60.40.2003691215182124273033

8、363942时间 (月)PFSLUX-LUNG 7：阿法替尼与吉非替尼ARCHER 1050：达可替尼与吉非替尼1.00.80.60.40.20.006121824303642时间 (月)PFS达克替尼吉非替尼阿法替尼(n=160)吉非替尼(n=159)中位PFS，月11.010.9HR (95%,Cl)0.73 (0.57-0.95)P值0.0165盲态独立评估 (ITT人群)达克替尼(N=227)吉非替尼(N=225)中位PFS (月)14.7 9.2HR (95% CI)0.59 (0.47-0.74) P3级)粒缺性发热0(0%)5(3%)感染0(0%)8(4.7%)恶心1(0.6%)

9、4(2.4%)肺炎2(1.2%)3(1.8%)不良事件总结吉非替尼 (n=172)吉非替尼+卡铂+任何级别其他模式能否突破一线治疗瓶颈？TKI+抗血管生成？可以！贝伐珠单抗可有效搭档TKI，并且A+TKITKI其中贝伐珠单抗+厄洛替尼拥有最高的PFS数据TKI+化疗？可能成为晚期EGFR突变NSCLC患者一线治疗的有效选择其他模式能否突破一线治疗瓶颈？TKI+抗血管生成？可以！其他模式能否突破一线治疗瓶颈？TKI+抗血管生成？TKI+化疗？三代TKI?免疫治疗？其他模式能否突破一线治疗瓶颈？TKI+抗血管生成？TKICho B-C, et al. 2017 ESMO Asia Abstract

10、 LBA6.主要终点：研究者评估的PFS (基于RECIST 1.1)本研究有90%的把握度以双侧5%的水平检出0.71的风险比(代表中位PFS从10个月延长至14.1个月)次要终点：客观缓解率、缓解持续时间、疾病控制率、缓解深度、总生存期、患者自评结果、安全性局部晚期或转移性NSCLC的患者关键入选标准18岁*WHO体力状态为0 / 1Del 19/ L858R(当地# 或中心实验室EGFR检测)既往未接受全身性抗癌/ EGFR-TKI 治疗允许稳定性CNS 转移按突变状态(Del 19/ L858R)奥希替尼(80 mg p.o. qd) (n=162)EGFR-TKI SoC;吉非替尼

11、(250 mg p.o. qd) 或厄洛替尼 (150 mg p.o. qd) (n=160)R1:1每6周进行一次RECIST 1.1评估，直至出现客观疾病进展SoC组患者允许交叉，如果中心实验室确认疾病进展且T790M阳性，患者可接受奥希替尼开放治疗FLAURA双盲研究设计将三代TKI直接推到一线？FLAURA 亚裔人群表明，在亚裔人群中奥希替尼组一线PFS为16.5个月16.5月Cho B-C, et al. 2017 ESMO AsiaBaseline EGFRmutationPost-dose plasma EGFR mutation (allelic fraction %)Post

12、-dose plasma resistance aberration(s) identified (allelic fraction %, copies)Other post-dose plasma mutations identified (allelic fraction %)Ex19del*None detectedJAK2 V617F (1.5%)None detectedEx19delEx19del (5.2%)EGFR C797S (3.0%)P53 R273H (6.6%),CTNNB1 G34V (6.5%)L858RL858R (16.7%)PIK3CA E545K (1.6

13、%)P53 H179R (13.3%),PTEN Q171* (8.1%), NOTCH G2299G(4.6%)Ex19delEx19del (34.6%)MET CNV (3.0copies)RB1 R255* (64.1%),P53 pHis179fs (62.9%)Ex19delNone detectedKRAS G12D (8.6%)CTNNB1 S37F (3.6%)L858R and T790ML858R (4%) + T790M (5%)EGFR C797S (1%)NF2 T352M (1.5%)Ex19delEx19del (7.5%)KRAS CNV (3.7copies

14、), EGFR CNV (3.0 copies)P53 H175H (15.9%),RB1 pLys427fs (9.9%)G719S and S768IG719S (6.9%) +S768I (5.7%)MEK1 (MAP2K1) G128V (3.2%)SMAD4 G358E (4.6%),PDGFRA S961C (1.1%)L858RNone detectedHER2 ex20 ins (12.3%), HER2E1247K (4.2%)P53 R213* (6.3%),IDH2 R140Q (2.5%)AURA（1线PhaseI/II）研究中，对19位 osimertinib进展后的

15、病人进行ctDNA分析，发现多样的耐药机制，包括, MET扩增 (n = 1); EGFR and KRAS (n = 1)扩增; MEK1, KRAS, or PIK3CA突变(n = 1 each); EGFR C797S 突变(n = 2); JAK2 突变(n = 1); and HER2 exon 20 插入 (n = 1)Ramalingam et al JCO Epub 2017一线使用奥希替尼的耐药机制，目前尚无明确的治疗策略Baseline EGFRPost-dose plasma 主要研究目的：I期：MTD (N=6);II期：12个月PFS (N=40)Yu HA et

16、al. 2017 ASCO Abstract 9033.共入组22名患者，17名患者可评价疗效奥希替尼+贝伐珠单抗耐受性好。无患者因为毒性停药，无患者需要减量MTD为80mg奥希替尼联合15mg/kg贝伐珠单抗，Q3W早期疗效数据显示，在可评价的患者中, ORR为76% (13/17) 强强联合？一线奥希替尼联合贝伐珠单抗的I期研究结果令人满意；II期研究正在进行中,未来可期主要研究目的：Yu HA et al. 2017 ASCO 其他模式能否突破一线治疗瓶颈？三代TKI?耐药机制不明确，需思索耐药后治疗策略三代TKI+贝伐珠单抗模式未来可期其他模式能否突破一线治疗瓶颈？三代TKI?耐药机制

17、不明确其他模式能否突破一线治疗瓶颈？TKI+抗血管生成？TKI+化疗？三代TKI?免疫治疗？其他模式能否突破一线治疗瓶颈？TKI+抗血管生成？TKIITT所有随机患者Teff-高表达 WTa效应T细胞基因标签高表达Teff-低表达 WTa效应T细胞基因标签低表达共同主要研究终点ITT-WT人群研究者评估的PFS Teff高表达WT人群研究者评估的PFS ITT-WT人群的OS1EGFR/ALK +（13%患者） ITT-WTa（占87%患者）关键次要研究终点ITT人群研究者评估的PFS和OSPD-L1 IHC亚组研究者评估的PFS 独立评估机构（IRF）评估的PFS按RECIST v1.1标准

18、评估的ORR和DORITT人群的安全性2a WT指不具有EGFR或ALK基因改变的患者效应T细胞 (Teff) 基因标签定义为 PD-L1，CXCL9 和IFN表达，它可以代表PD-L1 IHC表达和预先免疫状态 (Kowanetz M, et al. WCLC, 2017). a 具有敏感EGFR突变或ALK易位的患者必须在一个或多个已批准靶向药物治疗疾病进展或不能耐受之后；A组Atezolizumabb + 卡铂c + 紫杉醇d4或6个周期AtezolizumabbC组（对照组） 卡铂c +紫杉醇d+贝伐珠单抗be 4或6个周期贝伐珠单抗e生存随访未接受过化疗的IV期或复发转移性非鳞NSC

19、LCa具有可供生物标志物检测的肿瘤组织任何PD-L1 IHC状态分层因素：性别PD-L1 IHC表达肝转移 N = 1202R1:1:1B组Atezolizumabb + 卡铂c +紫杉醇d+ 贝伐珠单抗e4或6个周期Atezolizumabb + 贝伐珠单抗e维持治疗（不允行交叉）Atezolizumab治疗直至 RECIST v1.1评价PD或不再临床获益和/或贝伐珠单抗治疗直至RECIST v1.1评价PD突变病人能否赶上免疫这班车？首个探索EGFR/ALK突变病人的免疫治疗之路 - IMpower150研究Reck M, et al. IMpower150 PFS analysis.I

20、TTTeff-高表达 WTaTeff-低表达 WTa共同主19或21位敏感突变一线标准TKI治疗后，二线Atezo+贝伐+卡铂紫杉醇带来10.2月PFS，OS仍未成熟奥希替尼在T790M阳性病人的二线PFS为10.1个月（AURA3）Kowanetz M, Socinski M, et al. AACR 2018 IMpower150: Efficacy Across SubgroupsEGFR病人能通过Atezo+贝伐珠单抗+化疗模式，二线从免疫疗法中获益！19或21位敏感突变一线标准TKI治疗后，二线Kowanet其他模式能否突破一线治疗瓶颈？免疫治疗？初显曙光，二线Atezo+贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇方案对一线治疗有积极的参考意义其他模式能否突破一线治疗瓶颈？免疫治疗？初显曙光，二线A如何选择最适合中国人的一线治疗策略？如何选择最适合中国人的一线治疗策略？特罗凯月治疗费用最低*达可替尼国内尚未上市，无价格遥不可及的三代TKI:一/二/三代TKI单药模式及联合治疗模式月治疗费用比较特罗凯月治疗费用最低*达