抗菌药物临床应用培训课件

1、抗菌药物临床应用抗菌药物临床应用抗生素细 菌人 体 RESISTANCEBACTERICIDEINFECTIONIMMUNITYSIDE EFFECTSPHARMACOKINETICS抗菌药物临床应用2抗生素细 菌人 体 RESISTANCEBACTERI抗生素选择时需考虑的因素药物感染部位浓度对细菌MIC结果微生物学抗菌机制抗菌谱耐药性药代动力学吸收、分布、代谢、排泄给药方案药效学时间/浓度依赖型杀菌剂/抑菌剂组织渗透抗菌时效临床效果细菌清除患者依从性耐受性时效价格抗菌药物临床应用3抗生素选择时需考虑的因素药物感染部位浓度对细菌MIC结果微生抗菌药物临床应用抗菌药物基础知识各类抗菌药物特点-

2、内酰胺类抗菌药物喹诺酮类药物抗阳性菌药物抗菌药物临床应用4抗菌药物临床应用抗菌药物基础知识抗菌药物临床应用4抗生素 药代动力学 药效学 毒理学 特殊抗生素应用细菌 耐药机制 特别细菌感染（人体）抗生素应用基础理论抗菌药物临床应用5抗生素抗生素应用基础理论抗菌药物临床应用5抗生素抗菌作用机制抗菌药物临床应用6抗生素抗菌作用机制抗菌药物临床应用6抗生素药效学细菌敏感性(MIC/MBC)抗菌谱(抗菌机制)抗菌特征（杀菌/抑菌）抗生素后效应(PAE)抗生素联合抗菌药物临床应用7抗生素药效学细菌敏感性(MIC/MBC)抗菌药物临床应用7MIC/MBCMIC:体外培养基中孵育18-24小时后，能抑制细菌生

3、长的最低抗生素浓度。MBC:体外培养基中孵育18-24小时后，能杀灭99.9%细菌的最低抗生素浓度。抗菌药物临床应用8MIC/MBCMIC:体外培养基中孵育18-24小时后，能抑抗生素针对菌万古霉素氟喹诺酮类谱 （SPECTRUM）抗菌药物临床应用9抗生素针对菌万古霉素氟喹诺酮类谱 （SPECTRUM）抗菌药 不同类别抗生素联合效应1.抗菌效果分类： 杀菌剂：-内酰胺, 氨基甙类，喹诺酮类 抑菌剂：四环素 ,磺胺,林可酰胺 类,大环内酯类 2.联合效应一般原则 杀菌剂 +杀菌剂：协同 杀菌剂 +抑菌剂：拮抗 抗菌药物临床应用10 不同类别抗生素联合效应1.抗菌效 联合用药的优点1.取得协同抗菌

4、作用 磺胺+TMP 青霉素+氨基甙类 两性霉素 B+氟胞密啶 2.处理混合性感染 3.减少耐药菌产生4.严重感染的经验治疗 抗菌药物临床应用11 联合用药的优点1.取得协同抗菌作用 联合用药的缺点1.可能的拮抗作用 2.增加毒副反应 3.增加费用 4.不恰当使用可能增加耐药菌产生 抗菌药物临床应用12 联合用药的缺点1.可能的拮抗作用 药代动力学 （Pharmacokinetics）CmaxClu VdTmaxA、T1/2、AUCC=Ae-at-Be-bt抗菌药物临床应用13药代动力学 （Pharmacokinetics）CmaxTm抗生素药代动力学参数： T1/2 Cmax Siteconc

5、entrations Excretion抗菌药物临床应用14抗生素药代动力学参数： T1/2抗菌药物临床应用14抗生素药代动力学特殊人群：老人 儿童 肾功不良者 肝功不良者 孕妇 哺乳期抗菌药物临床应用15抗生素药代动力学特殊人群：老人抗菌药物临床应用15药代动力学vs药效学Cmax/MICAUC/MIC抗菌药物临床应用16药代动力学vs药效学Cmax/MIC抗菌药物临床应用16不同药物不同浓度杀菌曲线Time（h）LogCFUTobramycinCiprofloxacinTicarcillin抗菌药物临床应用17不同药物不同浓度杀菌曲线Time（h）LogCFUTobra抗生素PK/PD参数

6、T(h)Con.Cmax/MICAUC/MICMICTMIC抗菌药物临床应用18抗生素PK/PD参数T(h)Con.Cmax/MICAUC/浓度依赖性抗生素（AUC/MIC）AUC/MICEffective rates抗菌药物临床应用19浓度依赖性抗生素（AUC/MIC）AUC/MICEffect1.抗生素的抗菌活性随药物浓度 增加而增加;2.临床用药目的：取得抗生素 Cmax/MIC 10; 3.这类药物有：氨基甙类、喹诺 酮类、阿奇霉素、四环素、链 阳霉素、万古霉素。浓度依赖性抗菌作用抗菌药物临床应用201.抗生素的抗菌活性随药物浓度 增加而增加;2.临床 TMIC (% )Bacteri

7、al eradication day 4-6 of therapy (%)204060801000204060801000PSSPPISP-PRSPH. influenzae 浓度非依赖性抗生素（TMIC）抗菌药物临床应用21 TMIC (% )Bacte浓度非依赖性抗菌作用抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗生素浓度维持在细菌MIC之上有关;临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间。一般为40%给药间歇以上;这类药物有：-内酰胺类、红霉素、克拉霉素、可林霉素、恶唑烷酮.抗菌药物临床应用22浓度非依赖性抗菌作用抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而抗生素药效学与药代动力学

8、分类抗生素类别PK/PD参数药物时间依赖性（短PAE）TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶时间依赖性（长PAE）AUC24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素浓度依赖性AUC24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycin、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B%TMIC=lnDose/(VdMIC) T 1/2/ln2 100/DI抗菌药物临床应用23抗生素药效学与药代动力学分类抗生素类别PK/PD参数药物时间抗菌药物临床应用抗菌药物基础知识各类抗菌药物特点-内酰胺类抗菌药物喹诺酮类药物抗阳性菌药

9、物抗菌药物临床应用24抗菌药物临床应用抗菌药物基础知识抗菌药物临床应用24-内酰胺抗生素抗菌药物临床应用25-内酰胺抗生素抗菌药物临床应用25SULBACTAMIMIPENEMAMPICILLINCEFOTAXIMECARUMONAMLATAMOXEFLITIPENEMLORACARBIF抗菌药物临床应用26SULBACTAMIMIPENEMAMPICILLINCEF细菌细胞壁粘肽结构抗菌药物临床应用27细菌细胞壁粘肽结构抗菌药物临床应用27青霉素G青霉素V氨苄西林苯唑西林哌拉西林抗菌药物临床应用28青霉素G青霉素V氨苄西林苯唑西林哌拉西林抗菌药物临床应用28头孢菌素分代分代（组）原则化学结构

10、药理学特征开发年代抗菌药物临床应用29头孢菌素分代分代（组）原则抗菌药物临床应用29注射用头孢菌素口服用头孢菌素00sCeftobiprole、cefotaroline5th1990s头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利、头孢唑兰、头孢喹肟、头孢瑞南4th G1980s头孢噻肟、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮、头孢磺啶、头孢匹胺、头孢米唑、头孢地嗪、头孢替胺3rd G头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢他美酯、头孢泊肟酯、头孢特伦酯、头孢妥仑酯、头孢卡品酯、头孢替胺酯70-80s头孢呋辛、头孢唑南、头孢尼西、头孢替坦、头孢西丁、头孢美唑、头孢羟唑、头孢拉宗、头孢米诺2nd G头孢呋辛酯

11、、头孢克罗头孢丙烯、氯碳头孢1960s头孢噻吩、头孢噻定、头孢曲嗪、头孢乙嗪、头孢氮氟、头孢替唑、头孢西酮、头孢唑啉、头孢拉定、头孢硫眯Ist G头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定头孢菌素的发展抗菌药物临床应用30注射用头孢菌素口服用头孢菌素00sCeftobiprole、酯化头孢菌素构效关系抗菌活性药代特征药代特征对酶稳定性抗菌活性抗菌药物临床应用31头孢菌素构效关系抗菌活性药代特征抗菌药物临床应用31分类C7位特征C3位特征药 品第一代头孢菌素肠外、酶不稳定，快代谢无特别，对没不稳定乙酰甲基，快速代谢，短半衰期头孢噻吩肠外，酶不稳定，代谢稳定无特别，对没不稳定其他基团取代乙酰甲基，代谢稳定头孢

12、唑林口服，酶不稳定，代谢稳定酰基侧链其他基团取代乙酰甲基，代谢稳定 CH3头孢氨苄第二代头孢菌素肠外，酶稳定，代谢稳定酰基侧链，对酶稳定，抗菌谱扩大到产头孢酶细菌其他基团取代乙酰甲基头孢孟多头霉素甲氧基头孢美唑头孢菌素的SAR抗菌药物临床应用32分类C7位特征C3位特征药 品第一代头孢菌素肠外、酶不稳定，分类C7位特征C3位特征药 品第三代头孢菌素肠外，耐酶，代谢稳定肟基不同头孢噻肟口服，酶稳定，代谢稳定肟基不同头孢布烯口服，酶稳定，代谢稳定肟基C4脂头孢泊肟第四代头孢菌素肠外，耐酶，代谢稳定肟基4价氮头孢吡肟头孢菌素的SAR抗菌药物临床应用33分类C7位特征C3位特征药 品第三代头孢菌素肠外

13、，耐酶，代谢各代头孢菌素大致比较代别G+MRSAG-非发酵普通酶ESBLs安全性适应症1st+-/+-+2nd +-+ -+/+-+3rd +/+-+ -/+-+4th + -+-+5th +-？+抗菌药物临床应用34各代头孢菌素大致比较代别G+MRSAG-非发酵普通酶ESBL近年来头孢菌素发展情况给药方式分代 药品名称商品名开发公司上市年代首市国家注射用五代ceftobiproleJ&J2009USA五代ceftarolineAZ-Phase II四代cefopiromeCefrom Hoechst 1992Sweden 四代cefepimeMaxipime BMS1993Sweden 四代

14、cefozopranFirstcin Taketa1995Japan 四代cefoselisWincef Fujisawa 1998Japan 三代cefodizimeNeucef Hoechst 1990Japan 口服三代cefdinirCefzon Fujisawa 1991Japan 三代ceftibudinCedax Shionoge 1993Japan 三代cefpodoximeBanan Sankyo 1990 Japan 三代cefetametGlobcef Taketa 1992Mexico 三代cefditorenMeiact Meiji 1994Japan 三代cefca

15、peneFlomox Shionoge 1997Japan 二代cefotiamPansporin Taketa 1991Japan 二代cefprozilCefzil BMS1992US二代loracarbefLorabid Kyowa 1992US抗菌药物临床应用35近年来头孢菌素发展情况给药方式分代 药品名称商品名开发公司上 头孢菌素体外抗菌活性比较（MIC90, mg/L）细菌头孢吡肟头孢匹罗头孢噻利头孢克啶头孢噻肟头孢他啶MSSA3.13/500.78/6.256.25/12.512.5/50MSSE0.78/250.39/6.253.13/12.56.25/50化脓链球菌0.015

16、0.0080.0080.060.0080.25无乳链球菌0.250.0060.060.50.060.5抗菌药物临床应用36 头孢菌素体外抗菌活性比较细菌头孢吡肟头孢匹罗头孢噻利头孢 头孢菌素体外抗菌活性比较（MIC90, mg/L）细菌头孢吡肟头孢匹罗头孢噻利头孢克啶头孢噻肟头孢他啶肺炎链球菌0.50.0153232128128屎肠球菌1612832128128鸟肠球菌100100100100100100抗菌药物临床应用37 头孢菌素体外抗菌活性比较（MIC90, mg/L）细菌头 头孢菌素体外抗菌活性比较（MIC90, mg/L）细菌头孢吡肟头孢匹罗头孢噻利头孢克啶头孢噻肟头孢他啶大肠杆菌0

17、.060.060.060.10.120.5肺炎杆菌0.060.060.120.20.060.5变形杆菌0.060.12323.13窄食单胞菌161283232128128不动杆菌1005010050流感杆菌0.060.120.250.390.060.25抗菌药物临床应用40 头孢菌素体外抗菌活性比较（MIC90, mg/L）细菌头碳青霉烯类药物发展介绍Thienamycin 1978Imipenem 1987Panipenem 1993Meropenem 1995Biapenem 2002Ertapenem 2002抗菌药物临床应用41碳青霉烯类药物发展介绍Thienamycin 1978Im

18、i药物发展介绍碳青霉烯类广谱、强效的原因对-内酰胺酶稳定（抑酶）PD、PK影响对DPH-I稳定抗菌药物临床应用42药物发展介绍碳青霉烯类广谱、强效的原因抗菌药物临床应用42碳青霉烯类体外抗菌活性比较Antibiotics S. aureus(30),MSSAS. epidermidis(46),MSSEMICrMIC50MIC90MICrMIC50MIC90Imipenem0.016-0.1250.0320.0320.008-0.0320.0160.016Meropenem0.063-0.1250.1250.1250.0630.1250.125Biapenem 0.063-0.1250.125

19、0.1250.032-0.1250.0630.125Cefpirome 0.25-1110.125-10.50.5Ceftazidime 8-1616164-1688AAC,1998,42:94-99抗菌药物临床应用43碳青霉烯类体外抗菌活性比较Antibiotics S. au碳青霉烯类体外抗菌活性比较Antibiotics S.pyogenes(42)S. pneumoniae(25),PRSPMICrMIC50MIC90MICrMIC50MIC90Imipenem0.004-0.0080.0040.0080.008-20.250.25Meropenem0.004-0.0080.0080.

20、0080.016-20.250.5Biapenem 1280.251280.125-1280.1250.5AAC,1998,42:94-99抗菌药物临床应用47碳青霉烯类体外抗菌活性比较Antibiotics E.clo碳青霉烯类体外抗菌活性比较Antibiotics P.aeruginosa(83),imi-sensitiveB.cepacia(25)MICrMIC50MIC90MICrMIC50MIC90Imipenem0.25-8188-321632Meropenem0.032-80.2522-848Biapenem 0.125-80.544-16816Cefpirome 2-12883

21、216-12864128Ceftazidime 0.5-1282322-1648AAC,1998,42:94-99抗菌药物临床应用48碳青霉烯类体外抗菌活性比较Antibiotics P.aerBacteriaImiMeroBiaPaniLenaCS-834S-4661MSSA0.0080.060.060.030.030.120.06MRSA3216320.1283216MSCoNS0.0080.060.060.0150.0150.060.03MRCoNS16161614816PSSP0.0080.0150.0150.0150.0150.0080.008PRSP0.250.25E. faeci

22、um12812812864128128128B.fragilis0.250.120.250.030.250.12碳青霉烯类体外抗菌活性比较(MIC50)抗菌药物临床应用50BacteriaImiMeroBiaPaniLenaCS-8DrugDose(mg)Cmax(mg/L)t(h)V(L)Cl(L/h)Pb(%)Imipenem/cilastatin500/50021-580.9-1.1114.4-15.911.0-12.22031-4940Panipenem/betamipron500/50027.51.170.3019.85.40.280.05415.60.710.1829.39.80.

23、710.17Meropenem50021-300.82-1.120.916.69Biapenem50032.42.3(600)1.42-3.413.36.66-9.90NALenapenem5001.430.1414.041.347.861.42NACS-8341500.810.25NA49.512.916-20ertapenem10001554.50.121.895碳青霉烯类药代动力学(IV)参数比较Clin Pharmacokinet 2000,39(3):190-198抗菌药物临床应用51DrugDose(mg)Cmax(mg/L)t(h)V(碳青霉烯类PK/PD比较药物给药方案目标TM

24、ICMIC4mg/LMIC1mg/LImipenem 500mg, qid4578Meropenem 1000mg, tid4671panipenem500mg, tid3652Biapenem 500mg, tid5088Clin Pharmacokinet 2000,39(3):190-198抗菌药物临床应用52碳青霉烯类PK/PD比较药物给药方案目标TMICMIC4Bacterial species Resistant mechanismsGram positive cocciTarget mutationEnterobacteriaceaeCephalosporinase + pori

25、n lossCarbapenemaseP. aeruginosaPorin lossUp-regulated effluxCarbapenemaseAcinetobacter spp.Cephalosporinase + porin lossCarbapenemase细菌对碳青霉烯类耐药机制抗菌药物临床应用53Bacterial species Resistant me细菌对碳青霉烯类耐药机制分子分类酶型酶解谱抑酶效应产生菌遗传物质氨基青霉素脲基青霉素广谱头孢菌素氨曲南碳青酶烯克拉维酸EDTAANmcA,Sme1-2,IMI1-2+-+/-E.Cloacae,M.marcescensChrom

26、AKPC1-4+-K.pneu, EnterobacterPlasmidASHV-38+-K.pneu.PlasimdAGES1-9+-P.aeru, K. pneu,E.coliPlasmid Integron BIMP1-18+-+-+Enterobacter, Pseudo, Alcal, AcinetPlasmid,Chrom,Integron BVIM1-11+-+-+P.aeru,P.putides,A.baumPlasmid,Chrom,IntegronDOXA(23-27)+-+/-A.baumaniichrom,integron碳青霉烯酶比较CMI, 2002,8:321,J

27、AC,2007,60:470抗菌药物临床应用54细菌对碳青霉烯类耐药机制分子分类酶型酶解谱抑酶效应产生菌遗传Kinetic Parameters of Carbapenamases for CarbapenemsEnzymeSubstratekcat(s-1)RelativekcatKm(M)kcat/Km(M-1 s-2)Relativekcat/KmCcrAImipenem1510063240100Meropenem8.4563822092Biapenem3.725200197.9L1Imipenem2.01002676100Meropenem0.88441180110Biapenem0.

28、5528192938Sme-1Imipenem0.33100665.0100Meropenem0.0288.54.36.5130Biapenem0.034105.46.3130IMI-1Imipenem100100170530100Meropenem10102638071Biapenem9.49.43229055AAC, 1999,12:29042909抗菌药物临床应用55Kinetic Parameters of CarbapenDrugs IMP-6IMP-1MIC*kmkcatKcat/kmMICKmKcatKcat/kmImipenem2681100.61246391.2Panipen

29、em41802500.71250100.12meropenem64327.64.20.544301.5AAC.45.5.13431348.2001细菌对碳青霉烯类耐药机制*MIC为大肠杆菌带imp基因时MIC金属碳青霉烯酶比较抗菌药物临床应用56Drugs IMP-6IMP-1MIC*kmkcatKcat细菌对碳青霉烯类耐药机制A组碳青霉烯酶比较（Kcat/Km）Antibiotics KPC-1KPC-2KPC-3Ampicillin 0.90.91.2Nitrocefin -2.6Cephaloridine 0.61.11.4Cephalotin 1.40.83.5Cefotaxime 0

30、.10.10.5Ceftazidime 0.001-0.03Cefoxitin 0.0020.0020.5Moxalactam -0.05Meropenem 0.30.31.4Imipenem 0.20.31.9Sulbactam -0.1AAC,2005,49:4760抗菌药物临床应用57细菌对碳青霉烯类耐药机制A组碳青霉烯酶比较（Kcat/Km）流出通道(OprM)外膜 周质间隙连接脂蛋白(Mex A) 胞浆膜流出泵系统 (Mex B)膜孔蛋白(Opr)主动外排系统结构图抗菌药物临床应用58流出通道外膜 周质间隙连接脂蛋白 胞浆膜流出细菌对碳青霉烯类耐药机制J Infect Chemoth

31、er (2002) 8:371373, J Antibiotics 1995;48:8991Drugs OprD2Efflux systems MexAB-OprMMexXY-OprMMexCD-OprJImipenemXXXBiapenemXXXBO2727XXPanipenem ?XMeropenem XS4665DU6681抗菌药物临床应用59细菌对碳青霉烯类耐药机制J Infect Chemother为浓度非依赖性抗生素。 对革兰阳性菌有一定PAE，对革兰阴性菌没有PAE。TMIC对治疗效果有较好预见作用.当药物浓度低于MIC时,细菌很快恢复生长.5. 半衰期普遍较短,需多次给药.持续

32、静脉滴注疗效可能优于间歇多次给药. 同时药品经济学更优.不良反应不一定与恒定血清或组织浓度有关.-内酰胺类药效学特点抗菌药物临床应用60为浓度非依赖性抗生素。 -内酰胺类药效学特点抗菌药物临床应喹诺酮类抗菌药物临床应用61喹诺酮类抗菌药物临床应用61氟喹诺酮类药物抗菌药物临床应用62氟喹诺酮类药物抗菌药物临床应用62NDAcinoenoxnorfPPAoflociproLevopefllemoflerspartosutematravclinsitagemipazubaloprulmoxigatigrepgarequininerufdifami苯吡啶奈啶酮泌尿感染阴性菌感染广谱药物呼吸喹诺酮抗菌

33、药物临床应用63NDAcinoenoxnorfPPAoflociproLev喹诺酮的分代国际分代国内分代代表药物代表结构11/2 奈啶酸,吡哌酸2a3氟哌酸,环丙沙星,氧氟沙星,左氧沙星2b斯帕沙星,格帕沙星3a4加替沙星,曲伐沙星,莫西沙星3b吉米沙星45garenoxacin抗菌药物临床应用64喹诺酮的分代国际分代国内分代代表药物代表结构11/2 奈啶酸AABB喹诺酮类抗菌作用机制抗菌药物临床应用65AABB喹诺酮类抗菌作用机制抗菌药物临床应用65氟喹诺酮构效关系DNA结合部位FHNH2OHCH3抗菌活性影响HalkylG-G+G+抗厌氧菌活性l, FO-CH3OCH2FO-CH3耐药选择

34、 C(CH3)2活性增强抗菌药物临床应用66氟喹诺酮构效关系DNA结合部位FHNH2OHCH3抗IsolatesCipro Oflo LevoMoxi S. pneumoniae CIP-S1210.25S. pneumoniae CIP-R6432164H. influenzae0.0160.060.030.06M. catarrhalis0.030.1250.1250.125S. aureus CIP-S0.50.50.250.06S. aureus CIP-R12832164P. aeruginosa CIP-S0.5428P. aeruginosa CIP-R128128128128M

35、. pneumoniae410.50.125常用氟喹诺酮类体外抗菌活性(MIC90)抗菌药物临床应用67IsolatesCipro Oflo LevoMoxi S氟喹诺酮类对E. coli活性比较E.coli(100)MIC(mg/L)%SusceptibilityRange50%90%Ciprofloxacin0.03-0.120.030.03100Moxifloxacin0.03-0.250.030.06100Gatifloxacin0.03-0.50.060.12100Levofloxacin0.03-0.120.030.03100Pip/tazobactam0.12-1280.5490

36、Imipenem0.03-0.50.120.25100抗菌药物临床应用68氟喹诺酮类对E. coli活性比较E.coli(100)MIK.Pneumoniae(40)MIC(mg/L)%susceptibility Range50%90%Ciprofloxacin0.03-1.00.060.12100Moxifloxacin0.06-2.00.251100Gatifloxacin0.06-2.00.52100Levofloxacin0.03-1.00.060.25100Pip/tazobactam0.12-64.01890Imipenem0.03-1.00.120.5100氟喹诺酮类对K. p

37、neumoniae活性比较抗菌药物临床应用69K.PneumoniaeMIC(mg/L)%Range50喹诺酮的特点和副作用分代特点副作用I仅用于泌感IIaG-作用强，G+作用有限环丙对铜绿假单胞作用最强典型喹诺酮副作用 IIb增强G+作用，铜绿假单胞作用减弱光毒性和QT间期延长明显 IIIa增强G+作用无CYP450抑制 IIIb明显增强G+作用无光毒性低CNS毒性无氟,抗阳性菌作用强副作用降低?Ball P. JAC 2000; 46:17-24抗菌药物临床应用70喹诺酮的特点和副作用分代特点副作用I仅用于泌感IIaG-作用细菌耐喹诺酮类机制抗菌药物临床应用71细菌耐喹诺酮类机制抗菌药物临

38、床应用71不同细菌对左氧沙星的耐药情况30%抗菌药物临床应用72不同细菌对左氧沙星的耐药情况30%抗菌药物临床应用72药物单次口服Cmaxmg/LTmax(h)T1/2(h)AUCmgh/L生物利用度(%)蛋白结合率(%)尿回收(%)氧氟沙星400mg5.850.645.035.0902080环丙沙星500mg2.561.254.012.07036.740左氟沙星200mg2.690.926.2419.31003280加替沙星400mg4.11.47.833.5962682莫西沙星400mg3.12.51236914025吉米沙星320mg1.481.86.659.309056.935常用氟喹

39、诺酮类药物PK比较抗菌药物临床应用73药物单次口服CmaxTmaxT1/2AUC生物利用度(%)蛋FQ中枢神经系统不良反应轻中度不良反应头昏头疼眩晕失眠视觉异常重度不良反应神志异常幻觉抽搐/惊厥Drug, 2002,62:13-59CID 1999, 28:352-364抗菌药物临床应用74FQ中枢神经系统不良反应轻中度不良反应Drug, 2002,FQ CNS不良反应机制与率抑制GABA与受体结合,刺激中枢神经系统,与其7位侧链结构有关;其他途径:N-甲基-D-门冬酰腺苷受体激活;兴奋性氨基酸受体激活发生率:TrovaNorf,Gati,MoxiSparCiproOfloLevo抗菌药物临床

40、应用75FQ CNS不良反应机制与率抑制GABA与受体结合,刺激中枢氟喹诺酮致QTc延长比较TdP occurrence: Ciprofloxacin: 0.3/10 millionLevofloxcin: 5.4/10 millionGatifloxacin: 27/10 millionQTc prolongation efficacy:Sparfloxacingrepafloxacinmoxifoxacingatifloxacingemifloxacinlevofloxacinciprofloxacinpharmacotherapy 2001.21(12):1468-72 抗菌药物临床应用

41、76氟喹诺酮致QTc延长比较TdP occurrence: phtorsades de pointes(TdP)多因素效应抗菌药物临床应用77torsades de pointes(TdP)多因素效应抗肝损害表现:转氨酶升高黄疸肝衰竭 药物:曲伐沙星:撤市所有药物均有,程度不同而已氟喹诺酮药物肝损害抗菌药物临床应用78肝损害表现:氟喹诺酮药物肝损害抗菌药物临床应用78FQ光毒性服用FQ后,暴露部分皮肤出现损害;可轻可重,轻者红癍,重者出现大疱性皮炎;机制:FQ进入皮肤;受光(阳光紫外光等)照射,能量激发氧离子基团产生,启动炎症反应,破坏皮肤.与FQ第8位基团有关.光毒性强度:Lome,Fler

42、SparEnorClinTrovGatiMoxiOflo,Cipro,Norf抗菌药物临床应用79FQ光毒性服用FQ后,暴露部分皮肤出现损害;可轻可重,轻者红FQ 8位基团与光毒药物8位基团动物致毒剂量(mg/kg)NorfCH300CiproCH300OfloC-OR300MoxiCH3OH300GatiCH3OH100TrovaN100SparCF18ClinCF10抗菌药物临床应用80FQ 8位基团与光毒药物8位基团动物致毒剂量(mg/kg)N司帕沙星对幼龄大鼠膝关节软骨毒性研究AAC 1998,6:1470-1475高剂量喹诺酮类与幼龄动物关节软骨毒性有关剂量(mg/kg)次/天时间(

43、天)软骨病变600110/6600140/10600180/10600210/61800115/8抗菌药物临床应用81司帕沙星对幼龄大鼠膝关节软骨毒性研究AAC 1998,6:环丙沙星/氧氟沙星对人体关节软骨作用的体外研究 AAC 1997,11:2562-2565喹诺酮类对人体软骨细胞有体外毒性喹诺酮类体外孵育14天,显微镜下测量软骨细胞坏死与硫酸软骨素空泡数,药物与对照间差异明显,不同药物间没有差异抗菌药物临床应用82环丙沙星/氧氟沙星对人体关节软骨作用的体外研究 喹诺酮类致软骨损害幼龄动物产生;动物种属存在差异:幼犬作用最明显;多发生在负重关节;与镁缺乏有关;可能发生机制: 影响软骨细胞

44、表面整合素及其后续反应;细胞内活性氧增加;抑制细胞DNA旋转酶?抗菌药物临床应用83喹诺酮类致软骨损害幼龄动物产生;抗菌药物临床应用83现有研究结果表明:氟喹诺酮不引起儿童关节病或者骨骼异常;儿童对之耐受良好;临床感染治疗有效.美国儿科学会感染委员会推荐:在认真评估危险与收益的情况下,可用于:囊性纤维化患者肺支气管感染恶化;复杂性尿路感染;长期用药的免疫抑制个体多重耐药革兰阴性菌感染;慢性骨髓炎;慢性化脓性中耳炎;多重耐药结核杆菌感染国外儿童应用喹诺酮类意见 Seminars in Pediaric Infectious Diseases, 1999,10:31-37抗菌药物临床应用84现有研

45、究结果表明:国外儿童应用喹诺酮类意见抗菌药物临床应用8FQ致血糖改变现象:Cipro与磺脲类合用致严重低血糖;Levo与糖尿病药合用致低血糖;Moxi可致磺脲类浓度降低,但未见血糖改变;Gati与磺脲类合用致后者药效改变,但未见药物相互作用糖尿病者高血糖或低血糖正常人发生高血糖一般发生在用药3天之内Drug, 2002,62:13-59Am J Med, 2002, 1133:232-234抗菌药物临床应用85FQ致血糖改变现象:Drug, 2002,62:13-59抗FQ致血糖改变机制与发生率可能与药物相互作用有关影响肾上腺素分泌?影响胰岛细胞ATP钾通道,影响胰岛素分泌血糖CiproLev

46、oGatiMoxi高血糖NA1%3%0.1%低血糖0.1%0.1%光毒性,遗传毒性NH2光毒性 alkyl sub lOCH3P450作用FOMeQTcNH2CH3HQTc抗菌药物临床应用87氟喹诺酮毒性构效关系Mg2+结合,软骨毒性?FNH2,CH3喹诺酮副作用 i副作用喹诺酮 (频率)危险人群遗传毒性？孕妇胃肠道氟罗，司帕，格帕(10) 光毒性司帕，氟罗，洛美(10)软骨培氟，其他(2.7%)儿童，孕妇肌腱炎 培氟左氧/氧氟环丙老人尤其在激素治疗中，运动员Van Bambeke F, et al. Clin Microbiol Infect 2005; 11:256-280抗菌药物临床应用

47、88喹诺酮副作用 i副作用喹诺酮 (频率)危险人群遗传毒性？副作用喹诺酮 (频率)危险人群严重肝损伤曲伐(0.006%)严重CNS左氧：意识错乱(0.026%)氟罗：失眠(8%) 合用NSAID或CYP450抑制剂QT间期延长司帕(9-28ms)格帕(10ms)莫西(6ms)左氧(3ms)加替(2.9ms)合用可延长QT药或CYP450抑制剂低/高血糖加替，左氧合用口服降糖药CYP450抑制依诺环丙洛美氧氟左氧，司帕，加替，莫西喹诺酮副作用 iiVan Bambeke F, et al. Clin Microbiol Infect 2005; 11:256-280抗菌药物临床应用89副作用喹诺

48、酮 (频率)危险人群严重肝损伤曲伐(0.006%)NDAcinoenoxnorfPPAoflociproLevopefllemoflerspartosutematravclinsitagemipazubaloprulmoxigatigrepgarequininerufdifami苯吡啶奈啶酮泌尿感染阴性菌感染广谱药物呼吸喹诺酮抗菌药物临床应用90NDAcinoenoxnorfPPAoflociproLev糖肽类药物万古霉素替考拉宁DalbavacinOritavacin Telavacin 抗菌药物临床应用91糖肽类药物万古霉素抗菌药物临床应用91欧洲43家医院监测结果Bacteria Yea

49、r Strain NoVancomycin Teicoplanin MICrMIC90MICrMIC90S. aureus20053370.25-210.12-8220062200.5-210.25-4120071310.5-210.25-412008690.25-210.25-41CoNS2005933282007810.5-220.25-842008910.25-220.12-84S. pyogenes 2005410.250.25NtNt 2006-20071460.12-0.50.250.03-40.032008540.12-0.250.250.03-112820.25-1280.25

50、ECCMID 2009, p1620抗菌药物临床应用92欧洲43家医院监测结果Bacteria Year Strai抗菌药物临床应用培训课件Vancomycin safety 项目FarberMellorSorrelCiminoDownsRybakGoetzSalamaElting年代198319851985198719891990199319931998设计回顾前瞻前瞻回顾前瞻前瞻前瞻前瞻前瞻例次94335481662316991747人群医疗医疗医疗肿瘤医疗医疗医疗医疗肿瘤总体肾毒%1617715171022717单独肾毒%590151351908合并AG者%35714152722241432耳毒%1125-4静脉炎%13-37-14-3皮疹%3-6-0-11Cancer 1998;83:2597抗菌药物临床应用94Vancomycin safety 项目FarberMell恶唑烷酮类利奈唑烷OC3HHCNOONFON Linezolid(PNU-100766)抗菌药物临床应用95恶唑烷酮类利奈唑烷OC3HHCNOONFON LLinezolid 抗菌机制抗菌药物临床应用96Linezolid 抗菌机制抗菌药物临床应用96Linezolid 抗菌谱Gram-positive microorganisms: 屎肠球菌(包括VRE) 金黄色