心脏的电生理学基础

1、心脏的电生理学基础一、心肌细胞的分类心肌细胞按生理功能分为两类：一类为工作细胞，包含心房肌及心室肌，胞浆内含有大量肌原纤维，因此拥有缩短功能，主要起机械缩短作用。除此之外，还拥有喜悦性、传导性而无自律性。另一类为特别分化的心肌细胞，包含散布在窦房结、房间束与结间束、房室交界、房室束和普肯耶纤维中的一些特别分化的心肌细胞，胞浆中没有或极罕有肌原纤维，因而无缩短功能，主要拥有自律性，有自动产生节律的能力，同时拥有喜悦性、传导性。不论工作细胞仍是自律细胞，其电生理特征都与细胞上的离子通道活动有关，跨膜离子流决定静息膜电位和动作电位的形成。依据心肌电生理特征，心肌细胞又可分为快反响细胞和慢反响细胞。快

2、反响细胞快反响细胞包含心房肌细胞、心室肌细胞和希-普细胞。其动作电位0相除极由钠电流介导，速度快、振幅大。快反响细胞的整个APD中有多种内向电流和外向电流参加。慢反响细胞慢反响细胞包含窦房结和房室结细胞，其动作电位0相除极由L-型钙电流介导，速度慢、振幅小。慢反响细胞无Ik1控制静息膜电位，静息膜电位不稳固、易除极，所以自律性高。有关两类细胞电生理特征的比较见表1。表1快反响细胞和慢反响细胞电生理特征的比较参数快反响细胞慢反响细胞静息电位-80-95mV-40-65mV0期去极化电流INaICa0期除极最大速率200700V/s115V/s超射+20+40mV-5+20mV阈电位-60-75m

3、V-40-60mV传导速度4.0m/s0.05m/s喜悦性恢复时间3期复极后3期复极后1050ms100ms以上4期除极电流IfIk,ICa,If二、静息电位的形成静息电位（restingpotential,RP）是指寂静状态下肌细胞膜双侧的电位差，一般是外正内负。利用微电极丈量膜电位的实验，细胞外的电极是接地的，所以RP是指膜内有关于零的电位值。在心脏，不一样组织部位的RP是不同样的，心室肌、心房肌约为-80-90mV，窦房结细胞-50-60mV，普肯耶细胞-90-95mV。各样离子在细胞内外的浓度有很大差别，这种浓度差的保持主假如依靠位于细胞膜和横管膜上的离子泵。如Na-K泵（Na-Kpu

4、mp），也称Na-K-ATP酶，其作用将胞内的Na+转运至胞外，同时将胞外的K+转运至胞内，形成细胞内外Na+和K+浓度梯度。Na-K-ATP酶的磷酸化需要分解ATP，往常每分解一分子ATP可将3个Na+转运至膜外，同时将2个K+转运至膜内。心肌细胞外Ca2+（Ca2+0）和细胞内Ca2+（Ca2+i）相差万倍，保持Ca2+跨膜浓度梯度的转运系统其一是位于细胞膜上的Na+/Ca2+互换体（Na+/Ca2+exchanger），它的活动可被ATP促使，但不分解ATP，因此也不直接耗能。Na+/Ca2+互换体对Na+和Ca2+的转运是双向的，可将Na+转入胞内同时将Ca2+排出胞外（正向转运），也

5、可将Na+排出而将Ca2+转运至胞内（反向转运）。转运的方向取决于膜内外Na+、Ca2+浓度和膜电位。不论是正向仍是反向转运，其化学计量学都是3个Na+与1个Ca2+的互换，Na+/Ca2+互换电流（INa/ICa）为内向电流，电流方向与Na+流动的方向相一致，Na+内流而Ca2+外排。经Na+/Ca2+互换排出Ca2+的过程是间接地以Na泵的耗能活动为动力的。另一个保持Ca2+跨膜梯度的转运系统是位于肌质网（sarcoplasmicreticulum,SR）膜上的Ca泵起着主要作用。Ca泵也称Ca-ATP酶，它每分解一分子ATP可将胞浆中2+SR内，使Ca2+i-12个Ca逆电化学梯度转动至

6、降低到molL以下。心肌细胞膜上也存在Ca-ATP酶，可逆电化学梯度将胞浆内Ca2+转运至胞外。带电功率离子的跨膜流动将产生膜电位的变化，变化的性质和幅度决定于电流的方向和强度。离子电流的方向是以正电荷挪动的方素来确立的；正电荷由胞外流入胞内的电流为内向电流，它惹起膜的去极化；正电荷由胞内流出胞外的电流称为外向电流，它惹起膜的复极化或超极化。心室肌、心房肌的RP能保持稳固，是因为静息状态下内向电流与外向电流大小相等，电荷在膜双侧的净挪动为零。决定RP的离子电流主假如Na+和K+。原由是静息状态下膜对Ca2+几乎没有通透性，其作用能够忽视。Cl-是一个被动散布的离子，它不决定RP，而是RP决定它

7、的散布。以上剖析表示一个稳固的RP，其外向的K+电流和内向的Na+电流相等。RP主要取决于膜的K+电导和Na+电导。膜对哪一种离子的电导更大，RP就更靠近哪一种离子的均衡电位。静息时，K+电导Na+电导，RP靠近于K+均衡电位。三、心肌细胞动作电位的产活力制动作电位（actionpotential,AP）是指一个阈上刺激作用于心肌组织可惹起一个扩布性的去极化膜电位颠簸。AP产生的基来源理是心肌组织遇到刺激时会惹起特定离子通道的开放及带电离子的跨膜运动，从而惹起膜电位的颠簸。因为不一样心肌细胞拥有不一样种类和特征的离子通道，因此不一样部位的心肌AP的开关及其余电生理特色不尽同样。（一）心室肌、心

8、房肌和普肯耶细胞动作电位心室肌、心房肌和普肯耶细胞均属于快反响细胞，AP形态相像。心室肌AP复极时间较长（100300ms），其特色是存在2期平台。AP分为0，1，2，3，期。0期：除极期，膜电位由-80-90mV在12ms内去极化到+40mV，最大去极化速度可达200400V/s。产活力制是电压门控性钠通道激活，Na+内流产生去极化。1期：快速复极初期，膜电位快速恢复到+1010mV。复极的体制是钠通道的失活和瞬间外向钾通道Ito的激活，K+外流。在心外膜下心肌Ito电流很显然，使AP出现显然的尖锋；在心内膜下心肌该电流很弱，1期几乎看不到。2期：平台期，形成的体制是内向电流与外向电流均衡的

9、结果。平台期的内向电流有ICa-L，INa+/Ca2+，以及慢钠通道电流。此中最重要的是ICa-L，它失活迟缓，在整个平台期连续存在。INa+/Ca2+在平台期是内向电流，参加平台期的保持并增添平台的高度。慢钠通道电流是一个对TTX高度敏感的钠电流，参加平台期的保持。参加平台期的外向电流有Ik1，Ik和平台钾通道电流Ikp。ICa-L的失活和Ik的渐渐增强最后停止了平台期而进入快速复极末期（3期）。3期：快速复极末期，参加复极3期的电流有Ik，Ik1和生电性Na泵电流。3期复极的初期主假如Ik的作用，而在后期Ik1的作用渐渐增强。这是因为膜的复极使Ik1通道开放的概率增大，后者使K+外流增添并

10、加快复极，形成正反应，使复极快速达成。4期：自动除极期（又称舒张期自动除极期），主要存在于自律细胞，如普肯耶细胞和窦房结细胞。普肯耶细胞4期除极的最重要的内向电流为If电流。因为它激活速度较慢，故它的4期除极速率较慢。在普肯耶细胞4期除极的后期，稳态的Na+窗电流参加自动除极过程。窦房结细胞参加4期除极的离子有延缓整流钾电流（Ik），起搏电流（If），电压门控性ICa-L，ICa-T。这些离子电流没有一个能独立达成窦房结的4期除极，外向Ik衰减，相当于内向电流渐渐增强，在4期除极中起主要作用，也是4期除极的主要体制；If超极化激活，故在膜电位负值较大的细胞起较大作用；Ca2+内流主要参加4期后

11、半部分的除极。心房肌动作电位与心室肌对比，主要特色是：1期复极较快速，平台期不显然，因为心房肌Ito电流较强而ICa-L较弱；3期复极和静息期有乙酰胆碱激活的钾通道KAch参加。普肯耶细胞属于快反响自律细胞，其AP与心室肌对比一个显着差别是拥有4期自动除极过程。普肯耶细胞Ik1电流较强，RP可达-90mV。0期最大除极速率高；它的Ito电流较强，1期复极速度较快；它的平台期连续时间长，可达300500ms。（二）窦房结和房室结细胞动作电位窦房结细胞属于慢反响细胞，其AP与心室肌对比一个特色是0期去极化幅度小，没有1期和2期，由0期直接过渡到3期，也拥有4期自动除极过程。另一个特色是窦房结产生A

12、P各时相的离子电流也与快反响细胞不一样。0期去极化是ICa-L激活惹起的，激活过程较慢，故0期的去极化速度低。3期复极主假如因为ICa-L的失活和Ik的激活形成的，IKAch也参加了3期复极。房室结细胞AP的0期除极速度与幅度略高于窦房结，而4期去极化速度较低。四、心肌细胞的电生理特征（一）喜悦性1心肌喜悦性的产活力制喜悦性（excitability）是指心肌细胞受刺激后产生动作电位的能力。包含静息电位去极化到阈电位水平以及有关离子通道的激活两个环节。对快反响细胞来说，形成AP的重点是钠通道的激活。当静息电位绝对值高于80mV时，所有钠通道都处于可开放状态，接受阈刺激即可产生动作电位。跟着膜的

13、去极化，电压门控钠通道开放的概率增大，当刺激能使膜电位去极化到某一临界值时，这一临界值称为阈电位（thresholdpotential），内向钠电流的强度充分超出了背景外向电流使膜快速去极化形成AP的0期。慢反响细胞形成AP的重点是钙通道的激活而产生的。2影响喜悦性的要素心肌喜悦性主要取决于静息膜电位的大小及阈电位水平。静息膜电位绝对值减小，位水平降落均能提升心肌喜悦性。此中阈电位水平是最重要的。决定阈电位的主要要素是钠通道的机能状态。固然钠通道的封闭状态和失活状态都是不阈电导通的，但它们对喜悦性的影响倒是截然相反的。封闭状态的通道越多，喜悦性越高；而失活状态通道所占的比率越大，细胞就越不简单

14、喜悦。在此处简述一下钠通道的三种机能状态。依据钠通道的Hodgkin-Huxley（H-H）工作模型，电压依靠性钠通道受膜电位的影响，在不同电压影响下，通道蛋鹤发生构象变化而使通道不停变换于静息态（restingstate）、开放状态（openstate）和失活状态（inactivestate）。通道内侧有m激活闸门和h失活闸门来控制通道的开启和封闭（图6-1-2）。静息时，m门位于通道内，使通道处于封闭状态，即静息态；喜悦时，在去极化作用下，m闸门激活而移出通道外，使通道开放，Na+内流，即为激活态；但在去极化作用下，本来位于通道外的h闸门也被激活，而以稍慢的速度移到通道内部，从而使通道开放

15、瞬时后失活而封闭，即为失活态；随后在膜电位复极化的作用下，m和h闸门又渐渐移到本来的地点，即m闸门位于通道内，h闸门位于通道外，进入静息状态，此时髦奋恢复正常。单从电压依靠性上看，两个闸门几乎没有同时开放的可能性，但两个闸门的动力学参数有关很大，激活门开放的时间常数小得多，若刺激hm比失活门封闭的时间常数使膜从静息状态快速去极化时，激活门快速开放而失活门还将来得及封闭，钠通道便进入两个闸门都开放的激活状态，此时Na+内流。跟着失活门随后的封闭，钠通道便进入失活状态。失活封闭状态的通道不可以直接进入开放状态而处于一种不该期。只有在经过一个额外刺激使通道从失活封闭状态进入到静息封闭状态后，通道才能

16、再度接受外界刺激而激活开放。这一过程称为复生（recovery）。钠通道的膜电位在-80-90mV时，几乎所有通道都处于封闭状态，一旦快速去极化，钠通道开放的概率也很高，较低程度的去极化就能够激活钠通道，因此阈电位较低（负值较大），喜悦性较高。跟着静息电位的减小，失活闸门渐渐封闭或进入失活状态的钠通道愈来愈多，需较强的去极化才能激活钠通道，阈电位上移，喜悦性渐渐降低甚至消逝。即RP的减小超出必定程度时阈电位会上移，使RP与阈电位的差距增大，喜悦性减小甚至消逝。高血钾对心肌喜悦性的影响就是一个典型的实例。轻度高血钾使RP稍微减小（如从-90mV减少至-80mV）时，阈电位无显着变化，RP与阈电位

17、差距减少，故喜悦性高升；重度高血钾时RP进一步减小而使阈电位高升，喜悦性则降低。别的，某些要素（如药物）经过改变钠通道激活和失活过程而影响喜悦性。比如1类抗心律失态药可使钠通道稳态失活曲线左移，阈电位上移，喜悦性降低。3喜悦性的恢复心肌喜悦后，喜悦性临时丧失，跟着复极过程的进行，喜悦性又渐渐恢复，其体制为随着膜电位的增大，失活状态的钠通道或钙通道逐渐进入封闭状态，即复生过程。复生是电压和时间依靠性的，在快反响细胞，钠通道复生过程为电压依靠性，依据复极过程中膜电位的变化，将心肌复极过程中的喜悦性分为以下几期：绝对不该期，停止于3期复极至-55mV左右，此期钠通道所有处于失活状态，不产生喜悦。有效

18、不该期，从0期开一直止于3期-66mV左右，比绝对不该期稍长，在此期的后段，强刺激可惹起局部喜悦，但不产生扩布性的AP。相对不该期，3期复极从-60mV至-80mV时期，此期有部分钠通道复生，喜悦性渐渐恢复，较强刺激有可能惹起AP。超凡期，相当于3期复极至-80mV-90mV之间，此期钠通道已近乎所有复生。在慢反响细胞，喜悦性的恢复表现为较大的时间依靠性，喜悦性的恢复滞后于膜电位的恢复。（二）自律性自律性（automaticity）是指细胞在没有外界刺激的条件下自动地产生节律性喜悦的特征。往常以单位时间内产生AP的次数来权衡自律性的高低。自律性产生的体制是4期自动除极，参加4期自动除极的离子流

19、前已表达，最后结果形成一个净内向电流而使膜去极化。在正常心脏，窦房结的自律性最高，7080次/min；其次是房室交界，4060次/min；心室传导系统自律性最低，1540次/min。因为窦房结自律性最高，每当其余自律组织的喜悦还没有发放以前，窦房结的激动已经扩布下来，而喜悦后的心肌细胞临时处于不该期状态，以致其余自律组织的起搏活性一直表现不出来，成为潜伏起搏点。窦房结为心脏的正常起搏点（pacemaker）。当窦房结病变，自律性降低到潜伏起搏点之下，或是它所发放的激动不可以下传时（如窦房阻滞、房室传导阻滞），潜伏起搏点有可能成为有效起搏点而发放激动，形成异位心律（室性心律、交界性心律等）。潜伏

20、起搏点的自律性高升明过窦房结，将出现快速性心律失态。（三）传导性传导性（conductivity）心肌细胞膜的任何部位产生的喜悦不只能够沿整个细胞膜扩布，且可经过细胞间空隙连结（gapjunction）传导到另一个心肌细胞，从而惹起整个心脏的喜悦和缩短。窦房结发出的喜悦第一经心房肌和心房肌中的几条渺小的传导束（房间束和结间束）传向房室和整个心房，再经房室交界抵达房室束。喜悦进入心室传导系统后，沿走行于心内膜下的左束支和右束支及其进一步分支形成的普肯耶纤维，传导至心内膜下心肌，再传至心外膜侧。喜悦由窦房结发出经上述门路传遍整个心脏，总合约需时。心脏传导性由0期去极化速度和幅度决定。快反响细胞0期

21、除极化速率由钠内流决定，慢反响细胞0期除极化由钙内流决定，因此克制钠内流或钙内流都可克制传导。第二节心律失态的发活力制一、心律失态发生的几个基本体制窦房结是心脏的正常起搏点，窦房结的喜悦沿着正常传导通路挨次传导下行，直至整个心脏喜悦，达成一次正常的心脏节律。这此中的任一环节发生异样，都会产生心律失态。（一）自律性提升1正常自律体制改变正常自律体制改变是指参加正常舒张期自动除极化的起搏电流动力学和电流大小的改变而惹起的自律性变化。窦房结起搏电流为钙内流，钙内流增添以致自律性高升，形成窦性心动过速。阻断起搏电流（If）或钙电流（ICa）均可使4期的去极化速率降落。受体阻滞剂，迷走神经喜悦均可降低窦

22、房结的自律性。反之，儿茶酚胺开释、激动受体和心肌缺血等均可使4相斜率提升而增添自律性。2异样自律体制形成非自律性心肌细胞在某些条件下出现异样自律性称为异样自律体制形成。如工作肌细胞在缺血、缺氧条件下也会出现自律性。异样自律体制的发生可能是因为伤害造成细胞膜通透性增高和静息膜电位绝对值降低。这种异样自律性向四周组织扩布就会产生心律失态。（二）触发活动触发活动（triggeredactivity）指激动的形成是因为紧接着一个动作电位后的第二次阈值除极化即后除极所造成。触发活动惹起新的AP发放，形成异位节律，是一种常有的形成心律失态的体制。后除极可分为：1早后除极（earlyafterdepolar

23、ization,EAD）是一种发生在完好复极以前的后除极，通常发生于2、3相复极中。引发早后除极的要素有药物、低血钾等。早后除极所触发的心律失态以尖端扭转型（toradesdepointes）心动过速常有。2迟后除极（delayedfaterdepolarization,DAD）是细胞内钙超载状况下，发生在动作电位完好或靠近完好复极时的一种短暂的振荡性除极。DAD多半因为心肌细胞内Ca2+浓度增添及由Na+-Ca2+互换而以致Na+内流所致。细胞内钙超载时，激活钠钙互换电流，泵出1个Ca2+，泵入3个Na+，相当于Na+内流，惹起膜除极，当达到钠通道激活电位时，惹起动作电位。引发迟后除极的要素

24、有强心苷中毒、细胞外高钙及低钾等。（三）折返折返（reentry）是指一次激动下传后，又可顺着另一环形通路折回而再次喜悦原已喜悦过的心肌，是引起快速型心律失态的重要体制之一。心脏的环行通道有解剖性环行通道和功能性环行通路，故折返就存在上述两类。1解剖性环行通道在心脏存在组成折返环行通路的形态学基础有3种：在窦房结邻近的心房肌，环绕腔静脉而组成环行的心房肌。可形故意房抖动（Af）及心房扑动（AF）；在房室结邻近，如有异样侧支返回心房，在心房、房室结和心室间形成折返，如预激综合征（wolff-Parkinson-WriteSyndrome,WPWsyndrome）；心室壁普肯耶纤维末梢，由心内膜穿

25、入再伸向心外膜心肌，发出二侧支形成三角形，若此中一支发生传导阻滞，可形成三角形构造的环形折返。解剖性折返的发生有三个决定要素：存在解剖学环路；环路中各部位不该期不一致；环路中有传导性减慢的部位。2功能性环行通路在激动向前扩布途中，若碰到心肌缺血伤害而使传导被阻断，从而改变激动由另一通道较迟缓的速度扩布，后来再回到本来的位点。功能性折返在无显然解剖环路时即可发生。二、心律失态发生的离子通道靶点学说心肌细胞膜上存在多种离子通道，如INa，ICa，Ikr，Iks，Ikur，Ik1，Ito，IkATP等，这些通道表达和功能的相互均衡是心脏正常功能的基础。当某种通道的功能或表达异样时，通道间均衡被打破，

26、将出现心律失态。如上述编码INa，Ikr，Iks通道的基因发生突变，惹起Na+内流增添或K+外流减少，使心肌复极减慢，产生Q-T间期延伸综合征。对INa克制过强，将出现传导阻滞，易引发折返激动而致心律失态。Ikur钾电流主要存在于心房，Ikur的增强与房性心律失态（如房颤）发生亲密有关。房扑及某些快速型室性心律失态发生时，APD的缩短是L-型钙电流在起主导作用。最正确靶点学说（Thetheoryofthebesttargets）以为：INa，ICa，Ikr，Iks，Ikur，Ito，Ik1等与心律失态发生、发展及除去关系亲密，是抗心律失态药物作用的最佳靶点。一个理想的抗心律失态药物应付上述靶点

27、有作用，起码是二种以上。三、心律失态发生的分子体制有关怀律失态的很多理论都是鉴于对心脏电生理的认识。心肌细胞离子通道的构造和功能的改变所惹起离子流的变化则是心律失态发活力制中研究的焦点。心律失态的发病体制常常与心肌细胞复极化异样有关。任何离子通道蛋白的变化均有可能以致离子流异样而产生畸形的动作电位，最后表此刻心电图上而显示出心律失态特色。QT间期延伸综合征（longQTsyndrome,LQTS）是当前第一个被必定的由基因缺点惹起复极化异样的心肌细胞离子通道疾病，也是第一个从分子水平揭露了心律失态发活力制的疾病。LQTS是以心电图QT间期延长和发生恶性心律失态性晕厥及猝死为特色的一组症候群。如

28、由QT间期延伸而产生的尖端扭转型室性心动过速（torsadedepointes）。迄今为止，起码明确有八个基因的突变可惹起心肌细胞离子通道的功能异样而以致心律失态，包含钾通道基因KCNQ1（KvLQT1）、KCNE1（minK）、HERG、KCNE2（MiRP1）和KCNJ2；钠通道基因SCN5A；钙通道基因RYR2和锚蛋白B基因AnkyrinB。心律失态种类波及到长LQTS、Brugada综合征、特发性室颤、儿茶酚胺性室颤、重生儿猝死、房室传导阻滞及房颤等。（一）遗传性LQTS1LQT11996年Wang等用原位克隆的方法证明了LQT1的致病基因为KvLQT1，后被命名为KCNQ1。正常状况

29、下，位于第11号染色体上的KvLQT1基因与位于21号染色体上的minK基因编码的蛋白质共同形成有功能的Iks通道，控制心肌复极化过程。KvLQT1突变时心肌细胞Iks电流减小，心室复极化减慢以致QT间期延伸。KvLQT1突变的种类有错义突变、无义突变、缺失/插入突变、移码突变和剪接突变。这些突变惹起氨基酸替代或蛋白质合成中某些氨基酸的停止。基因突变的致病体制当前以为是，正常和突变KvLQT1亚单位的组合可形成异样Iks通道，KvLQT1突变是经过一种负显性体制或功能丧失体制发挥作用的。负显性是指KvLQT1突变型经过一种“毒性”作用干涉正常野生型的功能使电流密度降低，而其余电流的动力学特色没

30、有大的改变。功能丧失是指只有突变型失掉活性。不论上述哪一种机制都以致Iks减小，心肌复极时间延伸，发生心律失态的危险性增添。不一样的基因突变种类以致Iks通道功能异样的程度不一样。LQT1占LQTS基因型的42%。2LQT2Jiang等经过候选基因定位法确立了LQT2的致病基因是HERG基因。当位于7号染色体编码Ikr亚基的HERG基因突变，以致畸变亚基的合成，畸变亚基不可以与正常亚基组装成有功能的Ikr通道，以致Ikr电流减小或消逝，从而使心肌细胞复极化过程减慢，QT间期延伸。HERG突变的种类有错义突变、无义突变、缺失/插入突变、移码突变和剪接突变。多为错义突变，其变异的范围极广，几乎超越

31、整个亚基长度（包含N-尾端和C-尾端地区）。HERG变异可以致Ikr电流的减少，当前其体制大概可归纳为以下几点：一是HERG基因内缺失突变产生的异样亚基不可以与正常亚基共同装置形成Ikr通道，从而以致功能性（野生型）Ikr通道数目减少，复极化Ikr流的减弱；二是HERG错义突变产生的亚基与正常亚基共同装配成Ikr通道时，单个突变亚基就能表现出丧失功能的变异通道表型（即显性负作用体制），结果造成通道功能丧失，从而复极化Ikr流大为减少；三是因为基因突变，通道蛋白表达的数目和质量出现问题，蛋白转运定位阻碍，合成的蛋白质滞留在内质网内，表现为表达数目不足，细胞膜通道减少，电流密度降低。LQT2占LQ

32、TS基因型的45%。3LQT3Jiang和Wang等用侯选基因定位法确立了LQT3致病基因是SCN5A，位于3p21-24，是编码钠通道的基因。正常状况下，在心肌细胞动作电位除极时SCN5A编码的钠通道激活，形成动作电位的除极相，而后于复极时失活，通道封闭而突变的SCN5A编码的通道没有失活状态，或从失活状态恢复到静息状态的速度加快，在动作电位的复极相频频开放钠离子持续内流，这个连续内向钠电流搅乱了平台期的内外离子流间的均衡使复极化过程延伸，以致QT间期延伸。SCN5A既是LQT3的致病基因，又与Brugada综合征、特发性室颤（IVF）、以及传导阻滞及重生儿猝死综合征（SIDS）有关。SCN

33、5A突变种类有错义突变和缺失突变。SCN5A编码2016个氨基酸，约260KD的细胞膜蛋白，该蛋白有4个同源区（D-D），每一区都有6个跨膜片段（S1-S6）。SCN5A在人心肌细胞高度表达，在骨骼肌、肝脏和子宫中不表达，近来发此刻脑中也有表达。当前为止，LQT3占LQTS基因型的8%。4LQT4LQT4的突变基因于1995年仅在法国一个65个家庭成员的家系中发现，位于4q25+27。基因表型为连续性长QT伴窦性心动过缓、心房抖动和T波异样。其致病基因终于揭晓，为锚蛋白AnkyrinB基因。锚蛋白AnkyrinB基因E1425G突变以致钠泵、钠/钙互换，1,4,5三磷酸肌醇受体细胞内散布失调，

34、定位损坏，表达降低。以致心肌细胞期前缩短，成为心律失常的又一新的触发体制。5LQT5LQT5的致病基因是kCNE1（minK）基因。MinK基因初次由Takumi等从鼠肾脏cDNA库中克隆出来，定位在。当前发现5个突变，所有是错义突变。Mink编码一个含130个氨基酸，拥有一个跨膜片段的短链蛋白。它与kvLQT1组合形成功能性钾通道Iks。MinK基因的错义突变改变了Iks激活曲线的电压依靠性并加快通道的失活，从而使Iks电流减小，惹起心肌复极延伸，增添了发生心律失态的危险。LQT5占LQTS的3%。6LQT6LQT6的致病基因是MiRP1（KCNE2）基因。MiRP1定位于，现发现MiRP1

35、3个突变，所有是错义突变。MiRP1是含123个氨基酸，只有一个跨膜片段的通道蛋白，与HERG组合形成完好的Ikr。MiRP1的3个突变使通道开放迟缓，封闭快速，从而降低钾电流。7LQT7现已确立LQT7的致病基因是KCNJ2基因。KCNJ2基因编码内向整流钾通道蛋白，介导Ik1电流，基因突变Ik1电流减小，以致动作电位终末期延伸，成为另一种长QT综合征的发活力制。8RYR2通道功能异样所致心律失态RYR2基因是一种Ryanodine受体，与1,4,5三磷酯酰肌醇受体同样，是钙离子引诱的Ca开释通道家族中的一员，调理细胞内钙离子水平，保持细胞正常的生理功能。RYR2基因编码约5000个氨基酸残

36、基，形成四聚体，位于肌细胞的肌浆网或非肌细胞的内质网上。在心肌细胞的肌浆网膜上，RYR2被心肌细胞2相内流的Ca2+所激活，促使肌浆网内的内贮钙的大批开释，惹起心肌缩短。RYR2基因突变可惹发迹族性儿茶酚胺性多形性室性心动过速（CVT）及二型致心律失态性右室发育不良（ARVD2）。表2LQTS亚型及突变基因遗传方式亚型染色体地点基因影响蛋白质影响电流常染色体显性LQT1KvLQT1(KCNQ1)Iks亚单位IksLQT2Tq35-36HERGIkr亚单位IkrLQT33P21-24SCN5AINaINaLQT44q25-27未知未知未知LQT521q亚单位IksLQT621q亚单位IkrLQT

37、7未知-常染色体隐性JLN1KvLQT1(KCNQ1)Iks亚单位IksJLN221q亚单位IkrJLN3未知-（二）获取性LQTS1心力弱竭当前以为心衰属于Long-QT综合征较常有的继发病之一，衰竭心脏的心肌细胞表现为动作电位延伸，体内复极异样不稳。在心衰，动作电位延伸表现为两种钾电流Ito1和Ik1的选择性下调，Ito1电流降落多发生在转录水平。钾通道下调如在短期内产生适应，心动周期中除极延伸，喜悦缩短耦联可缓解心输出量的降落。但是，钾通道下调假如不可以长久适应，患者易发生后除极，以致复极不均一而产生室性心律失态。2药物引发长QT综合征好多心血管药物和非心血管药物均可引发长QT综合征，特

38、别是阻断Ikr的药物。如Ia类抗心律失态药物奎尼丁，类抗心律失态药物d-索他洛尔，抗精神病药硫利达嗪，抗组胺药特非那定及抗菌药物红霉素等，详见表2所列。这些药物都有阻断快速激活外向整流钾电流（Ikr），延伸心肌复极时间的作用。其引发尖端扭转型室速发生的原由系因为APD过分延长引起早后去极的触发活动及复极不均一所致。药物引发长QT综合征，当前体制尚不清楚，可能原由是因为钾通道富裕，表达量正常，但当单调通道发生突变，表达量减少，自己虽不惹起临床症状，服用某种药物后则引发心律失态。别的，离子通道基因的良性多态可能增添药物结协力和通道阻滞，如HERG钾通道孔道内孔的独到构造使药物简单进入而阻滞通道惹起

39、LQT2。LQTS发生与性别有关，常常女性发生率高于男性。获取性LQTS还常发生于心肌缺血，心动过缓，代谢异样（如低血钾、低血镁及低血钙等电解质杂乱）及低蛋白饮食等。第三节药源性心律失态药源性心律失态分为因药物显然影响心肌电生理过程而以致的心律失态及药物过度中毒产生心脏克制所惹起的心律失态。前者称为药物的致心律失态作用（proarrhythmia），是指药物在治疗量或治疗量以下引发新的心律失态或加重原有的心律失态。后者为药物的毒性作用。一、药物致心律失态的种类及体制药物所致心律失态多种多样，能够是原居心律失态的加重，也可引发新的心律失态。常见种类以下：（一）引发新的心律失态1室上性快速心律失态

40、房性期前缩短及房性心动过速；非阵发性室上性心动过速。2室性快速心律失态尖端扭转型室速；连续性或非连续性室性心动过速；心室扑动或心室抖动。3过缓性心律失态窦性心动过缓或窦性停搏；房室传导阻滞。（二）原居心律失态的加重1发生的连续时间、发生频次及异位节律的比率增添。2发生的种类加重。（三）加重电生理试验致心律失态1非连续性室速转变成连续性室速。2较小的期前刺激便可引发心律失态。药物致心律失态作用的体制与疾病等惹起心律失态的体制基真同样，也是由激动形成异样，激动传导异样或两者兼而有之惹起。激动形成异样常见于药物惹起的早后去极（如奎尼丁）或迟后除极（如强心苷）的触发活动。激动传导异样常见于药物的传导阻

41、滞作用惹起的复极化不均一所形成的折返激动（如氟卡尼等）。自主神经系统调理改变心室有效不该期导致QT间期改变。克制窦房结和房室结的功能，常见于阻滞剂和胺碘酮。负性心肌缩短力作用而加重心力弱竭及有关的心律失态。心肌缺血及特异质反响如奎尼丁晕厥等均可产生致心律失态作用。二、拥有致心律失态作用的药物（一）心血管系统药物1抗心律失态药物几乎所有的抗心律失态药物都拥有必定的致心律失态作用。c类药恩卡尼、氟卡尼等易致连续性室性心动过速；a类药奎尼丁和类药索他洛尔、溴苄铵等易致尖端扭转型室速；受体阻滞药、钙通道阻滞药等易致室上性心律失态。（1）a类药物“奎尼丁晕厥”是因为奎尼丁引发尖端扭转型室速所致。其发生率约%9%，大部分病人在用药后的1周内发生，少量病人可在用药一年后发生。普鲁卡因胺的致心律失态发生率远低于奎尼丁，其致心