糖尿病的口服药物培训课件

1、药物联用3糖尿病的药物治疗1糖尿病口服药物分类2内容1药物联用3糖尿病的药物治疗1糖尿病口服药物分类2内容12型糖尿病随着病程进展需要进行药物干预22型糖尿病进程的风险因素糖代谢参数时间糖尿病前期糖尿病血糖药物治疗需求糖尿病并发症体重心血管风险低血糖风险细胞功能诊断糖尿病2型糖尿病随着病程进展需要进行药物干预22型糖尿病进程糖代谢糖尿病理想的口服药物3减少胰岛素抵抗改善细胞功能良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加体重减少微血管和大血管并发症可灵活用于单药治疗或联合治疗良好的安全性减缓或逆转疾病进程糖尿病理想的口服药物3减少胰岛素抵抗改善细胞功能良好持久的糖尿病治疗药物学上的里程碑 1921

2、19292010200419981997199619951980197919661955发现胰岛素双胍类磺脲类格列本脲DNA技术生物合成人胰岛素-糖苷酶抑制剂格列美脲胰岛素类似物餐时血糖调节剂：格列奈类噻唑烷二酮类GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂SGLT-2抑制剂4糖尿病治疗药物学上的里程碑 19211929201020042型糖尿病患者中，仅有15%-30%的患者发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。但是，1年后，这部分中多半的患者血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的患者必须使用口服降糖药。

3、口服降糖药对糖尿病治疗的意义现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.52型糖尿病患者中，仅有15%-30%的患者发病开始时单纯饮食药物联用3糖尿病的药物治疗1糖尿病口服药物分类2内容6药物联用3糖尿病的药物治疗1糖尿病口服药物分类2内容6口服降糖药的分类中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.7磺脲类格列奈类DPP-4抑制剂促胰岛素分泌剂双胍类噻唑烷二酮类-糖苷酶抑制剂非促胰岛素分泌剂口服降糖药的分类中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指2型糖尿病降糖药物的作用靶点Adapted from Cheng AY, Fantus IG.CMAJ. 2005;172:213

4、226.8-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物在肠道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌摄取葡萄糖，减少脂肪组织分解磺脲类刺激胰岛细胞分泌胰岛素增加双胍类 (二甲双胍)增加肌肉组织摄取葡萄糖，减少肝糖原分解和糖异生格列奈类刺激胰岛细胞分泌胰岛素增加DPP-4抑制剂选择性抑制DPP-4，可以升高内源性GLP-1和GIP的水平2型糖尿病降糖药物的作用靶点Adapted from Che磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类-葡萄糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂9磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类-葡萄糖苷酶DPP-4抑制磺胺类药物的发现历程历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能Joslin糖尿病学第14版1942年发现1954年

5、fanke和fuchs等注意到磺胺类药物氨磺丁脲在治疗细菌感染时能导致患者血糖降低研究发现，氨磺丁脲能有效降低T2DM患者的血糖和尿糖1942年Marcel Janbon发现磺胺药2254RP有导致低血糖的作用1942年Loubatires发现此药通过刺激胰腺细胞分泌起降糖作用1942 法国故事1954 德国故事10磺胺类药物的发现历程历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能第一代磺脲的问世1954年人工合成第一个磺脲类-甲苯磺丁脲，并第一次用于治疗T2DM第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等Current Diabetes Reports 2005,5:329-332;Current

6、 Science Inc. ISSN 1534-48271954年问世第一类口服的降糖药降糖效果显著作用时间过长受体亲和力小,通透性差服用剂量大(200-3000mg/d)严重持久低血糖反应多药物相互作用多优点缺点11第一代磺脲的问世1954年人工合成第一个磺脲类-甲苯磺丁脲第二代磺脲的改进Joslin糖尿病学第14版1966年改进醋磺己脲氯磺丙脲甲苯磺丁脲格列齐特格列吡嗪格列喹酮格列美脲1966年格列苯脲低较高脂溶性细胞膜通透性差较好药物互相作用多少服用剂量数百-千mg/d几十mg/d受体亲和力一代二代改 良12第二代磺脲的改进Joslin糖尿病学第14版1966年醋磺脲类药物的降血糖机制胰

7、腺内作用杨文英.中华内分泌代谢杂志,2004; 24(3):附录4a.Renstrom E, et al.Diabetes,2002;51: S33-S36.13Kir1Kir1Kir2Kir2SUR1VDCC葡萄糖ATPADP(-)Ca2+Ca2+胰岛素释放K+Glut2K+依赖ATP敏感的钾离子通道(KATP)的途径不依赖ATP敏感的钾离子通道(KATP)的途径磺脲药物直接加强Ca2+依赖的促胰岛素分泌作用模式磺脲类药物的降血糖机制胰腺内作用杨文英.中华内分泌代谢杂磺脲类药物的降血糖机制胰腺外作用杨文英.中华内分泌代谢杂志,2004; 24(3):附录4a.14磺脲类药物的降血糖机制胰腺外

8、作用杨文英.中华内分泌代谢杂磺脲的特点与缺陷1、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期2、Joslin糖尿病学第14版缺陷 NA924#6-121-210半衰期(h)1肾脏60%肾脏80%主要经肾脏肝脏肾脏、胆道各50%排泄途径11.5-2%42313*NA1.5-4.51.4%1.5-1.84%格列喹酮格列齐特格列吡嗪格列苯脲达峰时间(h)11.2-1.9%疗效(HbA1c)2格列美脲不能纠正早相胰岛素分泌缺陷主要作用是增加后期的胰岛素分泌低血糖的发生率高体重增加15磺脲的特点与缺陷1、国外医学内分泌学分册2004年7月第24化学成份格列本脲格列齐特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮达

9、峰时间3-43-41-26-122-3半衰期6-126-122-42-43清除途径50%-尿60-70%-尿90%-尿90%-尿5%-尿50%-粪便20%-粪便10%-粪便10%-粪便95%-粪便代谢物代谢物有降代谢物抑制代谢物抑制糖作用血小板聚集血小板聚集降血脂降血脂磺脲类药物药代动力学16化学成份格列本脲格列齐特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮达峰时指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹血糖仍250mg/dl（14mmol/L），这种情况往往在合并使用双胍类降糖药后有所改善。原发性失效指糖尿病 患者接受磺脲类药物治疗后有明显的降血糖效果，但经过1段时间（1个月以上，多数1

10、年以上）后疗效逐渐减弱，需要加大剂量。服用足量的磺脲类药物空腹血糖仍高于200mg/dl（11.1mmol/L），餐后2小时血糖高于250mg/dl（14mmol/L）持续数月，应视为继发性失效。宜加用或改用胰岛素治疗。继发性失效磺脲类药物的失效协和内分泌和代谢学.科学出版社.1999.17指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹血磺脲类的适应证18磺脲类的适应证18磺脲类药物使用原则治疗应从小剂量开始 第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用用药频率：第二代一般qd-tid格列美脲 qd最大量第二代除达美康外均为 6片/日格列美脲不超过 8mg /日 肾功能较差者使用格列喹

11、酮较安全 对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖消渴丸的主要成分是格列苯脲19磺脲类药物使用原则治疗应从小剂量开始 19磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用，个体差异较大。体重增加（高胰岛素血症）5%的胃肠道反应皮肤瘙痒、斑丘疹、光敏少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.20磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖现代糖尿病学.磺脲类禁忌症211型糖尿病12型糖尿病合并严重感染，酮症酸中毒、高渗性高血糖状态22型糖尿病合并严重慢性并发症或伴

12、肝肾功能不全时3哺乳期糖尿病患者4磺脲类禁忌症211型糖尿病12型糖尿病合并严重感染，酮症酸中磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类-葡萄糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂22磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类-葡萄糖苷酶DPP-4抑制格列奈类的作用机制关闭细胞膜的KATP23去极化Ca+K+140 KdCa+65Kd格列奈类Kir 6.2SUR 1磺脲类SUR 1Kir 6.2胰岛素与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强；与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌；格列奈类的作用机制关闭细胞膜的KATP23去极化Ca+格列奈类的特点快速刺激胰岛素分泌，尤早期

13、相胰岛素分泌，更好的模拟生理性胰岛素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小；口服后迅速吸收，15min起效，4550分钟达峰值，半衰期1小时左右，34小时后作用基本消失。不影响心脏缺血预适应；对功能受损的胰岛细胞可能起到保护作用；Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-71924格列奈类的特点快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌，更好的格列奈类与二代磺脲比较Inzucchi SE. JAMA 2002;287:36072.给药方式服用肾功能不全剂量餐后血糖波动低血糖血糖控制体重增加符合生理性促泌

14、有禁忌2-320mg/d较多发生率较高不能改善早相部分降FPG为主，部分降PPG为主25kg第二代磺脲类药物每日1-2次去除此禁忌症0.5-4mg ac小严重低血糖罕见/比磺脲类低，且程度轻餐时服用，方便灵活改善早相全面不影响瑞格列奈有禁忌60-120mg ac小极少发生严重低血糖，低于磺脲类餐时服用，方便灵活改善早相全面不影响那格列奈25格列奈类与二代磺脲比较Inzucchi SE. JAMA 2格列奈类的适应证26格列奈类的适应证26那格列奈的起效快速达峰时间为1小时，半衰期为1.5小时口服绝对生物利用度: 72%蛋白结合率： 97-99%排泄：83%尿液排泄，10%粪便排泄； 6-16%

15、以原形从尿液排泄；餐后服用：Cmax降低，Tmax延迟口服15分钟即起效。食物影响吸收（特别是脂肪餐），餐后服药影响疗效，故应该三餐前15分钟服药。超过30分钟服用易引起低血糖。与瑞格列奈比较既降低餐后血糖，也降低空腹血糖。起效更快，但不引起长时间的胰岛素释放。27那格列奈的起效快速达峰时间为1小时，半衰期为1.5小时27瑞格列奈达峰迅速更少发生低血糖28服药后时间(分钟)01002002520151050300400起效时间：30分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时4-6小时被清除与人血浆蛋白的结合大于98代谢产物主要自胆汁排泄，8经肾排出。粪便中的原形药物少于1瑞格列奈达峰迅速更少发生低血糖

16、28服药后时间(分钟)0100格列奈类改善早相胰岛素分泌Walter Y, et al. Diabetes 2000;49(Suppl.1):A128129.504030201000123456给药后时间(h)那格列奈120 mg tid安慰剂组钳夹给药瑞格列奈2 mg tidP 50%），对于蛋白质为主的饮食，效果欠佳进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。54-葡萄糖苷酶抑制剂使用注意事项适用以碳水化合物为主的饮食（-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应 主要副

17、作用为消化道反应，结肠部位，未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻。55-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应 主要副作用为消-葡萄糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症 现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.56有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）1肝、肾功能损害者慎用2妊娠期和哺乳期3对此药呈过敏反应者418岁以下糖尿病患者慎用5严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用6-葡萄糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症 现代糖尿病学.上海医科大学磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类-葡萄糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂57磺脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类-葡萄糖苷酶DPP-4抑制肠促胰

18、岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平引自：Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20：876913.版权所有 1999，The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26：29292940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744. 经允许引自：Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16：7585.版权所有 1979 Springer-Verlag. 58胰腺肠营养物质信号 葡萄糖激素信号 GLP-1 GIP胰高血糖素（GL

19、P-1） 胰岛素 （GLP-1,GIP）神经信号细胞细胞注 GLP-1：胰高血糖素样肽1；GIP：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平引自：Kieffer 肠促胰岛激素GLP-1和GIP的作用Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trm

20、per A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.59由远端消化道L细胞分泌 (回肠和结肠)以葡萄糖依赖的模式促进细胞释放胰岛素以葡萄糖依赖的模式抑制细胞分泌胰高糖素，从而抑制肝糖输出在动物模型及离体人类胰岛中增强beta细胞增殖和存活由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）以葡萄糖依赖的模式促进细胞释放胰岛素在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活GLP-1（胰高糖素样肽1）GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）肠促胰岛激素GLP-1和GIP的作用Adapted from以肠促胰岛激

21、素为基础的治疗： 作用机制Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.肠道GLP-1释放无活性GLP-1 (9-36)进餐活性GLP-1 (7-36)DPP-4酶抑制剂DPP-4 酶 GLP-1 类似物DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV60以肠促胰岛激素为基础的治疗： 作用机制Adapted fro新型降糖药物：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂DPP-4：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解GLP-1DP

22、P-4GLP-1无活性产物DPP-4抑制剂目前常见：Januvia 捷诺维（磷酸西格列汀）61新型降糖药物：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂DPP-4：DPP-4抑制剂与GLP-1类似物的差异DPP-4 酶抑制剂GLP-1类似物作用机制抑制内源性肠促胰岛激素降解以增加其水平合成肽， 有类似肠促胰岛激素的作用促进胰岛素分泌+降低胰高血糖素+恶心/ 呕吐-+体重减轻-+给药途径口服注射62DPP-4抑制剂与GLP-1类似物的差异DPP-4 酶抑制互动问题-1糖尿病治疗药物的作用点不包括A 促进胰岛素抗体产生 B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 增加靶细胞对胰岛素的敏感性63互动问

23、题-1糖尿病治疗药物的作用点不包括63互动问题-2吡格列酮的作用主要是A 增加细胞对胰岛素的敏感性B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 减少胰岛素的破坏 64互动问题-2吡格列酮的作用主要是64互动问题-3阿卡波糖的作用主要是A 增加胰岛素的敏感性B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 减少胰岛素的破坏65互动问题-3阿卡波糖的作用主要是65互动问题-4二甲双胍的作用不包括A 抑制蛋白质转化为糖B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 增加细胞对胰岛素的敏感性66互动问题-4二甲双胍的作用不包括66药物联用3糖尿病的药物治疗1糖尿病口服药物分类2内容67药物

24、联用3糖尿病的药物治疗1糖尿病口服药物分类2内容67单一治疗随着时间的延长血糖逐渐恶化UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet.1998;352:854865.68平均HbA1c水平 (%)024067896810治疗年限 (年)正常值上限 (6.2%)ADA 靶目标 (7.0%)改善生活方式 (n=200)胰岛素 (n=199)氯磺丙脲 (n=129)格列本脲 (n=148)二甲双胍 (n=181)单一治疗随着时间的延长血糖逐渐恶化UK Prospectiv口服药联用的指南推荐中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.Glycemic Control Algorithm, Endocr Pract. 2009;15(No. 6):540559.69不适合二甲双胍者可采用其他口服药间的联合治疗。两种口服药联合治疗而血糖仍不达标者，可加用胰岛素治疗（每日1次基础胰岛素或每日12次预混胰岛素）或采用3种口服药间的联合治疗。AACE/ACE 2009指南推荐