老年痴呆症的症状和治疗培训课件

1、老年痴呆症的症状和治疗老年痴呆症的症状和治疗历史回顾 1906年，德国神经病理学家阿洛依斯阿尔兹海默 在检查一位55岁女性死亡病人的大脑切片时发现有异常“沉淀物”沉积在脑组织。对于这一新发现的，不知原因的病例，医学界命名为阿尔兹海默综合症。老年痴呆症的症状和治疗2历史回顾 1906年，德国神经病理学家阿洛依斯阿尔兹痴呆的定义 痴呆是一种获得性、持续性智能损害综合症，具有以下至少三项精神活动受损：语言、记忆、视空间能力、情感、人格和其他认知功能（如计算力、抽象判断力）。 老年痴呆症的症状和治疗3痴呆的定义 痴呆是一种获得性、持续性智能痴呆的分型痴呆皮质性阿尔茨海默病、特征 匹克病皮质下特征多发性

2、缺血多梗塞性痴呆发作特征无明显缺血发作运动锥体外系障碍 综合征痴呆无运动障碍（见下页）慢性进行性舞蹈病、帕金森病、肝豆状核变性、进行性核上性麻痹、脊髓小脑变性老年痴呆症的症状和治疗4痴呆的分型痴呆皮质性阿尔茨海默病、皮质下多发性缺血多梗痴呆的分型（续前）无运动障碍明显情感障碍抑郁性痴呆综合征无明显情感障碍脑积水脑积水痴呆无脑 慢性意识积水 错乱状态代谢性痴呆、中毒性痴呆、外伤、新生物、脱髓鞘疾病、其他老年痴呆症的症状和治疗5痴呆的分型（续前）无运动障碍明显情感障碍抑郁性痴呆综合征老年性痴呆(AD)概述Alzheimers Disease(AD)亦称老年性痴呆（Senile Dementia），

3、是一种进行性退行性神经疾病，以大脑皮层颞叶和额页萎缩为著的神经系统退行性病变，临床表现为缓慢进展的认知功能全面衰退，伴有精神异常和人格障碍，病程可长达数年至数十年。老年痴呆症的症状和治疗6老年性痴呆(AD)概述Alzheimers Disease 世界范围内有二千万阿尔兹海默症患者，绝大多数发生在65岁 90岁以上的老人。 统计显示目前中国约有该病患者500万人之多。统计显示，在杭州共有3万多老年痴呆症患者。老年痴呆症的症状和治疗7 世界范围内有二千万阿尔兹海默症患者，绝大多数发生在6美国前总统里根，1994年确诊为 阿尔兹海默症。老年痴呆症的症状和治疗8老年痴呆症的症状和治疗8DM的流行病学

4、调查在年龄65岁的人群中痴呆的检出率平均为，超出岁者有严重痴呆者高达 其中：老年性痴呆占， 血管性痴呆占 在亚洲，的发生率较高，主要与中风高发率有关 国际研究表明，随着年龄的增长，的年龄呈指数增长 老年痴呆症的症状和治疗9DM的流行病学调查在年龄65岁的人群中痴呆的检出率平均为我国不是痴呆的低危地区 发病率和国外接近总体： 北方南方 农村城市 受教育程度低的地区相对高的地区流行病学特征老年痴呆症的症状和治疗10我国不是痴呆的低危地区流行病学特征老年痴呆症的症状和治疗10无论是北方还是南方，无论是城市还是农村 : ADVaD 因此, 我国痴呆的主要亚型是AD，而非VaD流行病学特征老年痴呆症的症

5、状和治疗11无论是北方还是南方，无论是城市还是农村 : ADVa老年性痴呆的患病率随年龄而增高老年痴呆症的症状和治疗12老年性痴呆的患病率随年龄而增高老年痴呆症的症状和治疗12老年性痴呆的易患因素遗传因素环境因素营养不均衡头外伤Down综合征家族史吸烟、过量饮酒低教育程度？老年痴呆症的症状和治疗13老年性痴呆的易患因素遗传因素老年痴呆症的症状和治疗13Anatomical findings Alzheimers1. plaques: clusters of abnormal cells 2. tangles of neurofilaments inside neurons3. deterior

6、ation of dendrites 4. loss of neurons 5. hippocampus is 47% reduced in size (in normals it shrinks 27%).老年痴呆症的症状和治疗14Anatomical findings AlzheimerAnatomical findings(continued)6. Amydgala 26% decrease in volume 7.cell density reduced by 75% (increase in ventricular size)8.Those who died show marked

7、loss of cells in the nucleus basilis (releases ACh and projects to hippocampus and cortex.9. cortex has plaques and tangles.老年痴呆症的症状和治疗15Anatomical findings(continued老年性痴呆的病理和生化改变大体解剖：脑回变薄脑沟变宽脑室扩大大脑特定区域萎缩（皮层、海马）老年痴呆症的症状和治疗16老年性痴呆的病理和生化改变大体解剖：老年痴呆症的症状和治疗1Plaques and Tangles: The Hallmarks of ADThe br

8、ains of people with AD have an abundance of two abnormal structures:An actual AD plaqueAn actual AD tanglebeta-amyloid plaques, which are dense deposits of protein and cellular material that accumulate outside and around nerve cellsneurofibrillary tangles, which are twisted fibers that build up insi

9、de the nerve cellAD and the BrainSlide 16老年痴呆症的症状和治疗17Plaques and Tangles: The Hallm 病理变化： 老年斑（SP） 神经元纤维缠结（NFT）老年痴呆症的症状和治疗18 病理变化：老年痴呆症的症状和治疗18Alzheimers versus normal brain老年痴呆症的症状和治疗19Alzheimers versus normal brainThe Changing Brain in Alzheimers DiseaseNo one knows what causes AD to begin, but we

10、 do know a lot about what happens in the brain once AD takes hold.Pet Scan of Normal BrainPet Scan of Alzheimers Disease BrainAD and the BrainSlide 19老年痴呆症的症状和治疗20The Changing Brain in AlzheimeNormal versus degenerating neuron老年痴呆症的症状和治疗21Normal versus degenerating neu老年痴呆症的症状和治疗22老年痴呆症的症状和治疗22 阿尔兹海

11、默医生发现的大脑沉积物实际上是一种叫做 BETA -淀粉酶的粘蛋白物质。此种物质一但沉积于脑组织，就会无修止地破坏脑神经细胞元，导致脑组织的萎缩 。老年痴呆症的症状和治疗23 阿尔兹海默医生发现的大脑沉积物实际上是一种叫做 BET二、A与AD神经细胞退化（一）APP基因及其表达产物A由APP裂解产生。APP基因位于21号染色体长臂，至少由18个外显子和190Kbp组成。由于APP基因转录后的不同剪接，可产生至少10种不同的mRNA和含365770个氨基酸残基的蛋白质异构体。 老年痴呆症的症状和治疗24二、A与AD神经细胞退化（一）APP基因及其表达产物老年人脑主要表达APP695和APP770

12、。其中，APP770含一段由57个氨基酸残基组成的插入区kunitz型蛋白酶抑制剂（KPI）的同源域，大量研究结果显示：这一区域的存在与A的过量产生和沉积有关。老年痴呆症的症状和治疗25人脑主要表达APP695和APP770。其中，APP770含APP为一跨膜蛋白质，其细胞定位和结构特性具细胞表面受体结构特征，即包括较长的膜外N末端，跨膜区及较短的胞内C末端。APP的正常生理功能可能与调节细胞生长、粘附，建立和保持神经元之间的连接，维持神经元的可塑性等有关。老年痴呆症的症状和治疗26APP为一跨膜蛋白质，其细胞定位和结构特性具细胞表面受体结构（二）A生成途径及其过量表达APP的降解主要通过分泌

13、酶降解途径。-分泌酶降解途径由分泌酶水解A Lys-16-Leu-17间的肽键，产生一个较大的N-末端可溶性片段，分泌到细胞介质，而C端小片段仍留在膜上。由于-分泌酶的切割位点在A分子中间，不产生完整的A分子，故又称为非A源性途径或构成型分泌 .老年痴呆症的症状和治疗27（二）A生成途径及其过量表达APP的降解主要通过分泌酶降、分泌酶降解途径由-分泌酶水解PP695中的Met-596和Asp-597间的肽键，而-分泌酶水解A3943位的任一肽键而产生分子长短不等的完整A分子。由于A的C-末端最后几个氨基酸残基具有很强的疏水性，所以，C-端越长越易沉积。因此，-分泌酶是决定A产生及其毒性作用的关

14、键。膜上的APP也可被溶酶体内吞，再由蛋白酶作用于A两侧的肽键，导致完整A的生成，此即所谓APP的溶酶体降解途径。老年痴呆症的症状和治疗28、分泌酶降解途径由-分泌酶水解PP695中的Met-5A是各种细胞APP加工的正常产物，神经系统所有细胞均表达APP和产生A，但在正常时A的产生和降解保持平衡，且体内有一些因素保持A的可溶性。家族性AD患者APP和PS基因多个位点的突变均可导致A的过量产生与沉积，从而显示APP的神经毒性作用。老年痴呆症的症状和治疗29A是各种细胞APP加工的正常产物，神经系统所有细胞均表达A用APP Val642 Phe突变基因转染神经瘤细胞可使该细胞A142产量增高，更

15、易形成不溶性A纤丝。APP Val642 Phe转基因小鼠可逐渐产生SP等病理变化。在两个早发瑞典型AD家族中发现APP770的Lys670Asn和Met671Leu基因双突变，此串联双突变正好位于A的N末端。老年痴呆症的症状和治疗30用APP Val642 Phe突变基因转染神经瘤细胞可使该细将人工构建的670671串联双突变的APP770基因转染人肾293细胞或M17神经瘤细胞，发现A的生成比用野生型APP770基因转染的细胞增加58倍，释放到介质中的A增加6倍。说明该突变为分泌酶提供了更合适的底物，因而产生更多的A沉积 老年痴呆症的症状和治疗31将人工构建的670671串联双突变的APP

16、770基因转染人Beta-amyloid PlaquesAmyloid precursor protein (APP) is the precursor to amyloid plaque. 1. APP sticks through the neuron membrane.2. Enzymes cut the APP into fragments of protein, including beta-amyloid.3. Beta-amyloid fragments come together in clumps to form plaques.1.2.3.AD and the BrainI

17、n AD, many of these clumps form, disrupting the work of neurons. This affects the hippocampus and other areas of the cerebral cortex.Slide 17老年痴呆症的症状和治疗32Beta-amyloid Plaques1.2.3.AD a TAU为脑神经细胞内微传导系统，在结构正常时，使脑神经冲动得以正常地传导，但是这种结构一但遭到各种原因的破坏，它就发生形态上的扭曲 。结果脑神经冲动得不到传播。 老年痴呆症的症状和治疗33 TAU为脑神经细胞内微传导系统，在结构正

18、常时，使脑神经冲Tau蛋白是神经细胞主要的微管相关蛋白（MAP）。从正常成人脑中分离的tau有56种异构体，表观分子量约在4860kDa之间。这些异构体是位于17号染色体的单一基因转录物mRNA的不同剪接产物，其差异是C-末端含3个或4个由3132个氨基酸残基组成的微管结合区，N-末端有0个、1 个或2个由29个氨基酸残基构成的插入序列。 老年痴呆症的症状和治疗34Tau蛋白是神经细胞主要的微管相关蛋白（MAP）。从正常成人AD脑中的tau蛋白分成三个级分：胞浆非异常修饰的tau蛋白（C-tau），异常修饰易溶型tau蛋白（AD-tau）, 异常修饰并聚积为双螺旋丝（paired helica

19、l filament，PHF）的tau蛋白（PHF-tau）。 老年痴呆症的症状和治疗35AD脑中的tau蛋白分成三个级分：老年痴呆症的症状和治疗35tau蛋白异常修饰有：异常磷酸化异常糖基化异常糖化异常泛素化异常截断作用老年痴呆症的症状和治疗36tau蛋白异常修饰有：老年痴呆症的症状和治疗36AD脑中tau蛋白异常磷酸化AD脑中C-tau水平明显低于对照者，而总tau蛋白量却显著高于对照者，其增高部分为异常过度磷酸化的tau蛋白（AD P-tau）。老年痴呆症的症状和治疗37AD脑中tau蛋白异常磷酸化AD脑中C-tau水平明显低于自从Iqbal小组在1986年首次报道异常磷酸化的tau蛋白

20、是AD患者脑神经元中PHF/NFT的主要成分以来，迄今已发现PHF-tau至少在21个位点发生了异常过度磷酸化。老年痴呆症的症状和治疗38自从Iqbal小组在1986年首次报道异常磷酸化的tau蛋白这些异常磷酸化位点主要集中在tau蛋白分子的两个区域：一个是其N-末端Ser-198至Thr-217，另一个是其C-末端Ser-396Ser-422老年痴呆症的症状和治疗39这些异常磷酸化位点主要集中在tau蛋白分子的两个区域：一个是正常tau的生物学活性主要体现在与管蛋白结合形成微管， 与已经形成的微管结合以维持其稳定性。 老年痴呆症的症状和治疗40正常tau的生物学活性主要体现在老年痴呆症的症状

21、和治疗40异常磷酸化使tau蛋白上述生物学活性丧失；AD P-tau除其本身丧失生物学活性外，还可与管蛋白竞争与正常tau结合或从已经形成的微管上夺取tau蛋白；AD P-tau还可结合高分子量的微管相关蛋白-1和-2，并从已形成的微管上夺取HMW-MAP，从而使微管解聚并最终崩溃。 老年痴呆症的症状和治疗41异常磷酸化使tau蛋白上述生物学活性丧失；AD P-tau除老年痴呆症的症状和治疗42老年痴呆症的症状和治疗42蛋白磷酸酯酶在AD tau蛋白异常磷酸化中的作用AD脑中发现的21个tau的异常磷酸化位点均为丝氨酸/苏氨酸位点，因此，丝氨酰/苏氨酰蛋白磷酸酯酶在AD tau的磷酸化调节中可

22、能发挥重要作用。老年痴呆症的症状和治疗43蛋白磷酸酯酶在AD tau蛋白异常磷酸化中的作用AD脑中发现哺乳动物体内蛋白磷酸酯酶(PP)依其结构、组成、所催化底物的特异性、激活剂与抑制剂的不同分为四类：PP-1、 PP-2A、 PP-2B和PP-2C，它们均存在于人脑神经元中。老年痴呆症的症状和治疗44哺乳动物体内蛋白磷酸酯酶(PP)依其结构、组成、所催化底物的用从AD脑中分离的异常磷酸化的tau作底物，PP-2A, PP-2B和PP-1均可使AD P-tau多个位点脱磷酸化并不同程度地恢复其促微管组装活性，而PP2C则无上述功能，因此，PP-1、PP-2A和 PP-2B可能是引起AD脑中tau

23、过度磷酸化的侯选酶。老年痴呆症的症状和治疗45用从AD脑中分离的异常磷酸化的tau作底物，PP-2A, P PP-1：PP-1在锥体神经元胞膜、胞浆及亚细胞器均有表达。PP-1在神经细胞的功能可能通过调节长时程抑制（Long-term depression,LTD）而参与学习记忆过程。 老年痴呆症的症状和治疗46 PP-1：PP-1在锥体神经元胞膜、胞浆及亚细胞器均Tau作为锚定蛋白，将PP-1和微管联系起来，三者发生协同作用，PP-1藉此调节tau的磷酸化状态。PP-1在体外对AD异常磷酸化的tau有微弱的脱磷酸化作用，它在AD脑中的活性降低。 老年痴呆症的症状和治疗47Tau作为锚定蛋白，

24、将PP-1和微管联系起来，三者发生协同作PP-1、 PP-2A和PP-2B在体外可使激酶催化的磷酸化tau和AD P-tau脱磷酸化，并不同程度地恢复tau的促微管组装活性。 PP-2A有可能成为AD药物开发的靶酶。 老年痴呆症的症状和治疗48PP-1、 PP-2A和PP-2B在体外可使激酶催化的磷酸化Neurofibrillary TanglesNeurons have an internal support structure partly made up of microtubules. A protein called tau helps stabilize microtubules.

25、 In AD, tau changes, causing microtubules to collapse, and tau proteins clump together to form neurofibrillary tangles.AD and the BrainSlide 18老年痴呆症的症状和治疗49Neurofibrillary TanglesNeuronstau蛋白与微管结合磷酸化去磷酸化tau蛋白与微管解离过度磷酸化PHF形成tau蛋白过度磷酸化形成成对螺旋纤丝（PHF）老年痴呆症的症状和治疗50tau蛋白与微管结合磷酸化去磷酸化tau蛋白与微管解离过度磷淀粉样多肽（A）形成淀

26、粉样多肽细胞外蓄积tau蛋白细胞内蓄积神经元功能损伤，神经变性痴呆发生炎症反应，氧自由基产生钙平衡失调，细胞功能紊乱遗传异常，环境影响老年痴呆症的症状和治疗51淀粉样多肽（A）形成淀粉样多肽细胞外蓄积tau蛋白细胞A毒性作用的机制 A纤维聚合假说 A的神经毒性作用与其-折叠结构有关。尽管-折叠本身并无神经毒性，但-折叠导致A形成丝状聚合物，使A由可溶性变为不溶性沉淀而发挥神经毒性作用。老年痴呆症的症状和治疗52A毒性作用的机制 A纤维聚合假说 老年痴呆症的症状促使可溶性A转变成具有神经毒性作用的淀粉样纤丝的因素：APP基因突变A清除减弱：在AD患者老年斑中存在1-ACT，nexn-等数种蛋白酶

27、抑制剂，使A不能被蛋白酶及时清除而形成不可逆沉淀。老年痴呆症的症状和治疗53促使可溶性A转变成具有神经毒性作用的淀粉样纤丝的因素：老年异常翻译后修饰：如氧化、糖化、异构化和异常磷酸化均可影响纤丝形成和抑制A的正常降解作用。理化因素：铝、铁、锌、以及经37“老化”孵育处理均可促进A纤丝聚合。值得强调的是：A在短时间内超量表达是其毒性作用的基础。老年痴呆症的症状和治疗54异常翻译后修饰：如氧化、糖化、异构化和异常磷酸化均可影响纤 受体中介假说 目前已知有两种受体参与中介A的神经毒作用，即晚期糖化终产物受体和清道夫受体。前者存在于神经元，小胶质细胞和血管内皮细胞，后者仅存在于小胶质细胞。A与两种受体

28、相互作用，最终导致神经元退变和死亡。老年痴呆症的症状和治疗55 受体中介假说 老年痴呆症的症状和治疗55关于A神经毒作用的途径有两种说法：一种认为A能直接杀死神经细胞，另一种则认为A神经毒作用由上述受体或小胶质细胞中介。老年痴呆症的症状和治疗56关于A神经毒作用的途径有两种说法：老年痴呆症的症状和治疗5 小胶质细胞中介假说 小胶质细胞中介假说的主要依据是海马纯神经元培养液中含100M A（约为正常生理量的1000倍）不引起神经元的损伤，即使从老年斑提取的A也不对神经元起杀伤作用。而加入100 nM A至含小胶质细胞的神经元培养体系时，则对海马神经元起明显杀伤作用。外周血单核细胞与A保温3天后洗

29、除A，再与大鼠脑组织共培养可引起神经元死亡，而未受A激活的单核细胞则无此作用。老年痴呆症的症状和治疗57 小胶质细胞中介假说 小胶质细胞中介假说的主要依据是老年A脑室或脑实质直接灌流，不对神经元起杀伤作用。有些正常老人的A沉积斑块数目可与AD患者相似，但无神经元损害的表现。这些事实说明A对神经元的神经毒作用与炎症或小胶质细胞激活密切有关。老年痴呆症的症状和治疗58A脑室或脑实质直接灌流，不对神经元起杀伤作用。老年痴呆症 神经细胞轴浆转运障碍假说APP在神经细胞的内质网合成后，首先通过轴突被转运到突触末端，然后通过“细胞内转运作用，运回到神经元胞体和树突。这一转运过程对维持APP的正常代谢起重要

30、作用，并影响A的生成。这一转运过程依赖APP和PS的相互作用。在家族性AD患者，无论是APP还是PS基因突变，都可影响APP和PS的相互作用，使APP转运障碍而产生过量A，后者又进一步妨碍APP的正常转运。老年痴呆症的症状和治疗59 神经细胞轴浆转运障碍假说APP在神经细胞的内质网合成后，在散发性AD患者，A总体水平不增高，下列因素可能造成局部A聚集而影响APP的转运：（1）自由基共价结合到A分子形成局部的核或“种子结晶”，使之在胞内聚集并抑制其转运。（2）阳电荷蛋白如肝素硫酸蛋白聚糖可加快A聚集。（3）血浆淀粉样蛋白成分P由相同的两个5聚体组成，每个分子具有10个A结合位点，如果这种分子存在

31、于胞内特定部位，则可导致胞内局部聚集高浓度A。老年痴呆症的症状和治疗60在散发性AD患者，A总体水平不增高，下列因素可能造成局部A 内质网相关蛋白-A复合物毒性假说内质网相关结合蛋白（ERAB）由262个氨基酸组成,主要存在于肝脏和心脏，在正常脑神经元呈低水平表达。在AD脑中，特别是A沉积的邻近部位，ERAB含量增加。老年痴呆症的症状和治疗61 内质网相关蛋白-A复合物毒性假说内质网相关结合蛋白（EERAB缺少信号肽和转膜序列，当与A1-42结合后可引起ERAB的再分布，使之从内质网向浆膜转位，这一过程中形成的ERAB-A复合物对神经元有毒性作用。老年痴呆症的症状和治疗62ERAB缺少信号肽和

32、转膜序列，当与A1-42结合后可引起EA1-42和ERAB结合还可明显影响APP的转运，导致APP以及tau、-synuclin等在内质网滞留而影响神经元突触的功能，使神经元氧化功能减退并发生凋亡。抗ERAB抗体对上述损伤有拮抗作用。老年痴呆症的症状和治疗63A1-42和ERAB结合还可明显影响APP的转运，导致AP三、ApoE与AD神经细胞退化APOE4 基因 在人类细胞第19 对染色体上的 APOE4 基因是造成奥滋海默症的病因之一，它占据了65%发病者的基因，携带此基因的人发生奥滋海默症的可能性比非携带者高三倍。 老年痴呆症的症状和治疗64三、ApoE与AD神经细胞退化APOE4 基因

33、老年痴呆症的（一）ApoE在神经系统中的作用ApoE是迄今所知的唯一与神经系统关系密切的载脂蛋白。目前对ApoE神经支持作用的认识几乎仍局限在脂质转运和利用方面。神经再生之初，损伤局部大量脂质聚集，间质中的巨噬细胞游走于损伤部位，合成和分泌ApoE，以捕捉脂质小体并储存于巨噬细胞中，其携带的脂质将用于轴索和髓鞘的再生。老年痴呆症的症状和治疗65（一）ApoE在神经系统中的作用ApoE是迄今所知的唯一与成熟的中枢神经元作为高度特化的细胞不再具备分裂增殖能力，但是，一些特殊脑区神经纤维受损后，未受损神经元轴突可被诱导长出侧枝并分化为突触。如内嗅区皮质的损害使海马颗粒细胞层失去约60的突触传入，但是

34、这种突触丧失是暂时的，几天后，随着存活轴突长出分枝，新的突触开始形成，大约几个月后会完成替代过程。上述代偿性改变发生的时程，与ApoE表达的增加及LDL受体结合力的增高同步。老年痴呆症的症状和治疗66成熟的中枢神经元作为高度特化的细胞不再具备分裂增殖能力，但是进一步研究得知，海马合成ApoE的不是巨噬细胞而是星形胶质细胞，并且损伤区的游离胆固醇是借助胆固醇ApoELDL受体复合物的形式完成其转运和再利用的。老年痴呆症的症状和治疗67进一步研究得知，海马合成ApoE的不是巨噬细胞而是星形胶质细ApoE除了通过脂质代谢与神经系统发生联系外，还直接影响神经元的突起生长，但不同ApoE亚型的作用差别很

35、大，如ApoE3促使神经突起延伸，同时分枝减少，ApoE4则使突起延伸和分枝均减少，ApoE的这种作用类似神经营养因子。有报道，随着鼠龄增加，纯合ApoE基因敲除小鼠的中枢神经元呈现明显的树突内细胞骨架崩解和突触丧失。可见，ApoE对于中枢神经元结构的维持和重建起着无可替代的作用。老年痴呆症的症状和治疗68ApoE除了通过脂质代谢与神经系统发生联系外，还直接影响神经（二）ApoE基因多态性与ADApoE大量存在于AD患者的老年斑和神经原纤维缠结两种病理结构中，AD患者星形细胞ApoE表达量明显高于对照组.老年痴呆症的症状和治疗69（二）ApoE基因多态性与ADApoE大量存在于AD患者的家族性

36、AD与ApoE定位的第19号染色体连锁。从30个迟发AD家族任选的83名AD病人中，ApoE4等位基因频率明显高于91名年龄匹配对照者。ApoE4在迟发家族性AD和散发性AD患者频率偏高。老年痴呆症的症状和治疗70家族性AD与ApoE定位的第19号染色体连锁。老年痴呆症的症下述几点进一步支持ApoE4为AD的易患因子：ApoE4与AD之间存在剂量依赖效应：无4等位基因个体发生AD的风险为20，有一个或两个4拷贝个体患病风险分别上升至40和95，同时发病年龄则由84岁提前至75岁和65岁。ApoE基因多态性分布的种族差异与其相应的AD发病率高低相吻合：老年痴呆症的症状和治疗71下述几点进一步支持

37、ApoE4为AD的易患因子：老年痴呆症的在欧美长寿老人中ApoE2的比例很高，几乎是成年人的两倍。结合AD患者2频率极低，提示2是一种保护因子，有人称它为长寿基因，这一发现从另一角度说明ApoE在AD发病中可能担任重要角色。 老年痴呆症的症状和治疗72在欧美长寿老人中ApoE2的比例很高，几乎是成年人的两倍。（三）ApoE在AD神经病变形成过程中的作用 ApoE与老年斑 老年斑的核心成分是A,尽管ApoE在老年斑形成过程中的具体作用尚不清楚，但ApoE在病灶区大量存在，携带4等位基因的AD患者脑中有较高的A负荷等现象均表明ApoE与老年斑之间关系密切。老年痴呆症的症状和治疗73（三）ApoE在

38、AD神经病变形成过程中的作用 ApoE与ApoE4可与A结合形成一种新的抗水解、抗变性的稳定复合物。对ApoE与A结合并沉积的潜在病理作用有不同解释：一是认为A有神经元毒性，ApoE对神经元起保护作用，但大量ApoE4与A结合则使该部位ApoE的总储备大大降低，造成上述保护作用的相对不足；老年痴呆症的症状和治疗74ApoE4可与A结合形成一种新的抗水解、抗变性的稳定复合第二种解释是ApoE的受体介导途径异常，有人认为ApoE 可与A结合并使其以脂蛋白相似的受体介导方式进行代谢，因为 ApoE结合A的位点即为其结合脂蛋白的部位，因此，无论是ApoE4与A结合异常或是ApoE总储备下降，均可影响A

39、的有效清除，老年痴呆症的症状和治疗75第二种解释是ApoE的受体介导途径异常，有人认为ApoE 可还有一种推测是，ApoE与A结合促进后者的沉积，ApoE4与A的高亲和性促进了A140的沉积。此外，不同ApoE亚型可能还对促使A142向A140转化的羧肽酶有不同影响。老年痴呆症的症状和治疗76还有一种推测是，ApoE与A结合促进后者的沉积，ApoE ApoE与神经原纤维缠结ApoE3可与tau蛋白结合，ApoE4则不能。促进神经原纤维缠结形成的因素是ApoE3或ApoE2的缺失而不是ApoE4的存在。其可能机制为：ApoE3或2与tau结合，将防止后者被过度磷酸化，相反，ApoE4不能与tau

40、结合，裸露的tau易被过度磷酸化。老年痴呆症的症状和治疗77 ApoE与神经原纤维缠结ApoE3可与tau蛋白结合，ApoE与tau的结合位点是半胱氨酸残基。 ApoE3和2的半胱氨酸含量均高于ApoE4，而tau分子的微管结合区至少有一个半胱氨酸残基，它的存在使tau易于自发形成类似PHF的反向平行的双体结构，ApoE3或2借助其自身的半胱氨酸残基与tau结合，从而阻止tau的自身聚积。老年痴呆症的症状和治疗78ApoE与tau的结合位点是半胱氨酸残基。 ApoE3和围绕ApoE中枢神经作用的突破性研究得益于ApoE基因敲除动物的应用。据报道，纯合子ApoE敲除小鼠表现出年龄相关的突触丧失，

41、即突触的减少于生后并不明显，超过12月龄则呈进行性加剧。小鼠48月龄时，电镜下便可见树突膜结构损坏和微管成分的崩解，树突空泡样变，老年痴呆症的症状和治疗79围绕ApoE中枢神经作用的突破性研究得益于ApoE基因敲除动进一步的研究发现，ApoE敲除小鼠的tau蛋白与磷酸化依赖性抗体AT8、Alz50的反应性明显强于对照小鼠，而与非磷酸化依赖性抗体的反应结果则相反。若体外经磷酸酶处理后，上述两种tau对两类抗体的反应性趋于一致，提示ApoE确与tau的异常磷酸化有关，而后者是PHF形成的关键步骤。老年痴呆症的症状和治疗80进一步的研究发现，ApoE敲除小鼠的tau蛋白与磷酸化依赖性从以上资料可见，

42、ApoE在维持正常微管结构和功能中起重要作用。然而，迄今尚无确切证据证明神经元能自身合成ApoE。无论从AD患者还是认知功能正常的其它疾病患者活检所得到的脑神经元内，均有ApoE免疫活性物质的存在。一般认为星形细胞和小胶质细胞为中枢神经系统ApoE的主要来源，位于神经元中免疫反应阳性的ApoE很可能是与其膜受体结合的，以及由此途径进入神经细胞内的ApoE。老年痴呆症的症状和治疗81从以上资料可见，ApoE在维持正常微管结构和功能中起重要作用虽然现有的研究结果从不同侧面提示ApoE在AD发病中的重要作用，但是，ApoE4本身并不是AD发病的必要因素，不是所有具有4等位基因的人都发病，同时AD病人

43、并非均是4携带者，故其它尚未明确的遗传和或环境因素对ApoE与AD之间的关系起修饰作用，这些未知因素的逐一发现，将有助于完整地揭示ApoE对中枢神经系统的正常作用及其在AD病理过程中的参与机制。老年痴呆症的症状和治疗82虽然现有的研究结果从不同侧面提示ApoE在AD发病中的重要作四、PS基因突变与AD约50-80%家族性AD与PS-1 和PS-2基因突变有关, PS通过对Notch、Wnt等信息传导途径的调节，在AD的老年斑和神经原纤维缠结形成中起重要作用。老年痴呆症的症状和治疗83四、PS基因突变与AD约50-80%家族性AD与PS-1Notch信息途径是后生动物门一条进化保守的信息途径，在

44、个体生长发育过程中影响细胞分化、增殖及凋亡，决定细胞分化结局。老年痴呆症的症状和治疗84Notch信息途径是后生动物门一条进化保守的信息途径，在个体目前认为Notch信息途径的基本过程是：Notch1向细胞膜运输过程中，在高尔基体内被一种蛋白酶切割，产生两条裂解片段。裂解片段结合后在胞膜表面形成功能性受体。当配体与该受体结合时，Notch1在其跨膜区域被进一步裂解，释放出胞内域（Notch Intracellular Domain， NICD），并转位至胞核，调节靶基因的转录，参与胚胎的体节和骨骼的发育过程。老年痴呆症的症状和治疗85目前认为Notch信息途径的基本过程是：Notch1向细胞P

45、S-1可与Notch直接发生物理结合，促进Notch-1在哺乳动物神经元中的功能。 PS-1通过两种可能的途径促进Notch裂解。一种途径是：PS-1本身是一种蛋白酶，可直接切割Notch。另一种途径是：PS-1本身虽不是蛋白酶，但可激活相应的蛋白酶或能促进蛋白酶、Notch向细胞表面的运输老年痴呆症的症状和治疗86PS-1可与Notch直接发生物理结合，促进Notch-1在由于Notch的结构与APP类似，也是一个大分子跨膜蛋白；并且，Notch信息途径被激活后，Notch跨膜区域被裂解，释放NICD的过程类似于APP被分泌酶酶切产生A的过程；老年痴呆症的症状和治疗87由于Notch的结构与

46、APP类似，也是一个大分子跨膜蛋白；并此外，PS-1缺乏的细胞，APP、Notch的裂解均显著减少；几种抑制APP分泌酶酶切的抑制剂也抑制Notch的裂解，这些资料均显示有相同或相似的蛋白酶参与APP和Notch的酶切裂解过程，而PS-1突变可能通过改变这些重要膜蛋白的裂解过程在AD神经元退行性变中起作用。老年痴呆症的症状和治疗88此外，PS-1缺乏的细胞，APP、Notch的裂解均显著减少Wnt信息途径是生长过程中控制细胞增生与分化的另一条重要途径。虽然目前尚未见Wnt信息途径直接参与AD发病的报道，但越来越多的证据表明，PS-1与GSK-3、-连环素（-catenin）的相互作用可能与AD

47、的主要病理改变：A的产生与沉积，Tau蛋白异常磷酸化形成神经原纤维缠结以及神经元凋亡均有关系。如Wnt通过共价修饰抑制GSK-3活性，由于GSK-3使-连环素磷酸化可促进其降解，故GSK-3活性降低导致胞内-连环素含量增高。老年痴呆症的症状和治疗89Wnt信息途径是生长过程中控制细胞增生与分化的另一条重要途径（二）PS-1对APP分泌酶酶切的影响APP由于、-酶切产生大量A沉积是AD主要的脑病理改变之一。有人报道：PS-1是-分泌酶活性的调节分子，突变的PS-1通过改变其亲水襻区的切割，引起APP构型改变，从而激活-分泌酶使A1-42明显增加。老年痴呆症的症状和治疗90（二）PS-1对APP分

48、泌酶酶切的影响APP由于、-酶（三）PS-1对Tau异常磷酸化及凋亡的影响GSK-3是Wnt信息途径中的一种蛋白激酶，同时也是一种重要的Tau蛋白激酶。已有许多研究资料显示，GSK-3是导致Tau蛋白异常过度磷酸化，形成神经原纤维缠结的重要蛋白激酶之一。若Wnt表达减少参与AD的发病，则由此导致的GSK-3活性增高可能是AD患者Tau蛋白异常磷酸化的重要原因。老年痴呆症的症状和治疗91（三）PS-1对Tau异常磷酸化及凋亡的影响GSK-3是最近的研究表明：PS-1可直接与GSK-3相结合，引起AD的PS-1突变可增加PS-1与GSK-3的结合，并増加GSK-3的活性。 PS-1与-连环素形成复

49、合物可增加-连环素的稳定性，PS-1突变的AD患者，-连环素稳定性下降且其含量显著降低。由于-连环素与Tau均是GSK-3的底物，-连环素含量降低则导致与-连环素作用的GSK-3减少，更多的GSK-3作用于Tau，导致Tau蛋白异常过度磷酸化。PS-1突变可改变胞内-连环素的运输。老年痴呆症的症状和治疗92最近的研究表明：老年痴呆症的症状和治疗92此外，凋亡是AD的一个重要的病理特征，-连环素信息传递障碍可增加神经元对A诱导的凋亡的易感性。PS-1突变可增加神经元的凋亡，其机制之一可能是改变-连环素的稳定性。老年痴呆症的症状和治疗93此外，凋亡是AD的一个重要的病理特征，-连环素信息传递障碍胆

50、碱能缺陷与痴呆临床症状胆碱能缺陷 胆碱神经元进行性丧失脑中Ach的活性降低症状出现：日常生活能力下降、行为症状、认知功能损害。老年痴呆症的症状和治疗94胆碱能缺陷与痴呆临床症状胆碱能缺陷老年痴呆症的症状和治疗94神经递质与老年性痴呆胆碱能神经元的缺失AChE Ach的减少 BuChE日常生活下降（A）行为症状 （B）认知能力损害（C）老年痴呆症的症状和治疗95神经递质与老年性痴呆胆碱能神经元的缺失老年痴呆症的症状和治疗AD的临床特点 缓慢进展，逐渐加重三个症状群：日常生活能力丧失(ADL)，行为症状(Behavior)和认知能力损害(Cognition)生活能力下降导致病人需要专人护理，确诊后

51、一般还能生存5-10年对病人、家属和护理人员的精神、情绪产生巨大压力老年痴呆症的症状和治疗96AD的临床特点 缓慢进展，逐渐加重老年老年性痴呆的主要症状群日常生活（ADL）行为（Behaviour）认知（Cognition）老年痴呆症的症状和治疗97老年性痴呆的主要症状群日常生活（ADL）行为（Behavio日常生活能力下降（A）基本生活能力 穿衣 吃饭，吃药 大小便，个人卫生，洗澡应用工具能力 打电话，购物，管理钱财，烹调，整理家务，洗衣，吃药，坐车老年痴呆症的症状和治疗98日常生活能力下降（A）基本生活能力老年痴呆症的症状和治疗98精神及行为异常（B）幻觉妄想 多疑、被窃、嫉妒、被害、不忠

52、、如责备自己配偶是骗子，与想象中的人物对话，可与镜子中的自我谈话激越/攻击 拒绝帮助，甚至出现以往从未有过的暴力行为失抑制老年痴呆症的症状和治疗99精神及行为异常（B）幻觉老年痴呆症的症状和治疗99精神及行为异常（B）情感/心境恶劣 抑郁，焦虑，欣快，易激惹/情感易变淡漠/退缩，被动 兴趣减少主动性差，因长久保持一种想法以决定其行为，致使意志能力丧失言语增多，反复提问，重复收敛游荡/尾随日夜倒错老年痴呆症的症状和治疗100精神及行为异常（B）情感/心境恶劣老年痴呆症的症状和治疗10认知障碍（C）记忆障碍 近记忆力，个人经历记忆，生活中重大事件定向障碍时间、地点、人物语言障碍视空间能力受损计算能

53、力下降判断和解决问题能力下降老年痴呆症的症状和治疗101认知障碍（C）记忆障碍老年痴呆症的症状和治疗101临床分期临床分期痴呆的临床分期方法很多，归纳起来，大概分为早、中、晚三期 老年痴呆症的症状和治疗102临床分期临床分期痴呆的临床分期方法很多，归纳起来，大概分为早老年痴呆症的症状和治疗培训课件中期痴呆主要表现本阶段患者生活自理能力降低需要别人的帮助 智能减退与人格变化已相当显著，有明显的认知功能障碍 近事遗忘严重，远事遗忘也常受影响，可出现定向力、计算力、理解判断力的障碍 情绪不稳定、注意力涣散、行为异常，有的可有幻觉、妄想等 老年痴呆症的症状和治疗104中期痴呆主要表现本阶段患者生活自理

54、能力降低需要别人的帮助 晚期痴呆的主要表现记忆障碍：忘记配偶的名字，最近的经历和事件大部分忘记，保留一些过去经历的知识，但为数甚少，不能识别周围环境，不知道年份，季节计算力障碍：做10以内的加减法有困难日常生活需要照顾，外出需要帮助日夜节律紊乱等等老年痴呆症的症状和治疗105晚期痴呆的主要表现记忆障碍：忘记配偶的名字，最近的经历和事件极严重者的主要表现丧失语言能力，不能说话丧失基本的精神性运动技能常出现广泛的皮层性神经系统的症状和体征由于引起痴呆的原因不同，其临床病程也不尽相同。老年期痴呆患者常常死于并发症，如感染、内脏疾病或衰竭 老年痴呆症的症状和治疗106极严重者的主要表现丧失语言能力，不能说话老年痴呆症的症状和治痴呆的诊断过程病史回顾体格检查实验室检查脑部扫描（CT、MRI）各种评定量表诊断分析:分两步明确