人类疾病的模式生物课件

1、人类疾病的模式生物学中南大学医学遗传学国家重点实验室段然慧为什么需要模式生物？生物学家通过对选定的生物物种进行科学研究，用于揭示某种具有普遍规律的生命现象，此时，这种被选定的生物物种就是模式生物。 2. 从进化的角度，所有的细胞起源于同一个祖先。因此从理论上说，从简单的系统得到的结果往往可以推导至高等生物。3. 模式生物一般都具有以下优点：容易进行遗传操作；繁殖快；有比较成熟的功能研究手段。常用的模式生物线虫小鼠斑马鱼果蝇酵母大鼠大肠杆菌病毒拟南芥-植物模式生物与人的进化关系500 万年80万年1,000 万年酵母Saccharomyces cerevisiae酵母是单细胞真核生物。直径约5-

2、10微米；繁殖速度快；酵母基因组序列在1996年即测序完成，为第一个完成基因组测序的真核生物；许多生命现象及蛋白质的功能都首先来自酵母的研究，例如细胞周期，激酶。Sir2抗衰老的故事节食(caloric restriction)可以延缓老化从酵母到人类；在酵母中Sir2是节食抗老化所必需；(节食不可以延长Sir2突变株的寿命)；在线虫中高表达Sir2可以延长寿命。Sir2抗衰老的故事 线虫Caenorhabditis elegans 3天一个生长周期； 1.5 mm 长 6对染色体线虫基因组线虫的基因组测序完成于2002年10月。线虫基因组大小为100Mbp，是人类基因组的1/30。编码大约1

3、8000个蛋白质，1000个非编码RNA。50%左右的基因与其他生物体同源；6对染色体，5对常染色体，1对性染色体，大小相近。其染色体没有着丝粒。Part of the success of molecular genetics was due to the use of extremely simple organisms which could be handled in large numbers.We should like to attack the problem of cellular development in a similar fashion, choosing the

4、simplest possible differentiated organism and subjecting it to the analytical methods of microbial genetics.We think we have a good candidate in the form of a small nematode worm, Caenorhabditis briggsiae.To start with we propose to identify every cell in the worm and trace lineages. We shall also i

5、nvestigate the constancy of development and study its genetic control by looking for mutants. ” Sydney Brenner Proposal to the Medical Research Council (UK), October 1963 Cell LineageMartin ChalfieColumbia University斑马鱼Zebra Fish Danio rerio斑马鱼Zebra Fish Danio rerio斑马鱼大小为4厘米左右，最长可达6.4厘米；繁殖周期为3个月，斑马鱼

6、在血液、肾脏、以及视觉系统方面与人有共同点；身体透明。Zebrafish Genome斑马鱼有25对染色体，其基因组大小为小鼠或人类的一半。斑马鱼基因组测序在2001年已经开始，现在已经完成60%以上。斑马鱼的胚胎发育可以通过其透明的胚胎观察，其发育过程与高等脊椎动物十分相近。因而可以用来作为发育研究。zebrafish具有自我修复破损视网膜的独特能力 Zebrafish eyehuman eye视网膜内的放射状胶质细胞能够分化成健康的视网膜细胞，从而修复受损的视网膜。向患有视网膜疾病的老鼠体内移植放射状胶质细胞，这些细胞分化为健康视网膜细胞，使视网膜功能恢复 。 果蝇的寿命约为30天。雌性果

7、蝇大约2.4 毫米长，雄性的果蝇稍微短一些，雄性果蝇的身体背部颜色较深。果蝇Drosophila MelanogasterLife Cycle产卵一龄幼虫蜕皮二龄幼虫三龄幼虫蛹成虫变态果蝇基因组1.果蝇仅有4对染色体，3对常染色体，1对性染色体。2.果蝇的基因组测序完成于2000年；3.果蝇基因组大小约为120Mb；4.编码约13,600 基因。果蝇的许多器官系统与哺乳动物有相当保守的相似性，因而果蝇广泛应用在以下的一些研究中：癌症, 神经退化性疾病, 行为学； 免疫； 衰老； 发育；多基因遗传。果蝇中昼夜节律的研究Ron Konopka and Seymour Benzer， 1971Per

8、 基因的克隆果蝇和哺乳动物昼夜节律比较小鼠Mus musculus寿命：1.5 3 years妊娠期： 21 days7周即可生育；小鼠基因组小鼠基因组完成于2002年末；小鼠共有20对染色体；小鼠基因组大小为2.6 Gb；编码约24000个基因。 转基因小鼠transgenic mice转基因小鼠的应用研究一个基因的功能；建立人类遗传病研究模型；SNP分析发现人BDNF的一个突变(Val66Met)可以造成海马体积小，记忆力衰退转基因小鼠的应用 gain-of-function研究一个基因的功能；建立人类遗传病研究模型；标记细胞。基因敲除小鼠knockout mice常规基因敲除Conven

9、tional knockout即在胚胎干细胞中敲除特定基因。操作相对简单。但是有些基因的常规敲除会导致胚胎致死（embryonic lethal)，因而不能研究基因在成体中的功能。条件基因敲除Conditional knockout在特定的时间或组织中敲除特定基因。操作较为复杂。理论上可以研究基因在特定时间或组织中的功能。大鼠The Rat Rattus norvegicus寿命：3-5 year每胎：7-20 rats每年: 6-7 胎大鼠是第一个用于科学研究的哺乳动物，最早可以追溯到1828年。Why rats？许多模型只有在大鼠中可以很好地模拟；心血管系统，肺循环系统，高血压等。神经药理学研究。大鼠基因组21对染色体；2.75 gigabases, Gb编码跟人和小鼠相近的基因数量。基因工程动物模型自发性动物模型诱发性动物模型自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rat, SHR Rat)SHR Rat 141/203 mmHgHR 390 Normal Rat 121/ 84 mmHgHR 380自发性肥胖/糖尿病小鼠有两种：ob/ob和db/db，分别是leptin配体和受体缺陷;肥胖，高血糖，胰岛素耐受；基因工程动物模型自发性动物模型诱发性动物模型 诱发性动物模型 又称为实验性动物模型，指通