缺血性脑血管病药物治疗进展课件

1、 防治缺血性脑血管病的药物研究进展 张岫美 防治缺血性脑血管病的药物研究进展 脑血管疾病 (cerebrovascular disease, CVD) 在世界和我国都属于三大死亡原因之一,具有“三高一低”的特点，即高发病率、高致残率、高复发率，死亡率低。急性脑缺血是脑血管病最主要的病种，在我国死亡率仅次于恶性肿瘤。患者约有13在发病后不久死亡，幸存者则由于偏瘫、失语等后遗症而致残，丧失工作能力甚至生活自理能力。目前脑血管病已成为危害我国中老年人身体健康和生命的主要疾病。脑血管疾病 (cerebrovascular disease我国农村中风死亡率首次超过城市 一项最新数据称(2009)，我国眼

2、下中风患者中中青年的比例已经升至10，且农村中风死亡率已首次超过城市。城市居民脑血管病死亡已上升至第一、二位，农村地区在20世纪90年代初脑血管病死亡列第三位，90年代后期升至第二位。脑血管病已成为我国居民的“头号杀手”，也是所有单病种中致残率最高的疾病，存活患者中，约3/4致残。 我国农村中风死亡率首次超过城市 一项最新数据称(2009)，世界卒中日10月29日是“世界卒中（即中风）日”。今年“世界卒中日”的主题是“六分之一”，即全世界每六个人中有一人可能在一生中罹患卒中（俗称“中风”）；每六秒钟就有一人死于卒中；每六分钟就有一人因卒中而永久致残。全国每年新发脑卒中约200万人；每年死于脑血

3、管病约150万人；存活的患患者数（包括已痊愈者）600700万。 世界卒中日10月29日是“世界卒中（即中风）日”。根据发病原因的不同分为: 缺血性脑血管病: 80 % 85%出血性脑血管病: 15 % 20%脑血管疾病根据发病原因的不同分为: 脑血管疾病缺血性脑血管病药物治疗进展课件脑缺血是脑卒中的主要类型，约占80%85%脑缺血80 % 85%脑出血 15 % 20%脑缺血是脑卒中的主要类型，约占80%85%脑缺血脑出血脑缺血的时间过程治疗时间窗（依据病理/药理特点）急性期（约24小时内） 主要变化 能量代谢障碍，兴奋性/自由基毒性，钙超载 等离子平衡失调，细胞坏死。 时间窗 溶栓药, 约

4、3小时(仅1%-2%患者能溶栓） 神经保护药物, 24小时以内。亚急性期（约1周内） 主要变化 细胞凋亡，炎症 时间窗 抗炎药、神经保护药物, 约7天左右慢性期（约1周以后） 主要变化 脑重构（神经元再生、突触形成、血管再生、 胶质疤痕形成），神经功能恢复。 时间窗 未定脑缺血的时间过程治疗时间窗（依据病理/药理特点）急性期（约数分钟数小时数小时数天数天数月结构损伤（不可恢复）功能损伤（半暗带，可以恢复）能量代谢障碍兴奋性氨基酸毒性炎症细胞死亡功能代偿性恢复结构重建脑缺血及时进行有效治疗，就能降低病死率及促进功能恢复 数分钟数小时数小时数天数天数月结构损伤（不可恢复）功能脑缺血是脑血管病的主要

5、类型，迄今仍缺乏对大多数病人均有效而安全的治疗方法及药物，这种状况促使抗脑缺血药物成为一个持续的研究热点。 脑缺血是脑血管病的主要类型，迄今仍缺乏对一、缺血性脑血管病的病理生理学机制与动物模型制备(一)缺血性脑血管病的病理生理学机制 一、缺血性脑血管病的病理生理学机制与动物模型制备因此，缺血性脑损伤是一种复杂病理过程，其发病机制涉及脑组织的能量代谢紊乱、兴奋性氨基酸毒性、自由基损伤、神经细胞凋亡、炎症反应及神经细胞内钙超载等多个环节。因此，缺血性脑损伤是一种复杂病理过程，其发病机制涉及脑组织的对脑缺血发病机制的认识过程最初：认为脑血流减少、缺血缺氧和能量代谢衰竭等方面。20世纪80年代后期开始

6、： energy exhaustion, excitotoxicity, neurotransmitter、Ca2+i overload, cell skeleton disturbance cell death.对脑缺血发病机制的认识过程Recently PAF: 在缺血脑区的微血管中血小板可释放炎性介质PAF，激活多形核白细胞(PMNLs)。Adhesion: PMNLs与EC黏连，促使EC皱缩、破裂、凝集坏死，使血脑屏障破坏。Inflammation: 黏附后的PMNLs在趋化因子吸引下，通过内皮细胞层进入损伤脑区，产生急性炎症反应。Recently 炎症和免疫脑缺血后一些具有免疫活性的

7、细胞如EC、多形核白细胞(PMNLs)和巨噬细胞、microglia、astrocytes均能产生cytokines和cell adhesive molecules，加重炎症反应，导致脑细胞死亡。炎症和免疫脑缺血的主要病理变化-治疗靶点缺血/再灌注引起一系列细胞、分子及其调节过程的改变，急性期变化极为广泛、多样。线粒体能量代谢障碍： 肿胀、结构破坏、ATP合成减少兴奋性氨基酸毒性：激活NMDA、AMPA等受体，诱发细胞内外离子失衡离子平衡失调： 细胞内钙超载，离子泵抑制，pH降低氧化应激：自由基产生增加，清除能力降低脑缺血的主要病理变化-治疗靶点缺血/再灌注引起一系列细胞、分主要病理变化-治疗

8、靶点炎症反应：炎症细胞浸润，细胞因子、趋化因子、炎症介质增加细胞死亡：细胞坏死，细胞凋亡血脑屏障破坏： 通透性增高，脑水肿信号转导特点改变：凋亡、损伤/抗损伤、炎症、再生等信号系统激活修复性变化： 脑重构（神经元再生、突触形成、血管再生、胶质疤痕形成），神经功能恢复由于这种多样性，治疗脑缺血需要针对多靶点主要病理变化-治疗靶点炎症反应：炎症细胞浸润，细胞因子、趋化 1. 能量代谢障碍ATP是脑组织的主要能量来源，是在氧化磷酸化和糖酵解产生。脑重占体重的2%，脑能量利用，维持细胞整合占40%，神经冲动传递占60%。如果脑血流中断，ATP仅能维持1m, 15s内自发活动丧失，515m ATP储存耗

9、竭。 1. 能量代谢障碍ATP是脑组织的主要能量来源，脑能量代谢对脑缺血有很大的耐受性。早期认识: 缺血缺氧46min即可造成脑不可逆性损伤。 目前研究发现: 局部脑缺血2060min，神经细胞尚能保持其完整的结构和功能。CBF下降50可以耐受，再进一步降低则造成能量代谢障碍（磷酸肌酸和ATP）。能量代谢障碍脑能量代谢对脑缺血有很大的耐受性。能量代谢障碍缺血的时间和程度不同，脑能量代谢的变化也不同。 脑梗死初期脑能量代谢迅速受到严重损伤，但损害到一定程度后，随着缺血时间延长，脑能量状态的恶化便趋缓慢；脑缺血程度越严重，能量代谢的损害亦越重。缺血的时间和程度不同，脑能量代谢的变化也不同。 乳酸酸

10、中毒乳酸酸中毒是脑缺血影响脑组织细胞存活的最重要的原因之一。脑缺血导致糖酵解，组织中乳酸堆积而致乳酸酸中毒.中毒后果: 可造成神经元结构、功能和生化的异常以及脑电活动和体感诱发电位的丧失。乳酸酸中毒脑乳酸浓度低于15.2mol/g时，血流恢复正常后，神经元的电生理活动和代谢功能才有恢复的可能。乳酸中毒导致神经细胞死亡的原因可能与脑组织pH值降低有关。脑细胞所能耐受的pH为5.8-6.2，低于此限就可能造成细胞的不可逆性损伤。 脑乳酸浓度低于15.2mol/g时，血流恢复正常后，神经元H浓度过高(pH过低)的危害:Na+/H+交换通道抑制，促发并加重脑水肿。线粒体呼吸功能受损，ATP生成障碍，脑

11、能量。 进入线粒体内的Ca2+不能贮存，且H可将Ca2+从结合位点置换出来，胞浆内Ca2浓度异常升高，触发一系列病理反应, 如脂质和蛋白质分解、微管解聚、蛋白磷酸化及兴奋性氨基酸的释放。H浓度过高(pH过低)的危害:2.兴奋性氨基酸毒性（EAA toxicity）兴奋性氨基酸(excitatory amino acid, EAA)对中枢神经系统起兴奋作用。Glu是CNS中含量最高的氨基酸，对大脑皮层有广泛而强烈的兴奋作用，同时也维持神经元正常的信号传递过程。结构: 具有两个羧基和一个氨基的酸性游离氨基酸，包括谷氨酸(Glu)和门冬氨酸(Asp)等。2.兴奋性氨基酸毒性（EAA toxicity

12、）缺血性脑血管病药物治疗进展课件谷氨酸的来源、释放与摄取Glu的来源突触体：脑内谷氨酸能突触体囊泡中和其它各种突触体胞浆内也含有丰富的谷氨酸。突触体储能最少，缺血后能量耗竭最快，迅速引起细胞外Glu浓度过度增高。神经元胞体:在缺血后也可释放部分谷氨酸。 胶质细胞代谢池: 谷氨酸释放晚，可能与胶质细胞中糖元储备丰富，缺血时能量不易耗竭有关。谷氨酸的来源、释放与摄取谷氨酸的释放机制： Ca2依赖的释放机制正常，Glu从突触前电压门控Ca2+依赖的囊泡胞裂外排释放。细胞去极化，Ca2+通道开放，Ca2+内流，在足够ATP存在时，谷氨酸递质囊泡与胞浆膜融合，以胞裂外排的方式释放。谷氨酸的释放机制： C

13、a2依赖的释放机制正常，Glu从突触脑缺血短时间内，ATP产生减少，耗竭，Ca2+-ATP酶的功能受到抑制，突触体胞浆内Ca2+的排出减少，Ca2+浓度；同时谷氨酸可激活NMDA-R介导的Ca2+通道，引起Ca2+内流，胞浆内Ca2+浓度，激发了Ca2+依赖的谷氨酸释放。谷氨酸的释放机制： Ca2依赖的释放机制脑缺血短时间内，ATP产生减少，耗竭，Ca2+-ATP酶的功摄取的机制被神经末梢与胶质细胞谷氨酸高亲和力摄取系统主动摄取。摄入胶质细胞的谷氨酸，经谷氨酸合成酶转化为谷氨酰胺，后者被转运回神经末梢，脱氨后转变为谷氨酸，称“谷氨酸谷胺酰胺循环”。脑血流恢复后细胞外谷氨酸迅速恢复正常，是通过非

14、能量依赖机制，如谷氨酸扩散到已恢复的血循环中，谷氨酸 。摄取的机制 (1)EAA受体在脑内的分布：皮层、海马、纹状体、中膈、杏仁核。 (1)EAA受体在脑 (2)EAA受体的亚型1. NMDA (N-甲基-D-门冬氨酸)受体2. AMPA (-甲基3羟基5甲基异恶唑-4-丙酸，使君子氨酸，quisqualate)受体 ionstropic receptor: (Qi)AMPA-R metabotropic receptor: Qm)mGlu-R, 1-氨基-环戊基-1，3-二羧酸(ACPD)受体3. Kainate（海人藻酸）受体 4. L-AP4（ L-2-氨基-4-磷酰丁酸）受体非NMDA

15、受体 (2)EAA受体的亚型1. NMDA EAA受体亚型的典型激动剂、拮抗剂及效应受体亚型 选择性激动剂 选择性拮抗剂 效 应NMDA NMDA D-AP5 开放Na+,K+,Ca2+通道Kainate Kainate CNQX DNQX 开放Na+/K+通道AMPA(Qi) AMPA NBQXmGlUR(Qm) transACPD 产生胞内IP3, DAGL-AP4 L-AP4 突触前自身受体，对谷氨酸 释放起负反馈作用 EAA受体亚型的典型激动剂、拮抗剂及效应受体亚型 脑缺血常导致神经元损伤，损伤的直接因素并不是因为低氧或者缺乏中间代谢物质。脑缺血时，缺血神经元释放的大量兴奋性氨基酸(E

16、AA)对神经元的损伤起关键作用。(3)兴奋性氨基酸与脑缺血脑缺血常导致神经元损伤，损伤的直接因素并不是因为低氧或者缺乏脑缺血缺氧时，大量谷氨酸爆发性释放。谷氨酸受体过度激活，Na+、Cl-、H2O被动进入细胞内，引起神经细胞急性渗透性肿胀、以至死亡。同时细胞内Ca2+释放，Ca2+i，导致一系列生化反应，最终发生神经细胞的迟发性坏死。脑缺血缺氧时，大量谷氨酸爆发性释放。NMDA受体是受配基调节的离子通道，对Ca2+具有通透性，可被Mg2电压依赖性阻断，而且还具有与Zn2+、甘氨酸、多胺的结合区域，正常时对Na、K也有通透性。甘氨酸可与甘氨酸调节部位结合，增加NMDA受体离子通道的开放频率，起正

17、性变构调节作用。 NMDA受体是受配基调节的离子通道，对Ca2+具有通透性，可谷氨酸在脑缺血中的作用机制神经毒性作用。脑缺血后，神经细胞外谷氨酸含量显著增高。（1）激活邻近神经细胞膜的谷氨酸受体，激活的AMPAKA受体，使细胞膜对Na通透性增加，Na内流，产生膜电位的变化，使C1-顺电位差大量内流，导致H20大量内流，造成神经元的急性肿胀。谷氨酸在脑缺血中的作用机制神经毒性作用。（2）谷氨酸作用于细胞膜的NMDA受体，使膜对Ca2的通透性增加，使Ca2大量内流，而且被激活的代谢型受体可水解磷酸肌醇，生成IP3和DAG，IP3可导致细胞内钙库Ca2释放，造成Ca2+超载。（3）细胞内Ca2+超载

18、，触发神经末梢谷氨酸释放，将毒性作用扩播至邻近细胞。（2）谷氨酸作用于细胞膜的NMDA受体，使膜对Ca2的通透（4）细胞内过多的Ca2+可激活DNA酶、蛋白酶和磷脂酶等，引起DNA、蛋白质和磷脂降解。降解产物花生四烯酸（AA）代谢生成PGs与NOS，破坏生物膜。血小板聚集和血管收缩作用，加重脑缺血。（5）Ca2+进入脑血管壁可通过钙调素（CAM）或直接作用于内皮细胞，刺激胞饮转运增强，细胞收缩，使BBB通透性增高，脑组织水分增多，神经细胞肿胀，终致神经细胞死亡。（4）细胞内过多的Ca2+可激活DNA酶、蛋白酶和磷脂酶等，谷氨酸的毒性作用具有以下特点：毒性作用快；其损伤作用主要通过Ca2+内流介

19、导；可被受体拮抗剂阻断；自我播散性；不同的神经元敏感性不同。 谷氨酸的毒性作用具有以下特点： 3.细胞内钙超载与缺血性脑血管病细胞液Ca2+浓度升高被认为是凋亡的始动因素。Ca2+超载可激活各种与凋亡改变有关的酶。如激活蛋白酶可使细胞结构蛋白溶解，细胞变形、突出小泡及芽变形成；激活谷氨酰胺转移酶使胞质和细胞膜蛋白交联；激活核酸内切酶引起DNA裂解。细胞内Ca2+升高还增加氧自由基生成，引起细胞损伤。 3.细胞内钙超载与缺血性脑血管病细胞液Ca2+浓度升高被认细胞内钙超载与缺血性脑血管病(1)激活依赖钙的蛋白水解酶，使XD XO。(2)激活PLA1和PLA2, AA增加。(3)递质释放增加。(4

20、)使线粒体氧化脱偶联，细胞呼吸抑制。细胞内钙超载与缺血性脑血管病(1)激活依赖钙的蛋白水解酶，使Ca2+参与脑缺血的病理生理过程脑缺血后出现的一系列病理生化改变，如ATP匮乏、膜去极化、离子泵衰竭、游离脂肪酸中毒等，都与细胞内Ca2+浓度升高有关。细胞内Ca2+超载可能是脑缺血后神经细胞死亡的关键所在。Ca2+参与脑缺血的病理生理过程脑缺血后出现的一系列病理生化生理条件下，神经元细胞内游离Ca2+浓度为10-8-10-7 mol/L，细胞外液中的Ca2+则高达10-4-10-3mol/L。细胞内钙主要为结合钙，储存于线粒体、内质网及与钙调蛋白(CaM)结合。生理条件下，神经元细胞内游离Ca2+

21、浓度为10-8-10-7Ca2+进入细胞内主要通过两类钙通道：一类为受体门控的钙通道(ROC)，存在于细胞内的细胞器上，当受体被激活时，通道开放，Ca2+发生跨膜转运，细胞内Ca2+增加。Ca2+经ROC内流的速度慢、数量少。另一类为电压依赖的钙通道(VOC)，是细胞膜上的特殊蛋白质大分子，在脂质双层膜中构成具有高度选择性的亲水性通道，它的生理活动受细胞膜电位变化的控制，当神经冲动或电刺激使细胞膜去极化达到一定程度时，VOC被激活开放，Ca2+内流。细胞膜上Ca2+通道Ca2+进入细胞内主要通过两类钙通道：细胞膜上Ca2+通道根据VOC对细胞膜电位变化的敏感性分为三种类型： L-型(长程型慢通

22、道)； T-型(瞬时型)； N-型（神经型）。根据VOC对细胞膜电位变化的敏感性分为三种类型： L-型(钙超载与缺血性损伤：脑缺血时存在严重Ca2+内流紊乱，大量Ca2+蓄积在神经组织内产生严重的毒性作用，诱发一系列病理反应，促发和加剧继发性脑缺血损害，是神经细胞死亡的“最后共同通路”。脑缺血时，大量Ca2+内流引起细胞内Ca2+超载。钙超载与缺血性损伤：脑缺血时存在严重Ca2+内流紊乱，大量CCa2+超载的可能原因(1)当脑缺血、缺氧时，细胞氧化磷酸化能力减弱，ATP合成减少，离子泵失效，特别是Na+-K+泵功能降低，使得大量Na+内流，K+外流，细胞膜电位下降产生去极化，从而造成电压依赖性

23、Ca2+通道开放导致大量Ca2+内流。（2)脑缺血时，由于K+、蛋白激酶C等作用，兴奋性氨基酸（EAA）如谷氨酸、门冬氨酸等突触前膜释放增加，重摄取减少，作用于NMDA受体，使受体依赖性Ca2+通道开放，大量Ca2+内流。Ca2+超载的可能原因（3）胞内Ca2+增加，可激活磷脂酶，产生DAG、 IP3 、PGs等，使细胞内Ca2+库释放内Ca2+。（4）脑缺血、缺氧时，产生大量自由基，使膜脂质过氧化，损伤脂质膜，影响膜的通透性及离子转运，引起Ca2+内流。（5）脑缺血时，DA、5-HT、ACh增加，均可促使Ca2+内流及内Ca2+释放。（3）胞内Ca2+增加，可激活磷脂酶，产生DAG、 IP3

24、 Ca2+超载引起并加重脑缺血损害的机制（1）胞内Ca2+ 超载时，大量Ca2+沉积于线粒体，干扰氧化磷酸化过程，能量产生障碍。（2）胞内Ca2+超载可致胞浆内或溶酶体内Ca2+依赖性酶类和磷脂酶大量激活，特别是Ca2+激活的中性蛋白酶活性的病理性增加，可使细胞膜结构分解，神经元骨架破坏，导致细胞死亡。Ca2+超载引起并加重脑缺血损害的机制（1）胞内Ca2+ 超 Ca2+超载引起并加重脑缺血损害的机制（3）胞内Ca2+升高可激活磷脂酶A2和磷脂酶C，使膜磷脂降解，产生大量游离脂肪酸，特别是花生四烯酸，后者在代谢过程中产生TXA2、LTs。这些代谢物一方面，产生大量自由基，加重细胞损害；另一方面

25、可激活血小板，使其内Ca2+增加，形成微血栓，在缺血区微血管中，此可增加梗死范围，加重脑损害。 Ca2+超载引起并加重脑缺血损害的机制（3）胞内Ca2 Ca2+超载引起并加重脑缺血损害的机制(4) 脑缺血时，脑血管平滑肌、内皮细胞Ca2+内流明显增加，前者可致血管收缩、痉挛，血管阻力增加，延迟再灌，可使梗死灶扩大；后者可致内皮细胞收缩，内皮间隙扩大，血脑屏障开放，产生血管源性脑水肿。 Ca2+超载引起并加重脑缺血损害的机制(4) 脑缺血时4氧自由基与缺血性脑血管病自由基(free radical)O2- OH4氧自由基与缺血性脑血管病自由基(free radical氧自由基与缺血性脑血管病自由

26、基(free radical)是指电子轨道外层含有一个或多个不配对电子的原子、分子、离子或原子团的总称。目前，对引发、加重脑缺血损伤的自由基研究较多的是氧自由基和一氧化氮（NO）。氧自由基与缺血性脑血管病自由基(free radical)是氧自由基包括：超氧阴离子(O2-)、羟自由基(OH)、脂质过氧化物 (LO-、LOO-)、NO的氧化代谢产物（NO2、ONOO-）等。活性氧( reactive oxygen species, ROS)：除氧自由基外，还包括：过氧化氢(H2O2)、O2等。NO是一种无负电荷、自由基性质、兼有细胞内和细胞间信使和神经递质作用的气体物质，带有不成对电子，容易弥散

27、透过细胞膜。氧自由基包括：超氧阴离子(O2-)、羟自由基(OH)、脂 自由基增多的原因脑缺血再灌流过程中自由基产生的原因主要有：（1）线粒体能量代谢障碍；（2）黄嘌呤氧化酶的形成增多；（3）中性粒细胞激活；（4）花生四烯酸代谢的相关酶活性增强；（5）NO合酶激活；（6）各种化合物自发氧化(血红蛋白、儿茶酚胺、各种巯基、细胞色素P450还原酶)。 自由基增多的原因脑缺血再灌流过程(1)黄嘌呤黄嘌呤氧化酶途径 Ca2+ Ca2+依赖性蛋白水解酶 XD XO ATP ADP AMP 次黄嘌呤 黄嘌呤 O2- XO 尿酸 超氧阴离子和H2O2 (1)黄嘌呤黄嘌呤氧化酶途径 超氧阴离子和H2O2 (2)

28、花生四烯酸代谢途径Ca2+ 磷脂酶A2 膜磷脂 AA PGs 、LTs O2.-环氧酶、脂氧酶 (2)花生四烯酸代谢途径Ca2+环氧 (3)NO途径 EAA NMDA受体 NO合酶 NO O2。- ONOO H ONOOH ONO + .OH细胞内钙 (3)NO途径 (4)中性粒细胞膜上的NADPH氧化酶途径补体C3、LTS及内毒素吞噬细胞对氧的摄取量NADPH氧化酶活性增高， O2还原成O2- (4)中性粒细胞膜上的NADPH氧化酶途径补体C3、LTS及自由基与脑缺血氧自由基损伤的主要病理机制是引发脂质过氧化反应。脑缺血时，氧自由基产生大量增加。改变细胞膜通透性，开放电压依赖性钙通道，促使兴

29、奋性神经递质谷氨酸和门冬氨酸释放; 开放受体门控性通道，使细胞外Ca2+内流。缺血期间，细胞ATP水平下降，Na+-K+-ATP酶失活，可使细胞内的Na+升高，Na+-Ca2+交换增强，促进细胞内Ca2+超载。自由基与脑缺血氧自由基损伤的主要病理机制是引发脂质过氧化反应(3)大量Ca2+反流激活膜蛋白酶和磷脂酶，这两种酶能破坏细胞膜，产生游离脂肪酸和溶解磷脂，并导致花生四烯酸的释放，从而产生更多氧自由基氧化细胞膜脂质，形成恶性循环，最终促使脑组织肿胀、坏死。(4)氧自由基引发的脂质过氧化造成细胞成分的交联：脂质脂质交联、蛋白蛋白交联、脂质蛋白交联、蛋白胶原交联，导致整个神经元功能丧失。(3)大

30、量Ca2+反流激活膜蛋白酶和磷脂酶，这两种酶能破坏细(5)氧自由基产生过多，再灌流时，由于无复流现象，更加重了缺血脑损伤。(6)由于内皮细胞产生大量O2-、OH及H2O2，引起膜损伤比缺血时更严重，导致内皮细胞更严重的肿胀。(7)中性粒细胞激活也产生大量氧自由基，黏附在毛细血管末端堵塞微循环，通透性增加，血浆外液渗到组织间隙，使血液浓缩，黏度增加,同时组织水肿。(5)氧自由基产生过多，再灌流时，由于无复流现象，更加重了缺5.肾素-血管紧张素系统脑血管疾病肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）在脑血管疾病发生发展中的作用日益引起重视。作用于RAS的药物

31、在防治脑血管疾病中具有潜在价值。5.肾素-血管紧张素系统脑血管疾病 肾素-血管紧张素系统 脑内存在RAS:angiotensinogen、renin、ACE、 Ang、 AT receptors.Ang可通过经典途径生成，也可能由血管紧张素原经酸性蛋白酶直接水解生成。 肾素-血管紧张素系统 脑内存在RAS: 肾素-血管紧张素系统 RAS功能亢进与脑血管病的发生密切相关。脑卒中患者血浆肾素活性、Ang浓度明显升高，而且Ang水平与中风性质无关，而与中风的病变部位、病情轻重以及预后有关。 肾素-血管紧张素系统 RAS功能亢进与脑血管病 肾素-血管紧张素系统RAS参与脑血管病的病理过程。具体机制尚不

32、清楚，可能与以下几个因素有关系。 肾素-血管紧张素系统RAS参与脑血管病的病理过 （1）调节脑血流量脑血流量自动调节能力：脑血流量自动调节曲线长期服用RAS抑制剂，减少Ang的生成，可使自动调节曲线左移，恢复脑血流自动调节能力, 降低SHR-SP卒中的发生率。 （1）调节脑血流量脑血流量自动调节能力：脑血流 调节脑血流量抑制RAS可有效的改善侧支循环，改善缺血区血供, 延长脑梗死治疗窗。Ang在脑缺血时对脑血流的调节作用尚不统一。Ang的促血管生成作用可能起到快速恢复侧支循环，增加缺血区血供的作用。 调节脑血流量抑制RAS可有效的改善侧支（2）RAS 和脑血管动脉粥样硬化 Ang从各个环节促进

33、动脉粥样硬化的发生发展 （2）RAS 和脑血管动脉粥样硬化 Ang从各个环节促进动血管紧张素氧化应激VCAM-1MCP-1IL- 6增殖脂质过氧化炎症反应动脉粥样硬化/斑块破裂血管功能障碍动脉粥样硬化:AngII启动的炎症反应血管紧张素氧化应激VCAM-1MCP-1IL- 6增殖脂质（3）Ang与神经再生和组织修复成人的神经元损伤后一般不能再生，但是如果给予促生长物质如神经节苷脂等也可再生。目前研究发现Ang可促进神经的再生。神经损伤后Ang促修复和再生作用可能是由AT2受体介导的。（3）Ang与神经再生和组织修复成人的神经元损伤后一般不能 （4）对纤溶系统的影响组织型纤维溶酶酶原激活物（tP

34、A）和血浆纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）相互制约调整和维护了正常血浆纤溶活性。降低PAI-1活性/水平或提高tPA活性/水平是缺血性脑血管疾病预防和治疗的重要手段之一。 （4）对纤溶系统的影响组织型纤维溶酶酶原激活物（ 对纤溶系统的影响Ang可以增强血浆纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)的活性及促进内皮细胞平滑肌细胞表达PAI-1，而tPA可被缓激肽启动，因此，RAS系统的变化直接影响纤溶系统的活性而调节血栓形成。 对纤溶系统的影响Ang可以增强血浆纤溶（5）Ang与细胞因子和炎症反应脑缺血后白细胞参与的微血管功能紊乱是继发性脑损伤的重要原因。动物卒中模型研究提示减轻中性粒细胞浸润对改善脑

35、缺血有益。（5）Ang与细胞因子和炎症反应脑缺血后白细胞参与的微血管6花生四烯酸（AA）代谢与缺血性脑血管病脑缺血或脑损伤时PGs升高，可能发挥病理作用。(1) PGH2、PGG2、PGF2、TXA2、LTB4、 LTD4、LTC4等收缩血管，部分PGs促进血小板聚集，增加血管通透性。a. 使脑血管收缩，局部血流减少，加重脑缺血；b. 促血小板聚集，并释放5-HT和CA等物质；c. 增加毛细血管通透性，血浆内容物外渗，d. 细胞内cAMP减少，cGMP增加，能量代谢障碍。(2)氧自由基形成，损伤生物膜。6花生四烯酸（AA）代谢与缺血性脑血管病7一氧化氮（NO）与缺血性脑血管病不同时间、不同NO

36、S产生的NO对脑组织作用不同。缺血超早期，内皮细胞产生的NO量超过神经元产生的有毒的NO，通过促进cGMP的产生来增加侧支循环，阻止血小板聚集和白细胞对微循环的堵塞，改善微循环，抵消其毒性作用。随着脑缺血的延长，cNOS和iNOS产生大量的NO对神经细胞具有细胞毒性作用，加重脑组织缺血缺氧。7一氧化氮（NO）与缺血性脑血管病NO对脑血管的作用机制（1）NO介导谷氨酸的毒性作用；（2)NO作用于含铁蛋白产生毒性作用；（3)NO导致DNA的损伤作用；（4)NO引起多巴胺(DA)大量释放产生神经毒性；（5)NO通过氧自由基起细胞毒性作用。脑缺血早期，NO快速上升是刺激血管扩张从而增加脑血流量。再灌注

37、后，NO再次上升而扩张血管，则加重脑细胞的损害。再灌注中NO与O2-反应，形成过氧化物，而过氧化物能产生强的细胞毒的氧化基团。 NO对脑血管的作用机制CNS可以对各种损害，包括损伤、缺血、移植、病毒感染、中毒及神经变形性疾病产生炎症反应。在脑缺血及再灌流过程中，自由基损伤，产生炎症。过度的炎症反应不仅影响局部血液供应，而且可以直接破坏组织结构，是造成缺血脑组织损伤的主要原因。炎症细胞（白细胞、单核-巨噬细胞等）、细胞因子（TNF、IL-8、ICAM-1、PAF-1等)都参与了缺血脑组织的炎症反应。 8. 炎症和黏附分子与缺血性脑血管病CNS可以对各种损害，包括损伤、缺血、移植、病毒感染、中毒及

38、炎症细胞与脑缺血 单核巨噬细胞及其趋化因子与脑缺血 单核巨噬细胞是体内最大的吞噬细胞，具有处理和提供抗原、分泌细胞因子和生物活性物质、抗微生物、趋化作用、吞噬和胞饮等功能，并具有维持机体内环境稳定和协调免疫细胞关系等重要作用。单核巨噬细胞保护机体同时也可损伤正常组织。 单核巨噬细胞可参与脑缺血及缺血再灌注，包括早期阶段（1-3天）的中性白细胞的浸润和晚期阶段（27天）的单核及巨噬细胞的浸润。 炎症细胞与脑缺血 病理作用（1）通过阻塞血流或释放血管收缩物质降低脑血流。（2）通过释放蛋白水解酶、脂质介质及氧自由基加重血脑屏障和脑实质的损伤。（3）促进血栓形成。趋化因子：与脑缺血再灌注损伤有关的单核

39、巨噬细胞趋化因子按结构、功能和遗传特性的不同可分为4个亚家族即C-C、C-X-C、C和CX。病理作用（1）通过阻塞血流或释放血管收缩物质降低脑血流。中性粒细胞和EC表面可分泌整合素、选择素和细胞间黏附分子，介导细胞-细胞间的黏附。生理状态下，二者表面黏附分子的亲和力较弱，白细胞极少与内皮细胞黏附。白细胞与脑缺血中性粒细胞和EC表面可分泌整合素、选择素和细胞间黏附分子，介 白细胞与脑缺血 脑缺血时，局部及白细胞被病变组织产生的大量可扩散性炎性介质(如LTB4、TNF、IL-8、PAF、H2O2等)激活，黏附分子数量及活性均显著上调，细胞间黏附性加强，使白细胞牢固黏附于EC表面。 白细胞与脑缺血

40、白细胞黏附后产生毒性（1）机械性的阻塞微循环通道，影响缺血脑组织的血液供应。（2）同时活化的白细胞可释放大量的毒性ROS和蛋白水解酶，导致局部脑血管损伤，通透性增大，加重脑水肿。白细胞黏附后产生毒性白细胞黏附后产生毒性（3）白细胞释放的毒性物质可进一步破坏幸存的神经细胞及胶质细胞，加重脑组织损伤。（4）白细胞还释放一些炎症介质和细胞因子，加重炎性反应，并吸引更多的白细胞进入组织，形成恶性循环，导致组织完全被破坏。白细胞黏附后产生毒性细胞因子与脑缺血细胞黏附分子与脑缺血ICAM-1是一种淋巴细胞功能相关抗原-1(lymphocyte function associated antigen-1，L

41、FA-1)的配体，属免疫球蛋白超家族。细胞因子与脑缺血细胞黏附分子与脑缺血表达：ICAM-l在体内广泛分布于炎症部位的多种细胞表面，在EC上表达最强。正常情况下，ICAM-1在内皮细胞只有低水平表达，在毒性细胞因子如TNF、IL-1、IFN等刺激下表达明显增高。ICAM-1可以从EC表面脱落，成为可溶性ICAM-1分子（sICAM-1)，但仍保持其生物活性。表达：ICAM-l在体内广泛分布于炎症部位的多种细胞表面，在功能：ICAM-1的主要功能是介导细胞间的黏附。ICAM-1与LFA-1相互作用主要介导上皮细胞与淋巴细胞间及与单核巨噬细胞、中性粒细胞的黏附；ICAM-1所介导的细胞黏附是体内许

42、多生理和病理过程所必不可少的，它参与脑缺血发病过程，ICAM-1介导了炎症细胞进入脑组织的过程。抑制ICAM-1可明显降低缺血的脑损伤程度。功能：ICAM-1的主要功能是介导细胞间的黏附。ICAM-1 PAF与脑缺血血小板活化因子(p1atelet activating factor，PAF)是一种与花生四烯酸代谢相关的内源性活性磷脂及脂质介质。脑组织中存在大量的PAF，神经元、内皮细胞有PAF受体以及信号转导系统。在脑缺血及脑损伤时，脑组织中PAF含量明显增加。 PAF与脑缺血血小板活化因子(p1ate毒性作用（1）导致“第二信使物质”等活性介质的释放损害脑组织。PAF与其特异受体偶联的G蛋

43、白结合，促进磷脂酰肌醇（PI）代谢，IP3及DAG水平升高，最终引起细胞内Ca2+浓度升高、PKC活化，导致细胞膜结构改变、离子通道受损及跨膜信息传递紊乱。毒性作用毒性作用（2）PAF能使细胞内Ca2+浓度增加，Ca2+浓度的增加是脑组织病理损害的关键环节。（3）PAF作为中性粒细胞活化因子能促使中性粒细胞聚集并释放O2- ，加重缺血性脑损伤。毒性作用 IL- 8与脑缺血白细胞介素-8 (interleukin-8，IL-8) 是由多种细胞产生的小分子量多肽，可趋化和激活中性粒细胞，并参与中性粒细胞与内皮细胞粘附过程的调节，在炎症过程中起重要作用。最近发现，IL-8参与脑缺血的病理改变过程。短

44、暂性脑缺血再灌注后6小时脑组织内IL-8水平明显升高，抗IL-8的中和抗体可显著减轻脑水肿，缩小梗死面积，认为脑再灌注损伤可产生IL-8。 IL- 8与脑缺血白细胞介素-8 (inte 9. 细胞凋亡与脑缺血Apoptosis是一种细胞程序性死亡形式。细胞凋亡与细胞坏死的区别：（1）两者的区别在于前者是一种主动的死亡过程，伴随基因转录和蛋白质合成。（2）细胞凋亡不伴炎性反应，不伴细胞内容物的释放，溶酶体不参与凋亡过程。 9. 细胞凋亡与脑缺血Apoptosis是一缺血神经元发生细胞凋亡的可能机制（l）自由基和NO抑制SOD可造成数周的脊髓神经元凋亡性变化。培养液中若置换出谷胱甘肽，可引起培养的

45、皮质神经元凋亡。培养的神经元中加入低浓度的NO供体即可导致凋亡。细胞凋亡可被抗氧化剂所抑制，提前用SOD和catalase能部分地阻止凋亡过程。缺血神经元发生细胞凋亡的可能机制（2）兴奋性氨基酸将谷氨酸的类似物静脉注射数小时后，发现p53 mRNA在易损伤区表达明显升高，使用谷氨酸受体拮抗剂后则可有效地阻止纹状体的神经细胞凋亡。（2）兴奋性氨基酸 （二）研究脑缺血的病理模型1局灶性脑缺血模型大脑中动脉阻断法（MCAO）犬、猫、兔、大鼠：经颞部或眼眶结扎、压迫或栓塞大脑中动脉。 （二）研究脑缺血的病理模型1局灶性脑缺血模型大脑中 大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型制备10%水合氯醛3ml/kg ip

46、麻醉，大鼠仰卧位固定，取颈部正中切口，钝性分离各层组织，暴露左侧颈总动脉（CCA），分离至颈内（ICA），颈外（ECA）动脉分叉后一段，在ECA发出约0.8cm处结扎。结扎CCA近心端，在其上做一锲形切口，将尼龙线自切口处轻轻插入CCA，经颈内，颈外动脉分叉部进入ICA，继续向前推进，直到ICA颅内分叉部阻断流入大脑中动脉（MCA）的血流。此处距颈总动脉分叉部约17mm。逐层缝合，尼龙线留约1cm于皮外。缺血1h后，将尼龙线轻轻抽出即可使动脉恢复再通，实现灌注。 大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型制备10%水合氯醛3ml/k 动 物 模 型(MCAO) 动 物 模 型(MCAO) 动 物 模 型(

47、MCAO) 2全脑缺血模型 （1）二血管阻断前脑缺血模型（弥散性不完全脑缺血）阻断双侧颈总动脉并放血控制血压在50mmHg以下。模拟休克、心泵功能不全或脑血管严重狭窄或阻塞合并低灌流引起的脑循环障碍。（2）三血管阻断全脑缺血模型：阻断大鼠基底动脉和双侧颈总动脉。（3）四血管阻断全脑缺血模型：阻断大鼠双侧椎动脉和双侧颈总动脉。（4）高血压性脑损伤：肾血管性高血压脑卒中模型（RHS）及血管收缩剂引起的脑损伤。 2全脑缺血模型 （1）二血管阻断前脑缺血模型（弥（三）脑血流的测定方法1. 微球法2. 动-静脉氧分差法3. 3H、133Xenon清除法4. 脑血管直径测定5. 超声多普勒与激光多普勒技术

48、 （三）脑血流的测定方法1. 微球法（五）血脑屏障(BBB)的研究方法 1. 形态学观察（1）电镜和光镜（2） CT、磁共振和正电子发射断层扫描（3）组织或细胞培养（五）血脑屏障(BBB)的研究方法 1. 形态学观察2功能检查 （1）BBB通透性脑组织含水量、颜料测定、脑水肿液分析和核素标记示踪。（2）BBB运载功能研究3形态与功能的综合研究2功能检查 （1）BBB通透性二、防治急性脑缺血的药物治疗原发病（证明有效的药物治疗） 降压药 抗糖尿病药物 心房纤颤时的抗栓治疗 降脂治疗（他汀类药物）干预凝血功能（证明有效的药物治疗） 阿司匹林等抗血小板药物 阿司匹林 + 双嘧达莫根据大量临床研究的M

49、eta分析，确认了一些预防性治疗能降低缺血性脑卒中发生率。二、防治急性脑缺血的药物治疗原发病（证明有效的药物治疗）根据（二）治疗脑缺血的药物溶栓治疗：药物少（tPA），时间窗窄，安全性差。 神经保护：药物种类繁多，目前临床证明基本无效。 促进神经功能恢复：尚处研究的初期阶段，值得重视。 非药物治疗：低温治疗；高压氧治疗；动脉内皮切除。（二）治疗脑缺血的药物溶栓治疗：防治急性脑缺血的药物1.神经保护剂2.改善脑代谢的药物 3.自由基清除剂4.一氧化氮合酶(NOS)抑制剂5.抗细胞间粘附分子药物6.抗炎药物7.内皮素受体拮抗剂8.抗血栓药9.降低脑水肿和颅内压的药物10.其他防治急性脑缺血的药物1

50、.神经保护剂 神经保护剂 1. 钙通道阻滞剂 2. 兴奋性氨基酸受体拮抗剂 3. 谷氨酸释放抑制剂 4. GABA受体激动剂 5. 腺苷转运抑制剂 6. 磷脂酶抑制剂 7. 神经节苷脂(GM1) 8. 神经营养因子 神经保护剂 （一）防治脑水肿的药物1皮质激素 改善血管性脑水肿，而对细胞性脑水肿无效。常用地塞米松。2脱水剂 高渗葡萄糖、甘露醇、山梨醇、尿素，对细胞中毒性水肿有效，但易引起反跳。3血液稀释 常用低分子右旋糖酐，使血球压积降低，CBF增加。 （一）防治脑水肿的药物1皮质激素 改善血管性脑水肿，而（二）预防脑缺血的药物1. 他汀类药物他汀类药物用于缺血性脑卒中的一级和二级预防，其效果

51、已经得到多个Meta分析的证实。 （二）预防脑缺血的药物1. 他汀类药物辛伐他汀对脑卒中类型和严重度的影响（Meta分析）辛伐他汀对脑卒中类型和严重度的影响（Meta分析）（三）钙拮抗药二氢吡啶类以尼莫地平为代表，为脂溶性的型阻断剂，能阻止过多的钙流入胞浆和线粒体，从而抑制细胞内钙超载。Conopeptides能阻断N型通道，使兴奋性氨基酸释放减少。 延胡索乙素和川芎嗪也能通过改善脑缺血再灌注时脑的循环功能及能量代谢过程，提高Na+-K+-ATP酶的活性，维持细胞膜的正常功能，保证脑内离子稳定，防止缺血再灌注后脑细胞内Ca2超载 。 （三）钙拮抗药二氢吡啶类以尼莫地平为代表，为脂溶性的型阻断

52、钙拮抗药对脑血管的作用1钙拮抗药对脑血管有利的作用 阻止或抑制脑的大动脉痉挛、扩张脑血管。 扩张软脑膜血管，增加脑血流。 清除氧自由基，保护脑缺血。2钙拮抗药对脑血管的不利作用 增加组织对缺血性损伤的易感性。 降低平均动脉压。 升高颅内压。 钙拮抗药对脑血管的作用1钙拮抗药对二氢吡啶类钙通道阻滞药尼莫地平 (nimodipine) 对脑血管的药理作用1.扩张脑血管 (1)对正常动物血管的扩张作用。 (2)增加缺血动物的脑血流。 (3)对蛛网膜下腔出血动物血管的保护作用。2.保护脑缺血，改善脑循环及直接作用于 神经组织，减少Ca2+超载损害。二氢吡啶类钙通道阻滞药尼莫地平 临床应用1.急性脑缺血

53、和慢性脑缺血。2.蛛网膜下腔出血。 临床应用1.急性脑缺血和慢性脑 (四)血管扩张药罂粟碱、环扁桃酯、苄丙酚胺、苯氧丙酚胺、萘呋氨酯、甲胺乙吡胺等，因出现窍流现象，不主张应用。PGI2可扩张脑血管，抗血小板聚集。 (四)血管扩张药罂粟（五）抗血小板药1环氧酶抑制药（COXI）常用阿司匹林。抗血小板作用机制(1)小剂量抑制血小板中COX-1，TXA2生成。血小板不能合成COX，Asp对其抑制作用可持续5-7d，而对EC的COX的抑制作用仅 1-1.5d。 Asp在进入体循环前发生脱乙酰作用, 使COX-1分子的一个丝氨酸残基（serine 530）不可逆性乙酰化，致COX-1失活，阻止COX-1

54、活性部位与AA结合。(2)提高白细胞对激活血小板的抑制作用与白细胞介导的NO/cGMP依赖机制有关。（五）抗血小板药1环氧酶抑制药（COXI）缺血性脑血管病药物治疗进展课件2.防治AS性脑血管病(1)抗血小板聚集。(2)抗血栓形成。(3)改善受损血管EC功能：Ach的扩血管作用。(4)保护LDL免遭氧化。2.防治AS性脑血管病3缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作（1）急性期治疗 IST、CAST试验证实，Asp 可显著降低脑卒中患者再次发生脑血管意外，以及以死亡和非致死性脑卒中为综合终点的危险性，并不增加出血性脑卒中危险性。3缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作（2）二级预防 脑卒中或短暂性脑缺血发作者

55、长期服Asp可降低脑卒中再发生的危险性，非致死性脑卒中和血管性事件亦降低。小剂量Asp与双嘧达莫合用疗效增加。缺血性卒中初次发作后早期应用小剂量阿司匹林（50mg/d）能够显著降低卒中再发的风险。 建 议： （1）单独应用阿司匹林的剂量为50150mg/d，分2次服用； （2）也可使用小剂量阿司匹林（25mg）加双密达莫缓释剂（200mg）的复合制剂（片剂或胶囊）2次/d； （3）对阿司匹林不能耐受者可选用氯吡格雷75mg/d. （3）一级预防 尚无定论。有报道，Asp对预防缺血性脑卒中无益，反可增加出血性脑卒中发生的危险性。（2）二级预防 脑卒中或短暂性脑缺血发作者长期服Asp可降欧美国家心

56、脏血管学会推荐剂量 急性治疗（AMI、不稳定心绞痛、血栓闭塞性脑卒中） 开始160-325mg/d, 以后75-160mg/d。心脑血管病二级预防：160-325mg/d心脑血管病一级预防：未确定，高危者75-160mg/d。欧美国家心脏血管学会推荐剂量 阿司匹林禁忌证：哮喘、胃溃疡、胃肠道出血、血友病、视网膜出血及CHF。 阿司匹林禁忌证：哮喘、胃溃疡、胃肠道出血、血 阿司匹林实验资料（1）1978加拿大报告，585例TIA，阿司匹林325mg qid, 26mon，TIA和缺血性脑血管病降低19%。（2）Hass(1988)噻氯匹定1529例，3年卒中发生率17%，阿司匹林1540例，卒中

57、发生率19%。（3）Bellavance用噻氯匹定和阿司匹林5.3年，对可逆性脑缺血发生率噻氯匹定优于阿司匹林。（4）美国、加拿大协作组证明阿司匹林和双嘧达莫预防脑缺血作用相似。 阿司匹林实验资料（1）1978加拿大报告，5 阿司匹林实验资料（5）荷兰TIA试验：TIA患者口服阿司匹林3Omg与283mg降低卒中和急性心梗作用相似，分别为14.7%和15.2%。（6）1994年抗血小板协作组 抗血小板治疗(口服阿司匹林75325mg)5837人，安慰剂对照5870例，13年内治疗组血管事件发生率18%，对照组22.2%，非致死性卒中发生率给药组8.2%，对照组10.2%，组间有明显差异。分析剂

58、量与疗效、性别等因素，证明75mg与325mg之间无差异，提出每日口服75100mg，可起慢性预防作用。 阿司匹林实验资料（5）荷兰TIA试验：2磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫、罂粟碱等。3TXA2合酶抑制剂 TXA2合酶抑制剂正进行临床研究，如OKY-1555, OKY-1581,苯酸咪(dozoxiben), UK37248,UK38485等。2磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫、罂粟碱等。抗血小板药4特异的抑制ADP活化血小板的药物如噻氯匹定(ticlopidine) 和氯砒格雷（clopidogrel，波立维）在升高PGI2水平的同时还可降低TXA2水平。5.血小板纤维蛋白原受体拮抗药如GPb/a

59、单克隆抗体(abciximab, e7E3Fab, Reopro)。纤维蛋白原是GPb/a受体的配体，可加剧血小板聚集反应。GPb/a受体可被具有氨基酸结合序列RGDF的多肽或单克隆抗体如阻滞。预防冠状动脉和颈动脉狭窄动物模型发生栓塞和再栓塞，比应用阿司匹林更有效。 抗血小板药4特异的抑制ADP活化血小板的药物如噻氯匹定(t(六)溶栓药恢复缺血区血流是早期治疗脑缺血的关键 t-PA是唯一证明有效的治疗药但存在的主要缺陷为： 时间窗过窄（3小时内）有继发出血的危险（正在研究衍生物加以改进）(六)溶栓药恢复缺血区血流是早期治疗脑缺血的关键溶栓药溶栓药的应用纤溶治疗的目的在于溶解血栓，恢复血液灌注，

60、逆转缺血区脑组织，但需在脑组织坏死之前给药，而且药物剂量及其与血栓接触时间必须适应。除溶栓外还能降低血粘度，改善侧支循环，挽救脑梗死区半暗带。溶栓药溶栓药的应用 纤溶制剂主要有两类1无定向特性的纤溶制剂 主要有链激酶(SK)与尿激酶(UK)。SK的半衰期为1883m，全身纤溶作用明显。UK的半衰期为10l5m，全身纤溶作用次于SK。 纤溶制剂主要有两类1无定向特性的纤 2有定向特性的纤溶制剂 （1）单链尿激酶对血栓内纤溶酶原有较高亲和力，半衰期3.58min，活性可达数小时。 2有定向特性的纤溶制剂 （1）单链尿激酶（2）阿尼普酶 (茴香酰化纤溶酶原-链激酶激活剂复合物，ASPAC)ASPAC