肾素血管紧张素系统药理培训课件

1、肾素血管紧张素系统药理肾素血管紧张素系统药理肾素血管紧张素系统药理2肾素血管紧张素系统药理2 肾素血管紧张素-醛固酮系统 激肽系统 (Renin-angiotensin-aldosterone system RAAS) (kinin system)血浆 组织 血管紧张素原(肝) 激肽原 肾素(肾) 激肽释放酶 血管紧张素(血浆) 缓激肽(BK) 心,血管的糜酶 ACE(肺/血浆) ACE 血管紧张素(Ang) 肾,心,脑,血管 失活 B2-R PLC(+) 多数 AT1-R 少数 AT2-R 长期 NOS+ 胞内钙 IP3 醛固酮 心+ NA 心血管 细胞凋亡 NO PLA2 血管+, CA

2、增生 水钠储留 血管扩张 PGI2 血压 血压 ,抗心,血管增生 交感张力肾内压力Na+负反馈胞内cAMPACEIAT1-R阻断剂螺内酯交感张力肾内压力Na+负反馈胞内cAMP肾素血管紧张素系统药理3 肾素血管紧张素-醛固酮系统 AngII（血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌AngII）促生长作用：1、 直接促生长作用：增加胞内DNA及RNA的含量及代谢转换；增加胞内 蛋白质合成，导致心肌肥厚。2、 快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因（c-myc、c-fos、c-jun）的表 达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。 血浆 AngII 组织 AT1-R（心、血管） 磷脂酶（PL

3、C） 酪氨酸蛋白激酶（PTK） 丝裂原激活的蛋白激酶（MSPK） IP3，DAG 介导核内转录因子激活 核蛋白磷酸化 胞内Ca2+ RNA多聚酶II磷酸化 c-myc、c-fos激活 调节细胞周期中重要基因 促进细胞生长肾素血管紧张素系统药理4AngII（血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌AngII）促第一节 RAS及功能在高血压、心肌肥大、CHF等病理过程中，RAAS亢进，引起 心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血管的顺应性，是此类患者病情恶性发展的重要体液因素。肾素血管紧张素系统药理5第一节 RAS及功能在高血压、心肌肥大、CHF等病理过程中AT1受体血管紧张素II兴奋AT1受体：1. 直

4、接收缩血管，促进血管增生和心肌肥厚2. 促肾上腺髓质释放儿茶酚胺3. 促肾上腺皮质释放醛固酮4. 促交感神经突触前膜释放去甲肾上腺素肾素血管紧张素系统药理6AT1受体血管紧张素II兴奋AT1受体：肾素血管紧张素系统药AT2受体拮抗AT1的功能,起着对抗细胞生长和心肌肥厚及促细胞分化、凋亡作用,以及扩张血管,降低血压等作用。肾素血管紧张素系统药理7AT2受体拮抗AT1的功能,起着对抗细胞生长和心肌肥厚及促细（一）AngII对血管、血压的影响 增加外周阻力，易化交感神经作用，收缩血管平滑肌，升高血压、促血管平滑肌细胞增生和肥大，引起血管重构。肾素血管紧张素系统药理8（一）AngII对血管、血压的影

5、响肾素血管紧张素系统药理8（二） AngII对心脏的影响 正性肌力、正性频率，并在心肌肥厚与重构中起关键作用。（三） AngII对肾脏的影响 收缩肾脏入球小动脉和出球小动脉，促进肾小球血管间质细胞增生及基质合成。（四） AngII对肾上腺皮质的影响 促进醛固酮的释放，引起水钠潴留。肾素血管紧张素系统药理9（二） AngII对心脏的影响肾素血管紧张素系统药理9肾素血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制药1. 肾素抑制药2. 血管紧张素转化酶抑制药（ACEI)3. 血管紧张素受体（AT1）阻断药4. 醛固酮抑制药 肾素血管紧张素系统药理10肾素血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制药1. 肾素抑1

6、965年从巴西蛇毒中发现缓激肽增强因子(肽类)，可抑制激肽酶II； 该肽还抑制ACE，并证明ACE即激肽酶II； 1973年人工合成第一个ACEI-替普罗肽； 1981年第二个ACEI合成-卡托普利； 1984年合成第二代ACEI-依拉普利，随后合成多种第二代ACEI； 1991年合成第三代ACEI福辛普利，随后合成多种第三代ACEI。ACEI发展史肾素血管紧张素系统药理111965年从巴西蛇毒中发现缓激肽增强因子(肽类)，可抑制激肽一、结构与分类1. ACE为含Zn2+的金属蛋白酶。ACEI必须含有与Zn2+结合的有效基团（1）含巯基：卡托普利（2）含羧基：依那普利、雷米普利、培哚普利（3）

7、含磷酸基：福辛普利 药物与Zn2+亲和力及“附加结合点”数目决定药物作用强度和作用持续时间。含羧基的ACEI作用强、持久。CH2CHCH3ONCCHZn2+-SH+COOangiotensin-converting enzymeCH2CHCH3ONCCHZn2+-SH+COOangiotensin-converting enzyme肾素血管紧张素系统药理12一、结构与分类1. ACE为含Zn2+的金属蛋白酶。ACEI 活性药与前药：与Zn2+结合的必须是SH 、POO 、 COOH，有些药（依那普利、福辛普利等）为前体，须在体内转化后才能起效。肾素血管紧张素系统药理13 活性药与前药：与Zn2

8、+结合的必须是SH 、POO（一）抑制循环及局部组织中的ACE，抑制AngII的生成（二）减少缓激肽的降解，促进缓激肽的舒张血管、抑制血小板聚集的作用、抗心血管重构。（三）保护血管内皮细胞，抗动脉粥样动脉粥样硬化 抗氧自由基形成，抑制LDL氧化，抑制血管平滑肌增殖、迁移，抑制巨噬细胞功能，保护内皮细胞。二、ACEI药理作用与应用肾素血管紧张素系统药理14（一）抑制循环及局部组织中的ACE，抑制AngII的生成二、（四）心肌保护作用，抗心肌缺血（五）胰岛素增敏作用（六）对肾脏的保护作用 增加肾血流，扩张肾出球小动脉作用较明显，降低肾毛细血管压力和容积；抑制肾小球血管间质增生。抑制肾小球损伤和肾小

9、球硬化。肾素血管紧张素系统药理15（四）心肌保护作用，抗心肌缺血肾素血管紧张素系统药理15缓激肽 失活肽ACEACE抑制药血管内皮B2受体 PGI2 NO恢复依赖内皮的血管扩张功能ACEI保护血管内皮细胞作用机制 肾素血管紧张素系统药理16缓激肽 失活肽ACEACE抑制药血管内皮BACEI临床应用：1.治疗高血压。 降压平稳，不伴心率加快，低血压反应少，无水钠潴留，不易产生耐受性，作用时间长。 有器官保护作用，对伴有心衰、糖尿病或肾病的高血压为首选药。肾素血管紧张素系统药理17ACEI临床应用：肾素血管紧张素系统药理17ACEI临床应用2.治疗充血性心力衰竭与心肌梗死能改善预后，减低病死率，效

10、果优于其他血管舒张药和强心药。3.治疗糖尿病性肾病和其他肾病与降压作用无关，可能与缓激肽舒张出球小动脉等肾脏保护作用有关。但对双侧肾动脉阻塞或硬化则会产生不利影响。肾素血管紧张素系统药理18ACEI临床应用2.治疗充血性心力衰竭与心肌梗死肾素血管紧张 药理作用 应用 醛固酮减少 血管扩张 NA，CA减少 阻止心血管病理性重构 保护血管内皮细胞 抗AS作用(含SH的有抗氧化作用) 抗心肌缺血与心肌保护作用 胰岛素增敏作用高血压 CHF及心肌梗死糖尿病肾病及其它肾病血压 缓激肽 堆积减少Ang 生成 心、血管保护作用 肾素血管紧张素系统药理19 药理作用 三、不良反应：轻微。 首剂低血压（3%）：

11、PO吸收快，F高，宜小量开始。 影响肾功能：对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病， 用后会加重肾功能损伤，由于影响Ang对出 球小动脉收缩的作用，降低肾灌注压，导致 滤过率与肾功能降低。 咳嗽（5-20%）：无痰干咳，是被迫停药的主要原因，可 能与肺内缓激肽和PG积聚有关。 依那普利,赖诺普利卡托普利福辛普利。 血管神经性水肿：用药1月内出现，多发生在面、口腔、鼻 部与缓激肽增多有关。 5.低血糖： 特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性。醛固酮减少 高血钾: AngII减少，引起醛固酮减少，有个体差异，在 肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。 妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。亲脂性ACEI可经

12、乳汁分泌。 含巯基的卡托普利导致味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等 Ang减少缓激肽增多肾素血管紧张素系统药理20三、不良反应：轻微。Ang减少缓激肽增多肾素血管紧张素系统几种常见ACEI结构和上巿情况(第一、二、三代) 卡托普利(Captopril) Squibb(美)/1981/德国依拉普利(Enalapril) Merck(美)/1984/德国雷米普利(Ramipril) Hoechst(德)/1989/法国赖诺普利(Lisinopril) Merck(美)/1987/新西兰培哚普利(Perindopril) Schwarz(德)/1989/法国贝拉普利(Benazepril) Ciba

13、-Gigy(瑞)/1990/丹麦肾素血管紧张素系统药理21几种常见ACEI结构和上巿情况(第一、二、三代) 卡托普利(几种常见ACEI结构和上巿情况(第一、二、三代) 西拉普利(Cilazapril) Hoffman/1990/瑞士 福辛普利(Fosinopril) B-M(Squibb)(美)/1991/英国群多普利(Trandolapril) Rossel-Uclaf/1993/德英美螺普利(Spirapril) Schering-Plough/1995/芬兰肾素血管紧张素系统药理22几种常见ACEI结构和上巿情况(第一、二、三代) 西拉普利(肾素血管紧张素系统药理培训课件二、体内过程口服

14、吸收快，生物利用度75%。食物对其吸收有影响，应饭前服。体内分布广，t1/2约2小时。约4050%以原形从肾排出，其他以代谢物形式从肾排出。肾素血管紧张素系统药理24二、体内过程口服吸收快，生物利用度75%。食物对其吸收有影三、临床应用1.高血压。对伴有慢性肾功能不全、充血性心力衰竭、冠心病和脑血管疾病的高血压患者均有良效，能降低高血压患者死亡率2.充血性心力衰竭。通过扩张动脉和静脉血管，减少血容量，减轻心脏前后负荷，改善心功能，并且抑制心肌重构，从而降低病死率。肾素血管紧张素系统药理25三、临床应用肾素血管紧张素系统药理253.心肌梗死。保护缺血心肌，减轻再灌注损伤。4.糖尿病性肾病【不良反

15、应】 毒性小，耐受性好，主要不良反应为咳嗽和青霉胺样反应肾素血管紧张素系统药理263.心肌梗死。保护缺血心肌，减轻再灌注损伤。【不良反应】肾素依那普利 Enalapril 特点：1.依那普利的代谢物依那普利酸对ACE的抑制作用比卡托普利强约10倍。2.依那普利作用出现缓慢，但维持时间较长（24h） 。3.毒性小，对血糖和脂质代谢影响小，口服易吸收，不受食物影响。因不含-SH，味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等少见。4.用于治疗高血压和慢性心功能不全。肾素血管紧张素系统药理27依那普利 Enalapril 特点：肾素血管紧张素系统药理2赖诺普利（lisinopril): 1、口服吸收30%，不受

16、食物影响。 2、含-COOH，可直接起效，作用及维持时间比依那 普利稍强。 3、应用及不良反应同依那普利。 肾素血管紧张素系统药理28赖诺普利（lisinopril): 肾素血管紧张素系统药福辛普利（fosinopril): 1、口服吸收36%，属前药，需转化起效。 2、亲脂性高，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短 3、经肝肾双通道排泄，在肝/肾功能减退者，不需减 量，较少引起蓄积中毒。 4、应用及不良反应同依那普利。 肾素血管紧张素系统药理29福辛普利（fosinopril): 肾素血管紧张素系统药第二节 血管紧张素II受体阻断药 对AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用专一且持久。代表药物

17、氯沙坦（losartan） 缬沙坦（valsartan） 厄贝沙坦（irbesartan） 坎替沙坦（candesartan）肾素血管紧张素系统药理30第二节 血管紧张素II受体阻断药 对AT1受体一、药理作用与应用1、直接阻断AngII 与受体的结合。（1）拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完全（2）拮抗AngII的促生长作用（3）反馈性肾素增加，激活AT2受体，进而激活缓激 肽-NO途径，舒张血管，降低血压。2、用途似ACEI。3、不产生咳嗽，无胰岛素增敏作用。肾素血管紧张素系统药理31一、药理作用与应用1、直接阻断AngII 与受体的结合。肾素 二、AT1受体拮抗药与ACE

18、I比较及合用问题：1、AT1受体拮抗药不抑制ACE，不产生缓激肽增多，不引起的咳嗽。在不能耐受ACEI的咳嗽病人，可改用AT1受体拮抗药。2、拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完全。3、但缺乏ACEI的缓激肽-NO的心血管保护作用，无胰岛素增敏作用和降低血浆纤维蛋白原的作用。 AT1受体抑制剂和ACEI各有优缺点，两药合用疗效相加，不良反应未见增加。肾素血管紧张素系统药理32 二、AT1受体拮抗药与ACEI比较及合用问题：肾素血管氯沙坦（losartan)1、口服吸收，生物利用度33%，14%可代谢为EXP3174，活性比氯沙坦强10-40倍。2、高度选择性阻断AT1受体，对肾血流影响同ACEI， 对高血压、糖尿病合并肾功不全者有保护作用；促进 尿酸排泄，对合用利尿药者有利；长期用能逆转左室 肥厚和血管增生。3、可用于高血压、CHF。4、不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用， 对血脂及血糖影响小。肾素血管紧张素系统药理33氯沙坦（losartan)肾素血管紧张素系统药理33小结RAS抑制药的主要优点： 降压的同时有显著的靶器官保护作用（这种保护作用不依赖于其降压作用）,并且可降低心血管事件发生率和死亡率。肾素血管紧张素系统药理34小结RAS抑制药的主要优点：肾素血管紧张素系统药理34作用特点：1降压时不伴有反射性心率加快，心排出量不减少，且具有扩张肾