肾癌靶向治疗进展课件

1、肾癌靶向治疗进展复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科肾癌靶向治疗进展复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科新靶向治疗方法的出现推动了RCC治疗的进展pVHL=VEGFRPDGFRAxitinib 贝伐单抗TemsirolimusEverolimus mTOR舒尼替尼索拉非尼HIFVEGF VEGFR 和 PDGFR在透明细胞RCC中过度表达PDGFKaelin WG Jr. Nat Rev Cancer 2002;2:673682新靶向治疗方法的出现推动了RCC治疗的进展pVHL=VE几种肾癌靶向药物临床研究介绍索坦临床研究介绍索拉非尼临床研究介绍贝伐单抗联合干扰素临床研究介绍mTOP抑制剂 III期临床研究介

2、绍 Temsirolimus 和Everolimus几种肾癌靶向药物临床研究介绍索坦临床研究介绍舒尼替尼双重抗肿瘤作用：抑制肿瘤细胞的增生和抗血管生成舒尼替尼双重抗肿瘤作用：舒尼替尼临床研究总结一线治疗的临床研究在未接受治疗患者中 的III期临床研究与IFN-对比二线治疗的临床研究在细胞因子无法控制的mRCC患者中的 II 期临床研究舒尼替尼临床研究总结一线治疗的临床研究舒尼替尼与干扰素对照一线治疗晚期肾细胞癌的III期临床研究舒尼替尼与干扰素对照一线治疗晚期肾细胞癌的III期临床研究III 临床试验设计自2004年8月至2005年10月招募患者澳大利亚、巴西、加拿大、欧洲和美国的101个研究

3、中心主要终点: PFS次要终点: ORR, OS, 患者报告的结果, 安全性 (N=750)(n=375)(n=375)舒尼替尼50 mg /d， 口服 4/2方案IFN- 第一周 3 MU sc tiw, 第二周 6 MU sc tiw, 自第三周起 9 MU sc tiw纳入标准 mRCC组织学分型为透明细胞癌以前未接受过全身治疗RECIST可测量疾病ECOG PS 为 0 或 1器官功能尚可Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115124 MU = 百万单位; sc =皮下注射, tiw = 每周3 次 随机化分组III 临床试验设计自2004

4、年8月至2005年10月招募患患者百分比（%）145未评价/失访IFN-a(n=346)独立中心分析2916PD4840SD631部分缓解率00完全缓解率6 (612)缓解率 (RECIST)客观缓解率*(95% CI)31 (3444)舒尼替尼(n=365)舒尼替尼组客观缓解率显著优于IFN-组*舒尼替尼与 IFN-相比: P0.000001Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115124Motzer RJ, et al. ASCO 2007患者百分比（%）145未评价/失访IFN-a独立中心分析29舒尼替尼(n=375)干扰素(n=375)Pat

5、ients who achieved partial responseP0.00131% (95% CI:26, 36)6% (95% CI:4, 9)Responses were assessed by independent central review.Partial response was defined as 30% decrease in the sum of the longest diameter of target lesions. Data on file. Pfizer Inc, New York, NY; Therasse P et al. J Natl Cancer

6、 Inst. 2000;92:205-216.客观缓解率: 舒尼替尼组显著高于干扰素组（31%Vs 6%）舒尼替尼(n=375)干扰素(n=375)Patie舒尼替尼组中位PFS显著长于 干扰素组（独立中心分析）Motzer RJ, et al. ASCO 2007 0 5 10 15 20 25 301.00.20.0时间 (月)PFS 率Hazard ratio=0.53895% CI (0.4390.658)P0.000001舒尼替尼中位PFS: 11.0 个月(95% CI: 10.713.4) IFN- 中位PFS: 5.1 个月(95% CI: 3.95.6)舒尼

7、替尼组中位PFS显著长于 干扰素组（独立中心分析）M按MSKCC预后因子分组, 舒尼替尼都显示了显著的PFS优势48 (6%)421 (56%)264 (35%)N (%)中位 PFS (95% CI)1.2 月(1.0-2.4)3.9 月 (2.0-9.8)高危患者3.8 月(3.6-4.0)10.6 月(8.2-10.9) 中危患者7.9 月 (7.0-10.5)14.5月 (11.3-16.8)低危患者IFN-(N=375)中位PFS(N=375)MSKCC 预后因子分组Adapted from: Motzer RJ et al. ASCO Annual Meeting, 2007, #

8、5024.按MSKCC预后因子分组, 舒尼替尼都显示了显著的PFS优势Overall Survival with Sunitinib versus Interferon-alfa (IFN-) as First-line Treatment of Metastatic Renal Cell Carcinoma (mRCC)Supported by Pfizer Inc.RA Figlin, TE Hutson, P Tomczak, MD Michaelson, RM Bukowski, S Negrier, X Huang, ST Kim, I Chen, and RJ Motzer2008

9、 ASCO 索坦最新生存期数据报告Overall Survival with Sunitini*Includes 20 patients who crossed over to sunitinib on study*晚期肾癌治疗的重大突破：索坦第一个且唯一突破2年生存期的治疗*Includes 20 patients who cros*Includes 20 patients who crossed over to sunitinib on study*对于未接受其他治疗的患者：索坦的生存期是干扰素组的两倍*Includes 20 patients who cros舒尼替尼用于一线治疗的应用关

10、键的 III 期临床研究显示，在未接受过治疗的mRCC患者中，舒尼替尼的疗效优于干扰素该研究证实，对于低危或中危的mRCC患者，舒尼替尼是最佳一线治疗方案舒尼替尼因此被全球两大指南（EAU/NCCN ）推荐为 晚期肾细胞癌治疗的一线药物Pfizer Inc. SUTENT Summary of Product Characteristics. February 2008舒尼替尼用于一线治疗的应用关键的 III 期临床研究显示，在EAU肾癌临床治疗指南EAU肾癌临床治疗指南First-line Therapy Options :Clinical trialSunitinib (Category

11、1)Temsirolimus for poor-risk (1)Bevacizumab + IFN (2A)High-dose IL-2 for selected pts(2A) Sorafenib for selected pts (2A) and Best supportive care:*Clinical trial (preferred) Temsirolimus (1 for poor-risk, and 2A for other risk groups)Sorafenib (2A)Sunitinib (2A) Chemotherapy (3) : gemcitabine or ca

12、pecitabine or 5-FU or floxuridine or doxorubicin (in sarcomatoid only)and Best supportive care:*Subsequent Therapy Options : (use crossover regimen) Clinical trial (preferred)Sorafenib after cytokine (1) and after TKI (2A)Sunitinib after cytokine (1) and after TKI (2A)Temsirolimus after cytokine (2A

13、) and after TKI (2B) IFN (2B)High-dose IL-2 (2B)Low dose IL-2 IFN (2B) Bevacizumab (2B) and Best supportive care:*NCCN version 1, 2008*Palliative RT, metastasectomy or bisphosphonates for bony metastasesNon-clear cell histologyProgressionRelapse or stage IV and medically or surgically unresectable d

14、iseasePredominant clear cell histology2008 NCCN指南最高级别推荐索坦一线治疗First-line Therapy Options :Cl舒尼替尼临床研究总结一线治疗的临床研究在未接受治疗患者中 的III期临床研究与IFN-对比二线治疗的临床研究在细胞因子无法控制的mRCC患者中的 II 期临床研究舒尼替尼临床研究总结一线治疗的临床研究舒尼替尼二线治疗mRCC的II期临床研究: 研究设计疾病进展转移性肾细胞癌细胞因子治疗失败ECOG 0 或 1研究 014任何组织学类型的肾细胞癌N=63Motzer et al. ASCO, 2004. # 4500

15、; Motzer et al. ASCO, 2005. # 4508.2 个独立的，单组临床研究研究终点: ORR, TTP, OS, 安全性 研究1006 组织学类型：透明细胞癌 N=106舒尼替尼*50 mg/天 x4 周, 每6周 (治疗4周，停药2周 )*剂量减少方法 （从50 mg/d减至 37.5 mg/d， 然后再减至25 mg/d）ORR = 客观缓解率; OS = 总生存期PFS = 无进展生存TTP = 至疾病进展时间舒尼替尼二线治疗mRCC的II期临床研究: 研究设计疾病转移舒尼替尼单药治疗mRCC 患者可获得高缓解率44105研究 1006240*63研究 0141缓解

16、率 (%) 舒尼替尼二线治疗患者数1Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2006;24:1624 2Motzer RJ, et al. JAMA 2006;295:25162524*至缓解时间: 2.3 个月（研究者评价）舒尼替尼单药治疗mRCC 患者可获得高缓解率44105研究 舒尼替尼研究014和1006荟萃分析结果：获得客观缓解率(CR/PR)的患者，PFS更长PFS: 无进展生存期Motzer R et al. JAMA 2006;295:2516-2524. 14.8 月 (64.1 周 )(95% CI: 10.0, 24.2)7.9 月 (34.2 周

17、)(95% CI: 5.5, 8.2)8.4 月(35.5 周 )(95% CI: 7.8, 10.4)中位 PFS:获得CR or PR的患者n=71中位 PFS:SD 3月 的患者 n=40中位PFS:所有患者, 荟萃分析 N=168Time (months)Adapted from Motzer R et al. 舒尼替尼研究014和1006荟萃分析结果：获得客观缓解率时间 （月） 0510152025301.00Motzer RJ, et al. JAMA 2006;295:25162524PFS = 无进展生存期PFS率中位PFS

18、: 8.4个月舒尼替尼研究014和1006荟萃分析结果：中位无进展生存期：8.4个月时间 （月） 0510152025301.0M细胞因子治疗失败的mRCC患者用舒尼替尼治疗后中位总生存期的Kaplan-Meier 曲线 1.00.20OS 率时间 （月）中位OS: 23.9 个月(95% CI: 14.130.7)024681012141618202224262830323436Motzer RJ, et al. J Urol 2007;178:18831887 细胞因子治疗失败的mRCC患者用舒尼替尼治疗后中位总生存期的舒尼替尼在二线治疗中的应用关键的II 期临床研究显示

19、，舒尼替尼对细胞因子治疗失败的mRCC患者有效舒尼替尼因此首先被批准用于晚期和/或转移性RCC的二线治疗Pfizer Inc. SUTENT Summary of Product Characteristics舒尼替尼在二线治疗中的应用关键的II 期临床研究显示，舒尼替结论已证实，舒尼替尼一线和二线治疗mRCC有效为一线治疗的参考标准已批准舒尼替尼用于治疗晚期和/或mRCC一线1二线1全球两大指南（EAU/NCCN ）推荐舒尼替尼为 晚期肾细胞癌治疗的一线药物1Pfizer Inc. SUTENT Summary of Product Characteristics2Ljungberg B,

20、et al. Euro Urol 2007;51:150215103NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Kidney Cancer V.1.2008; 结论已证实，舒尼替尼一线和二线治疗mRCC有效1Pfizer几种肾癌靶向药物临床研究介绍索坦临床研究介绍索拉非尼临床研究介绍贝伐单抗联合干扰素临床研究介绍mTOP抑制剂 III期临床研究介绍 Temsirolimus 和Everolimus几种肾癌靶向药物临床研究介绍索坦临床研究介绍索拉非尼TARGETs研究报告索拉非尼TARGETs研究报告TARGETs：研究设计ECOG PS=东部肿瘤

21、协作组体力状态评分；MSKCC=斯隆-凯特林癌症纪念中心； OS=总体生存；PFS=无疾病进展时间引自 Bukowski RM et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.分层MSKCC国籍随机化1:1N=903主要终点指标OS (=0.04) PFS(=0.01)索拉非尼 400 mg bid.安慰剂纳入标准组织学类型为透明细胞型近8个月内有过一次系统治疗失败ECOG PS评分为0 或 1MSKCC风险评分为低或中TARGETs：研究设计ECOG PS=东部肿瘤协作组体力状*基于研究者评价.Prop

22、ortion of Patients Progression Free00.250.500.75041020268121416181.00随机后时间 (月)索拉非尼对于肾癌二线治疗: PFS获益*Escudier. N Engl J Med. 2007;356:124.中位PFS索拉非尼=5.9个月安慰剂=2.8个月HR=0.51P50%的透明细胞组织的转移性RCC肾切除术Karnofsky PS评分70%可衡量或不可衡量疾病（按 RECIST标准）无转移性RCC疾病系统治疗史无当前CNS转移或脊髓压迫证据无出血体质或凝血功能紊乱证据未接受过足治疗量的口服或胃肠外给药抗凝剂贝伐单抗 IFN的I

23、II期试验：研究设计IFN-2a 最贝伐单抗 IFN的III期试验：肿瘤应答（研究者评价）31 13013211总体应答率 (%)* 完全应答 部分应答p0.000113 10117中位应答持续时间（月）中位疾病稳定时间（月）贝伐单抗 + IFN(n=306)IFN +安慰剂(n=289) 应答率*仅包括伴有可衡量疾病的患者Adapted from Escudier B et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.贝伐单抗 IFN的III期试验：肿瘤应答（研究者评价）3时间（月） 06121824贝伐

24、单抗 IFN的III期试验：Motzer亚组 良好伴有风险的患者数 安慰剂 + IFN93572570贝伐单抗+ IFN87653980Adapted from Escudier B et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.1.007.612.9无疾病进展率HR=0.60, p=0.004中位疾病无进展生存时间 贝伐单抗 + IFN = 12.9个月安慰剂 + IFN = 7.6个月时间（月） 06121824贝伐单抗 IFN的06121824

25、贝伐单抗 IFN的III期试验:Motzer亚组中级Adapted from Escudier B et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.贝伐单抗 + IFN = 10.2个月安慰剂 + IFN = 4.5个月1.00时间（月）HR=0.55, p0.0001中位无疾病进展生存时间： 4.510.2无疾病进展率06121824贝伐单抗 IFN的III期试验:贝伐单抗 IFN的III期试验：Motzer 亚组 差时间（月）Adapted fro

26、m Escudier B et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.伴有风险因子的患者数安慰剂 + IFN252110贝伐单抗+ IFN297100061218241.00贝伐单抗 + IFN = 2.2个月安慰剂 + IFN = 2.1个月HR=0.81, p=0.457中位无疾病进展生存时间： 无疾病进展生存率贝伐单抗 IFN的III期试验：Motzer 亚组 贝伐单抗 IFN的III期试验：结论 本安慰剂对照研究中，在IFN基础上加用贝伐单

27、抗可使无疾病进展生存时间及肿瘤应答产生临床上重要的且有统计学意义的改善具有改善生存的趋势该疗法耐受性良好且未出现超出已知IFN及贝伐单抗毒性之外的新毒性Adapted from Escudier B et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.贝伐单抗 IFN的III期试验：结论 本安慰剂对照研究中，几种肾癌靶向药物临床研究介绍索坦 III期临床研究介绍索拉非尼临床研究介绍贝伐单抗联合干扰素临床研究介绍mTOP抑制剂 III期临床研究介绍 Temsirolimus 和Everolimus几种肾癌靶向药

28、物临床研究介绍索坦 III期临床研究介绍 Temsirolimus或干扰素-一线治疗的晚期肾癌患者其组织类型、年龄和预后风险分组与生存的相关性 Temsirolimus或干扰素-一线治疗的晚期肾癌患III期Temsirolimus :研究设计地理分区:WEU + AU + CA (21%)US (29%)EEU + 其他 (50%)肾切除术史:是 (67%)否 (33%)亚组分析:组织类型(透明细胞型 vs 其他)年龄 (65y vs 65y)预后风险分组(MSKCC 中级vs差)TEMSR: 25 mg IV qwn=209IFN: 增加剂量至18 MU SC tiwn=207TEMSR:

29、15 mg IV qw+ IFN: 6 MU tiwn=210持续治疗直至PD或出现不可接受的毒性反应分层: 随机化TEMSR=temsirolimus; MU=百万单位; SC=皮下注射; IV=静脉注射.Adapted from Dutcher J et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.III期Temsirolimus :研究设计地理分区:亚组分III 期Temsirolimus: 根据肿瘤组织类型分层分析的OS 和 PFS *TEMSR 治疗组的透明细胞型和其他组织类型患者的中位OS 和

30、PFS 优于IFN组*ITT population.TEMSR vs IFN0.36 (0.22, 1.59) 0.40 (0.25, 0.65)7.0 4.037 (18)1.8 1.736 (17.5) 其他0.84 (0.67, 1.05) 0.82 (0.66, 1.02)5.5 3.8169 (82)3.8 2.0170 (82.5) 透明细胞型无疾病进展生存, 独立 研究者评估0.55 (0.33, 0.90)11.637 (18)4.336 (17.5) 其他0.85 (0.64, 1.08)10.6169 (82)8.2170 (82.5) 透明细胞型总生存危险比a (95%

31、CI)中位 月n (%)中位 月n (%)TEMSR 25 mg (n=209)IFN (n=207)组织类型Adapted from Dutcher J et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.aUnstratified Cox proportional hazard model. III 期Temsirolimus: 根据肿瘤组织类型分层 III 期Temsirolimus: 根据年龄分层分析的OS 和PFS *在65岁的患者中, TEMSR治疗组的中位OS 和 PFS 优于IFN组TEMSR

32、 vs IFN1.00 (0.7, 1.44) 0.92 (0.64, 1.31)3.7 3.864 (30.6)3.5 1.965 (31.4) 65y0.69 (0.54, 0.88)0.68 (0.54, 0.87)5.9 3.8145 (69.4)3.1 1.9142 (68.6) 65y无疾病进展生存, 独立 研究者评估 (P=.0848 P=.1940)b1.15 (0.78, 1.68)8.664 (30.6)8.365 (31.4) 65y0.67 (0.52, 0.87)12.0145 (69.4)6.9142 (68.6) 65y总生存 (P=0.0201)b风险比a(95

33、% CI)中位 月n (%)中位 月n (%)TEMSR 25 mg (n=209)IFN (n=207)年龄分组*ITT population.Adapted from Dutcher J et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.bTest of interaction between treatment and variable, based on unstratified Cox proportional hazard model. III 期Temsirolimus: 根据年龄分层分析的I

34、II期 Temsirolimus: 根据 MSKCC风险分组分析的 OS 和 PFS *预后风险差的患者亦可从TEMSR治疗获益 在本研究中极少数中等风险患者进行了有意义的亚组评估TEMSR vs IFN0.69(0.54, 0.87)0.73 (0.58, 0.92)5.1 3.8145 (69.4)2.3 1.9156 (75.4)差1.13 (0.74, 1.70)0.84 (0.57, 1.23)7.0 3.864 (30.6)5.6 3.651 (24.6)中等无疾病进展生存, 独立 研究者评估 (P=0.0440 P=0.4649)c0.70 (0.55, 0.89)10.2145

35、 (69.4)6.0156 (75.4)差1.17 (0.74, 1.84)13.064 (30.6)17.751 (24.6)中等总生存 (P=0.0272)c风险比b 95% CI中位，月n (%)中位，月n (%)TEMSR 25 mg (n=209)IFN (n=207)MSKCC 预后风险分组*ITT population.Adapted from Dutcher J et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.a Intermediate=1 or 2 of 5 MSKCC poor-pr

36、ognostic features; poor=3 or more MSKCC poor-prognostic features; bunstratified Cox proportional hazard model; ctest of interaction between TEMSR and IFN based on unstratified Cox proportional hazard model.III期 Temsirolimus: 根据 MSKCC风险亚组患者, n风险比 (95% CI)组织类型透明细胞型339其他73年龄65 yr28765 yr129预后风险中等115差301III 期Temsirolimus: 不同患者亚组的OS 风险比00.51.01.52.0Temsirolimus BetterIFN-a BetterAdapted from Dutcher J et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.亚组患者, n风险比 (95% CI)III 期TemsIII 期Temsirolimus: 结论Temsirolimus 改善透明细胞型及其他类型包括乳头状RCC 患者的OS其他组织型RCC患者(H