药物代谢动力学

1、药物的跨膜转运被动转运（passive transport）主动转运（active transport）特殊转运被动转运（passive transport）特点：从浓度高的一侧转运向浓度低的一侧，顺着浓度梯度差通过生物膜。转运过程不消耗能量，不需要载体，各药物之间没有竞争抑制现象，没有饱和性。当生物膜两侧药物浓度达到平衡状态时，转运即停止。简单扩散：属于脂溶性扩散影响简单扩散的因素非解离型、分子量小、极性小、脂溶性高的药物易于通过生物膜。Handerson-hasselbalch公式：弱酸性药物：HA=H+A-10PH-Pka = A-/HA = 解离型/非解离型弱碱性药物：BH+=H+B1

2、0Pka-PH = BH+/B = 解离型/非解离型举例：某药pKa=3.4按 10PH-Pka = A-/HA = 解离型/非解离型胃液 血液碱性尿液pH1.4 7.4 8.4A-0.01 10000 100000HA1 1 1A- +HA 1.01 10001 100001结论：酸性药物在酸性环境中解离少，容易跨膜转运。达到扩散平衡时，主要分布在碱侧。碱性药物在碱性环境中解离少，容易跨膜转运。达到扩散平衡时，主要分布在酸侧。水溶扩散 主动转运逆差转运，需要载体，消耗能量，与膜两侧的浓度差无关。有饱和性，在两个由相同载体进行主动转运的药物之间存在着竞争性抑制。有特异的选择性。易化扩散特点：顺

3、差需载体，耗能快速特殊转运吸收（absorption）药物从用药部位向血液循环中转运的过程。多数药物的吸收属于被动转运。影响药物吸收的因素给药途径药物性质和机体状态生物利用度(bioavailability)给药途径经肠给药：口服、舌下、直肠非经肠给药：肌内注射、皮下注射、静脉注射吸入、皮肤口服给药吸收途径：肠道内吸收-通过毛细血管-肝门静脉-体循环。影响因素：药物性质，胃内容物，胃肠蠕动速度，首关效应等。首关效应（first pass effect）：首过效应，第一关卡效应药物在肠粘膜上皮细胞内、肝脏内通过时，被某些酶灭活代谢，进入体内循环的药物量减少，这一过程称为首关效应或首过消除。舌下含

4、服或直肠给药时，直接吸收入体循环，不经过肝门静脉，因此无首过消除效应。其他注射给药：吸收途径：注射局部血管-体循环吸入给药：吸收途径：肺泡-肺部毛细血管-体循环皮肤给药分布 (distribution)药物随血液循环进入各器官、组织甚至细胞内的过程。影响因素药物与血浆蛋白的结合药物理化性质及体液pH值器官血流量与组织亲和力体内屏障药物性质和药物的理化性质机体状态吸收环境pH值、血流量、胃内容物、胃肠蠕动速度等生物利用度(bioavailability)血管外给药, 药物被机体吸收利用的程度绝对生物利用度=吸收药量 / 给药量相对生物利用度=待检样品AUC / 标准品AUC药物与血浆蛋白的结合结

5、合性药物分子量变大不易透过生物膜可逆性饱和性竞争性器官血流量与组织亲和力体内屏障血脑屏障血液-脑脊液血液-脑组织脑脊液-脑组织特点：致密，通透性差胎盘屏障生物转化（metabolism）药物的化学结构发生变化分两个步骤：第一步，在酶的催化下进行氧化、还原或水解等。药物经过转化后，药理活性可能出现、增加、减弱或被灭活。失活占大部分。因此，药物的生物转化也是药物自机体内消除的方式这一。第二步，药物或其代谢产物与体内的某些物质，如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等结合，或发生甲基化或乙酰化。结合以上基团后，药物极性增加，水溶性增加，活性减弱或消失，同时也有利于排出体外。 催化转化的酶专一性酶： 特点：具有专

6、一性（选择性），如乙酰胆碱酶、单胺氧化酶等；非专一性酶，即肝脏微粒体混合功能酶系统。 存在于肝脏的微粒内，参与多种化合物的转化，与药物的代谢密切相关，因此又称为肝药酶。其中主要的酶为P450（细胞色素P450）。肝药酶的特点个体差异大：先天，年龄，营养状态，机体功能状态，疾病等均可影响其含量及活性； 数量有限，对药物的代谢转化有饱和性。经相同途径代谢的药物相互竞争，相互抑制代谢。可被药物诱导或抑制：肝药酶诱导剂，使药酶的数量增加，或活性提高。如：苯妥英钠，巴比妥类；肝药酶抑制剂，使药酶的数量减少，或活性降低。如：氯霉素，异烟肼。排泄（excretion）药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌

7、器官排出体外的转运过程。排泄器官：肾、肺、胆汁及腺体（乳腺，汗腺，唾液腺）。排泄方式：被动转运，少数为主动转运。肾脏排泄及影响因素药物脂溶性脂溶性高，极性低，非解离型药物易于被再吸收，自尿中排泄少而慢。尿液pH与药物解离度酸性药物在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄减少。碱化尿液增加酸性尿液排泄。竞争分泌通道胆汁排泄途径：肝脏-胆汁-小肠-粪便肝-肠循环（hepatoenteral circulation）其他排泄途径乳汁排泄乳汁呈弱酸性唾液、泪液、汗液药代动力学的基本概念和参数时量曲线（time-concentration curve）时量曲线的绘制：健康志愿者 给药 于给药后不同时间分别取血

8、，测量血药浓度。曲线的绘制：以血药浓度为纵座标，时间为横座标。时量曲线的意义反映了药物在体内的吸收、分布、消除规律：上升相（上升肢）：表示以吸收、分布为主的体内过程；下降相（上降肢）：表示以代谢、排泄为主的体内过程。反映药物起效快慢，作用的强度（峰浓度高或低），以及维持时间的长短。药物消除（elimination）动力学研究药物从血浆中消除的规律，即研究药物的分布、代谢、排泄过程的规律。两种消除类型：一级消除动力学零级消除动力学一级消除动力学（first-order kinetics of elimination）又称定比消除，恒比消除，线性消除。其特点如下：消除速率与血药浓度成正比：dc/d

9、t=-kc消除t1/2（即血浆半衰期）= 0.693/K，是一个恒定值；临床上绝大多数药物都按照一级动力学规律进行消除。零级消除动力学（zero-order kinetics of elimination）又称定量消除，恒速消除。其特点如下：消除速率是一个恒定值，与血药浓度无关。dc/dt=-k这个恒定的速率就是最大消除速率；消除t1/2=0.5C0/K，是一个随时在变化的值；临床上只有少数药物按照零级消除动力学进行消除。血浆（消除）半衰期（half life-time, t1/2）血浆药物浓度下降一半所需要的时间。t1/2短的药物消除迅速，如青霉素（t1/2=0.5-1.0h）t1/2长的药物消除缓慢，如地高辛（ t1/2 =33-36h）；洋地黄毒甙，因肠肝循环（27%），t1/2长达5-7天。经过5个t1/2，药物可消除95%以上血中存留的药量（%）（一次给药）1个t1/2后50%2个t1/2后25%3个t1/2后12.5%4个t1/2后6.25%5个t1/2后3.125%6个t1/2后1.5