支气管扩张剂作用的分子药理机制课件

1、Control of airway diameterEpidemiology / pathologyControl of airway diameterEpid自主神经参与调节许多气道功能，影响气道平滑肌，粘液分泌，血管、微血管通透性，炎症细胞的迁移和释放。神经机制在气道炎症疾病中可放大或调节炎症反应，其中胆碱能神经是引起气道收缩的主要因素。 自主神经参与调节许多气道功能，影响气道平滑肌，粘液分泌，血管Increased maximal airway narrowing in asthma Thickening and increased stiffnessInner airway wallH

2、ypertrophy and increased contractilityAirway smooth muscleLoss of elastio parenchymal recoilIncreased maximal airway narroNormalCOPDDisrupted alveolarattachments(emphysema)Mucosalinflammationand fibrosisMucushypersecretionAirway held open byalveolar atteachments Airway obstructed bylossof attachment

3、sMucosal inflammationand fibrosisMucus obstruction of lumenAirway pathology in COPDNormalCOPDDisrupted alveolarAi抗胆碱能药物2-受体激动剂茶碱平滑肌细胞收缩舒张cAMPAMPM1M2M3三大类支气管扩张剂作用机制cGMP抗胆碱能药物2-受体激动剂茶碱平滑肌细胞收缩舒张cA肾上腺素能受体激动剂做为最主要的支气管扩张剂在支气管哮喘及慢性阻塞性肺病（COPD）等慢性气道疾病的治疗中得到了广泛的应用。 肾上腺素能受体激动剂做为最主要的支气管扩张剂在支气管哮喘及b2-AgonistsEosi

4、nophilMast cellCholinergicnerveb2-AgonistsSmooth muscleAcetylcholineHistamineLTD4-?b2-AgonistsEosinophilMast cell所有受体激动剂都是苯乙胺的衍生物，其儿茶酚环上的羟基位置与作用持续时间相关，改变羟基位置，如间羟异丙肾上腺素、或加上其他基团作为替代物，如沙丁胺醇（配基糖苷类），可防止儿茶酚氧甲基转移酶（COMT）的代谢；而N端的结构则关系到作用的选择性，其取代基越大对受体的选择性就越强，而受体的活性就下降（如异丙肾上腺素），还可促进对单胺氧化酶（MAO）的抵抗，进一步增加N端的结构则对

5、2受体的选择性更强。 所有受体激动剂都是苯乙胺的衍生物，其儿茶酚环上的羟基位置与b受体激动剂的母核abCHCHNH苯乙胺核b受体激动剂的母核abCHCHNH苯乙胺核b2-agonists化学结构Formoterol: medium side chainSalbutamol: short side chainSalmeterol: long side chainOHNHOCHCH2NHCHCH2HOCH3OHCH3CHCH2NHCH2OHCH3CH3CH3OHOHCHCH2NHCH2OHOH OOHCH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2CH2 CH2 CH2 CH2b2-agonists

6、化学结构Formoterol: med人类b2肾上腺受体的分子结构糖基化413氨基酸b2激动剂结合点TMD I胞浆COOHIIIIIIVVVIVII432IL1EL123细胞外细胞膜NH2棕榈酰化榈人类b2肾上腺受体的分子结构糖基化413氨基酸TMD I胞浆受体是通过细胞内腺苷酸环化酶增加而介导其活化过程。受体的信号转导系统是核苷酸调节蛋白Gs，受体和腺苷酸环化酶的偶联是通过三维体Gs蛋白，包括、亚单位，G蛋白可以兴奋（Gs）或抑制（Gi）腺苷酸环化酶，因此可以增加或减少细胞cAMP的浓度。受体是通过细胞内腺苷酸环化酶增加而介导其活化过程。受体的b2激动剂激动b2受体(b2 AR)程序图Blo

7、cked by CHARYBDOTOXINCellmembranea sbga sbgb2-Agonistb2ARGSGSATPCyclic 35AMPCa2+-activated K+channel activationPI hydrolysisNa+/Ca2+ exchangeNa+/K+ ATPaseMLCKPKGPKAACK+GS：兴奋型G鸟核苷酸结合蛋白（Gs）；AC：腺苷酸环化酸；PKA：蛋白激酶API：磷酸肌醇；MLCK：肌凝蛋白轻链激酶Barnes PJ AJRCCM 1995b2激动剂激动b2受体(b2 AR)程序图Blocked bAnderson., Life Sci 1

8、993Aqueous biophaseCell membranewith 2-receptorSalbutamolHydrophilicShort durationFast onsetFormoterolIntermediateLong durationFast onsetSalmeterolLipophilicLong durationSlow onset微动力弥散理论Anderson., Life Sci 1993Aqueou福莫特罗中度亲脂性长作用起效快微动力学福莫特罗微动力学微动力学沙美特罗亲脂性长作用起效慢油/水23000/1膜吸收(methachaline/histamine pr

9、otection =Mast cell stabilising effectAllergenAdenosineHistamineLTD4IndirectMast cellHistamineMethacholineMAST CELL b2-DRENOCEPTIORSDirectAirwaySmooth muscleb2-AgonistsAMPmethachaline/histamine proEFFECT OF INHALED b2-AGONWISTS ONPLASMA EXUDATION IN AIRWAYSGuinea pig tracheaFormoterolSalbutamolb2-Ag

10、onistHistaminePlasma exudation?control706050403020100EFFECT OF INHALED b2-AGONWISTSPtopranololFormoterolContraction (% control)e-NANCVenceen G et al: J Appl Physiol 1992100806040200EFFECT OF FORMOTEROL ON AIRWAYSENSORY NERVESGuines pig bronchiinvitroEFS: 40v, 0.5ms,6HzSPSPSPSPSensorynerveb2-receptor

11、Smooth5PPtopranololFormoterolContracti减敏机制包括三个主要过程：1.受体从腺苷酸环化酶上解偶联；2.解偶联的受体从细胞膜上内陷；3.内陷后的受体磷酸化。 减敏机制包括三个主要过程：1.受体从腺苷酸环化酶上解偶联；PPPPPPCell membraneB ArrestinCOOHBARK(GRK)asNH2b2-AgonistcAMPPKAPKCPTKb 受体磷酸化，导致受体功能缺失。磷酸化过程中，通过b2受体特异激酶活化，使受体与G蛋白介偶联 该 过 程 涉 及CAMP依赖蛋白激酶A(PKA),b肾上腺素受体激酶(b ARK) 和 其 他G 蛋 白 受 体

12、 激 酶(GRK)PPPPPPCell membraneB ArrestinCB2ACDOWN-REGULATIONCell membranemRNANucleusB2-Receptor GeneCREBATPcAMPPKAb2-AgonistB2asgBPPcAMPPKACREBB2mRNA STABILITY TRANSCRIPTION UNCOUPLING发生在接触激动剂后数小时,可能是抑制了受体基因的转录或是增加了细胞内mRNA转录后的分解代谢 细 胞 表 面 受 体 数 目 减 少( 下 调 现 象)受体从细胞膜的内陷，引起细胞表面受体某种程度的缺失，该过程又称为隔离。 B2ACDO

13、WN-REGULATIONCell membra支气管扩张剂作用的分子药理机制课件CNSNodoseganglionLaryngealEsophagealafferentsC fibreA fibreC fibre receptorsIrritant receptorsAirway irritants, mediatorsAirwayepitheliumVagus nerveParasympathetic nerveAChParasympathetic ganglionAChAChSubmucosalglandInflammatorycellCholinergic PathwaysBarnes

14、 PJ (1999)CNSNodoseganglionLaryngealC fPPUncouplingDown-regulationReduced adrenergicresponsivenessB2GsACPKCPLCRGqIP3DlacylglycerolCa2+Infammatory mediatorAcetylcholineb2-agonist 炎 症 介 质，乙酰胆碱及M 受 体 的 关 系PPUncouplingReduced adrenergic+-节前神经副交感神经节NM1节后神经M2ACHM3气道平滑肌胆碱能受体+-节前神经副交感神经节NM1节后神经M2ACHM3气道Rece

15、ptorLocation in Human LungM1Autonomic gangliaSubmucosal glandsAlveolar wallsM2Post-ganglionic parasympathetic nervesM3Airway smooth muscleSubmucosal glandsEndothelial cellsM4Not detectedM5Not detectedMuscarinic Receptors in the LungsReceptorLocation in Human LuParasympatheticPost-ganglionic Airway g

16、anglioncholinergic nervesmooth muscleM1 M2 M3 AgonistMcN-A-343Pilocarpine AntagonistPirenzepineGallamine4-DAMPTelenzepineAF-DX 116HHSiFMethoctramineMuscarinic Receptor SubtypesM1M2M3ParasympatheticPost-ganglionPre-ganglionicnerveParasympatheticganglionPost-ganglionicnerveAChAirway smoothmuscleNicoti

17、nic receptors (+)M1 receptors (+)M2 receptors ()M3 receptors (+)Muscarinic Receptor Subtypes in AirwaysBarnes PJ. Eur Respir Rev (1996)Pre-ganglionicnerveParasympat抗胆碱药物神经机制在气道炎症疾病中可放大或调节炎症反应，其中胆碱能神经是引起气道收缩的主要因素。它表现为迷走神经张力增加，乙酰胆碱释放增多，作用气道平滑肌细胞膜上的M3受体，通过偶合G蛋白（GP/GQ）使磷脂酶C活化，后者促使二磷酸肌醇转化为三磷酸肌醇，从而使细胞内钙离子

18、释放，导致平滑肌收缩，乙酰胆碱还作用于M2受体，通过耦合抑制性G蛋白（Gi），降低腺苷酸环化酶的活性，从而减少cAMP的生成，胆碱能拮抗剂的应用，有其重要意义。 抗胆碱药物神经机制在气道炎症疾病中可放大或调节炎症反应，其中抗胆碱药物有效的支气管扩张剂1,2通过抑制胆碱能受体来防止支气管收缩。作用时间长于沙丁胺醇1异丙托溴铵 : 4-6 小时噻托溴铵 : 24 小时 2适合用于维持治疗和其它支气管扩张剂一起使用，可增加运动量和改善症状及生活质量2,31. Pauwels et al. 20012. Casaburi et al. 20023. Vincken et al. 2002抗胆碱药物有效

19、的支气管扩张剂1,21. Pauwels et正常COPD迷走张力迷走神经乙酰胆碱抗胆碱能药物阻力1/半径4COPD没有支气管痉挛时也可明显降低气流阻力，缓解呼吸困难。COPD稳定期，胆碱能张力为气流阻塞主要可逆因素。- Peter J. Barnes, “Theoretical aspects of anticholinergic treatment”异丙托溴铵的作用不仅限于解除支气管痉挛正常COPD迷走张力迷走神经乙酰胆碱抗胆碱能药物阻力1/半调节胆碱能张力，有效舒张气道。爱全乐与气道平滑肌上M受体 (毒蕈碱受体)结合，阻断由胆碱能神经引起的支气管痉挛 支气管痉挛胆碱能阻断剂胆碱能阻断剂解

20、除支气管痉挛的机制调节胆碱能张 支气管痉挛胆碱能阻断剂PPUncouplingDown-regulationReduced adrenergicresponsivenessB2GsACPKCPLCRGqIP3DlacylglycerolCa2+Infammatory mediatorAcetylcholineb2-agonistb2 受 体 激动剂和 抗胆碱能药物PPUncouplingReduced adrenergic茶碱相对其它支气管扩张剂来说，应用的较少仅当吸入支气管扩张剂无法使用时才考虑使用缓释茶碱适度的支气管扩张剂在治疗剂量范围内可常见有副作用治疗指数窄，因此其它支气管扩张剂优先考

21、虑和许多药物有相互作用吸烟能影响茶碱的代谢Pauwels et al. 2001茶碱相对其它支气管扩张剂来说，应用的较少Pauwels et茶碱的支气管扩张作用是通过抑制磷酸二酯酶（PDE）而产生的，该作用打断了细胞内核苷的循环途径，从而使细胞内环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）的浓度升高。茶碱是一种非选择性PDE抑制剂。 茶碱的支气管扩张作用是通过抑制磷酸二酯酶（PDE）而产生的，Theophylline as an inhibitor of phosphodiesterasesCyclicadenosinemonophosphateAgonistReceptorGuanylat

22、e cyclaseGuanosinetriphosphateCyclicguanosinemonophosphateGuanosinemonophosphateAgonistReceptorAdenylate cyclaseAdenosinetriphosphateAdenosinemonophosphateProtein kinase AInflammatory cell inhibitionProtein kinase G BronchodilatationTheophyllinePhosphodiesterase 3,4Phosphodiesterase 5InhibitionInhib

23、itionTheophylline as an inhibitor o腺苷酸受体抑制剂（包括A1和A2受体)，这提示了其支气管扩张作用的基础， 增强儿茶酚胺的释放，茶碱可增加肾上腺髓质分泌肾上腺素 腺苷酸受体抑制剂（包括A1和A2受体)，这提示了其支气管扩张Multiple action of theophylline in asthmaEosinophilT lymphoctyeMast cellMacrophageEndothelial cellAirway smooth muscleBronchodilatationMechanism?Effects?Bone marrowDiaphra

24、gmSensory nerve Phosphodiesterase Mediators Mediators Mediators Neuropeptides Leak Migration ofLymphocytes? Numbers Trafficking? Cytokines? StrengththeophyllineMultiple action of theophyllin联合治疗联合不同作用机理和持续时间药物进行治疗可以增加支气管扩张的程度，而副作用相等或更少1已确定的联合用药: 短效2-受体激动剂 + 短效的抗胆碱剂新的联合用药:长效的2-受体激动剂 + 吸入激素1. Pauwels

25、et al. 2001联合治疗联合不同作用机理和持续时间药物进行治疗可以增加支气管急性炎症 慢性炎症 结构改变 急性炎症激素治疗的应答状况时间哮喘炎症过程Barnes PJ急性炎症 慢性炎症 结构改变 急性炎症激素治疗的时间哮喘炎症Effect of wall area on airway resistance duringAirway smooth muscle shorteningR = airway resistanceASM = airway smooth muscleWall area = 20%R = 1R = 1Wall area = 40%R = 1.8R = 80R = 7.

26、830% ASMshorteningASMshortening30%Effect of wall area on airway 症 状炎 症致 敏重 塑气道高反应性 症 状炎 症致 敏重 塑气道高反应性 激发因子，气道高反应性及哮喘症状的关系序贯激发因子气道炎症BHR可变性气道堵塞症状 分离旁路激发因子气道炎症BHR 症状可变性气道堵塞 平行激发因子 激发因子气道炎症 BHR气道上皮 可变性气道 损伤 堵塞 症状激发因子，气道高反应性及哮喘症状的关系序贯 分离旁路 ASTHMA CONTROLAirway Smooth musclsMast cellsPlasma leakINFLAMMATI

27、ONSGenesAtopyEnvironmentalfactorsCPRTTCDSTERPODSLAb2-AgonistsSYMPTOMCONTROLASTHMA CONTROLAirway Smooth muCorticosteroidsVirus?AIRWAY HYPERRESPONSIVENESSMacrophageEosinophilT-lymphocyteb2-AgonistsBRONCHOCONSTRICTIONTreatment of asthma: cellular effectsAntigenVirus?AdenosineExerciseFogMast cellAirway

28、smooth muscleCorticosteroidsVirus?AIRWAY MaCellular effects of glucocorticoidsCORTICOSTEROIDSEosinophilT-lymphocyteMast cellMacrophageDendritic cellNumbers(apoptosis)CytokinesNumbersCytokinesNumbersInflammatory cellsEpithelial cellEndothelial cellAirway smooth muscleMucus glandCytokinesMediatorsLeak

29、2-ReceptorsMucussecretionStructural cellsCytokinesCellular effects of glucocortiMolecular Mechanism of Steroid ActionmRNAGRbhsp90CytokinesAdhesionmolsEnzymesLipocortion-1b2-AdrenoceptorsGRCorticosteroidNucleus+GRE-GRESteroid-responsiveTarget genesMolecular Mechanism of SteroidEFFECT OF STEROIDS ON b

30、2-ADRENOCEPTORSGREGREGREb2-Receptor geneGlucocortiaidreceptorNucleusb2ARmRNACorticosteroidEFFECT OF STEROIDS ON b2-ADREN激素与激动剂的协同作用示意图激素与激动剂的协同作用示意图b2-AGONISTS ACTIVATE GLUCOCORTICOID RECEPTORSb2-Agonists Nuclear localisation ofglucocorticoid receptors Gre bindingBlocked by propranololMimicked by cgclic AMP expression of a steroidInducible gene(P21(WAF1/CIP1)Eickelberg O ct al: J Biol chem 1999AFR0 0.5 2.5 4 60 0.5 2.5 4 60 0.5 2.5 4 60 0.5 2.5 4 6FRBGR/GREcomplexunspecificbandfreeprobeGR/GREcomplexunspecificbandfreeprobe+ fluticasone+ dexamothasone+ salmeterol+ salbutamolb2-AGONISTS