核苷酸代谢医学宣教课件

1、Bases/Nucleosides/Nucleotides BaseBase + Sugar=NucleosideBase + Sugar + Phosphate=NucleotideAdenineDeoxyadenosineDeoxyadenosine 5-triphosphate(dATP)Bases/Nucleosides/Nucleotides 核苷酸代谢医学宣教课件N1C2N3C4C5C6N97NC8 甲炔基(一碳单位)甘氨酸CO2Asp甲酰基(一碳单位)谷氨酰胺(酰胺基)甘氨当中站, 谷氮、一碳坐两边,左上天冬氨，CO2头上顶N1C2N3C4C5C6N97NC8 甲炔基(一碳单位)

2、甘从头合成途径的特点参与从头合成途径的酶均在胞液中以磷酸戊糖途径中合成的5-磷酸核糖（5-PR）为原料，经11步反应生成次黄嘌呤核苷酸（IMP）。在合成IMP过程中，由氨基酸，CO2，一碳单位逐步提供元素或基团，在5-磷酸核糖分子上完成嘌呤碱基的合成从IMP出发再合成AMP和GMP。从头合成途径的特点 IMP合成的途径(11步反应) 包括3个阶段 A:合成激活阶段(第1步反应)。 B:合成咪唑环的阶段(2- 6步反应)。 C:合成IMP阶段(7-11步反应)。 AMP和GMP的合成 IMP合成的途径(11步反应)磷酸核糖基焦磷酸（PRPP）磷酸核糖基焦磷酸（PRPP）嘌呤核苷酸的全程合成（反应

3、1）5磷酸核糖焦磷酸5磷酸核糖胺嘌呤核苷酸的全程合成（反应1）5磷酸核糖焦磷酸5磷酸核嘌呤核苷酸的全程合成（反应2）5磷酸核糖胺甘氨酰胺核苷酸嘌呤核苷酸的全程合成（反应2）5磷酸核糖胺甘氨酰胺核苷酸嘌呤核苷酸的全程合成（反应3）甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸嘌呤核苷酸的全程合成（反应3）甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核嘌呤核苷酸的全程合成（反应4）甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨咪唑核苷酸嘌呤核苷酸的全程合成（反应4）甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨咪嘌呤核苷酸的全程合成（反应5）甲酰甘氨咪唑核苷酸5氨基咪唑核苷酸嘌呤核苷酸的全程合成（反应5）甲酰甘氨咪唑核苷酸5氨基咪嘌呤核苷酸的全程合成（反应6）5氨基咪

4、唑核苷酸5亚氨基咪唑4羧酸核苷酸嘌呤核苷酸的全程合成（反应6）5氨基咪唑核苷酸5亚氨基咪嘌呤核苷酸的全程合成（反应7）5氨基咪唑4羧酸核苷酸5亚氨基咪唑4羧酸核苷酸嘌呤核苷酸的全程合成（反应7）5氨基咪唑4羧酸核苷酸5嘌呤核苷酸的全程合成（反应8）5氨基咪唑4羧酸核苷酸5氨基咪唑4甲酰胺核苷酸嘌呤核苷酸的全程合成（反应8）5氨基咪唑4羧酸核苷酸嘌呤核苷酸的全程合成（反应9）5氨基咪唑4甲酰胺核苷酸5氨基咪唑4氨甲酰核苷酸嘌呤核苷酸的全程合成（反应9）5氨基咪唑4甲酰胺核苷酸嘌呤核苷酸的全程合成(反应10)5氨基咪唑4氨甲酰核苷酸5甲酰氨基咪唑4氨甲酰核苷酸嘌呤核苷酸的全程合成(反应10)5氨基

5、咪唑4氨甲酰核苷嘌呤核苷酸的全程合成（反应11）5甲酰氨基咪唑4氨甲酰核苷酸次黄嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸的全程合成（反应11）5甲酰氨基咪唑4氨甲酰IMP的合成过程 磷酸核糖酰胺转移酶 GAR合成酶 转甲酰基酶 FGAM合成酶 AIR合成酶IMP的合成过程 磷酸核糖酰胺转移酶目 录目 录腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶AMP和GMP的生成腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶AMP和GMP的（）AMP和GMP的生成合成酶裂解酶脱氢酶合成酶（）AMP和GMP的生成合成酶裂解酶脱氢酶合成酶核苷酸代谢医学宣教课件核苷酸代谢医学宣教课件 (二) 嘌呤核苷酸的分解代谢 嘌呤核

6、苷酸的分解代谢包括3个基本过程。 (1)核苷酸在核苷酸酶的作用下水解为核苷。 (2)核苷在核苷磷酸化酶作用下分解为嘌呤碱基 和1-磷酸核糖。1-磷酸核糖在磷酸核糖变位 酶作用下转变为5-磷酸核糖。5-磷酸核糖进 入磷酸戊糖途径进行代谢。 (3)嘌呤碱基进一步代谢。一方面可以参加核苷 酸的补救合成。另一方面可进入分解代谢， 最终形成尿酸，随尿液排出体外核苷酸代谢医学宣教课件不同生物嘌呤核苷酸的分解产物不同鸟、昆虫、人类非灵长类哺乳动物 硬骨鱼鱼、两栖类甲壳类、无脊椎不同生物嘌呤核苷酸的分解产物不同鸟、昆虫、人类非灵长类哺乳动嘌呤核苷酸的分解代谢AMPIGMPGX黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶尿酸嘌呤核

7、苷酸的分解代谢AMPIGMPGX黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化腺嘌呤核苷酸NNH2NNNR- 5-PNOHNNNR- 5-PNNH2NNNRH2OPiNH3H2O脱氨酶次黄嘌呤核苷酸H2OPiN OHNNNRNH3H2O腺嘌呤核苷脱氨酶核苷酸酶腺嘌呤核苷酸NNH2NNNR- 5-PNOHNNNR- 5N OHNNNRN OHNNNH核糖1-磷酸Pi核苷磷酸化酶2H+O2._O2+H2O黄嘌呤氧化酶N OHNNNHHON OHNNNHHOO2H+O2._O2+H2O黄嘌呤氧化酶次黄嘌呤核苷次黄嘌呤黄嘌呤尿酸最终产物N OHNNNRN OHNNNH核糖1-磷酸Pi核苷磷酸化酶NOHNNNR- 5-P次黄嘌

8、呤核苷酸NADP+NH3NADPH+H+还原酶Pi鸟苷核糖1-磷酸NOHNNNR- 5-PH2NN OHNNNHHON OHNNNHH2NN OHNNNRH2N鸟嘌呤核苷酸Pi核苷磷酸化酶NH3尿酸H2O鸟嘌呤酶黄嘌呤鸟嘌呤核苷酸酶H2ONOHNNNR- 5-P次黄嘌呤核苷酸NADP+NH3NA 正常人血浆尿酸含量：0.12-0.36mmol/L 男: 0.27mmol/L，女:0.21mmol/L 以尿酸及其钠盐形式存在, 均难溶于水0.48mmol/L(8mg%), 析出结晶, 沉积在关节和软骨等处 痛风症进食高嘌呤膳食时体内核酸大量分解(白血病,恶性肿瘤）肾脏疾病尿酸排泄障碍血中尿酸临床

9、上用别嘌呤醇治疗 正常人血浆尿酸含量：0.12-0.36mmol/L 嘌呤碱的最终代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶嘌呤碱的最终AMPGMPHGX黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶核苷酸代谢医学宣教课件痛风的尿酸钠晶体痛风的尿酸钠晶体别嘌呤醇通过竞争性抑制黄嘌呤氧化酶而抑制尿酸的生成次黄嘌呤和别嘌呤醇别嘌呤醇通过竞争性抑制黄嘌呤氧化酶而抑制尿酸的生成次黄嘌呤和别嘌呤醇治疗痛风症的作用机制C OHNNNHHNN OHNNNHCH次黄嘌呤别嘌呤醇PRPP别嘌呤醇核苷酸嘌呤核苷酸从头合成的酶黄嘌呤氧化酶嘌呤核苷酸合成反馈尿酸生成减少别嘌呤醇治疗痛风症的作用机制C OHNN

10、NHHNN OHNN痛风症的治疗机制抑制痛风症的治疗机制抑制鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇嘧啶核苷酸的合成代谢从头合成途径补救合成途径嘧啶核苷酸的合成代谢从头合成途径二、嘧啶核苷酸的从头合成天冬氨酸谷氨酰胺CO2合成特点：嘧啶环PRPPUMP先合成嘧啶环，再与PRPP作用生成UMP二、嘧啶核苷酸的从头合成天冬氨酸合成特点：嘧啶环PRPPUM嘧啶环合成的原料谷氨酰胺CO2天冬氨酸氨基甲酰磷酸嘧啶环合成的原料谷氨酰胺CO2天冬氨酸氨基甲酰磷酸嘧啶核苷酸合成的基本过程天冬氨酸谷氨酰胺CO2嘧啶环PRPPUMPCTPdT

11、MPUMP尿苷酸（一磷酸尿苷）CTP三磷酸胞苷dTMP脱氧胸苷酸（一磷酸脱氧胸苷）嘧啶核苷酸合成的基本过程天冬氨酸嘧啶环PRPPUMPCTP1、UMP的合成谷氨酰胺 + CO2 氨基甲酰磷酸 + 谷氨酸CPS-2ATP 2ADP+Pi（氨基甲酰磷酸合成酶）1、UMP的合成谷氨酰胺 + CO2 核苷酸代谢医学宣教课件 (一) 嘧啶核苷酸的从头合成1. 从头合成途径(1) 尿嘧啶核苷酸的合成-6步反应HCO3_+GlnGlu2ATP2ADP+Pi氨基甲酰磷酸合成酶II氨基甲酰磷酸NH2O=CO P(一) 嘧啶核苷酸的从头合成1. 从头合成途径(1) NH2O=CO P氨基甲酰磷酸HOOCCH2CH

12、COOHH2N+COH2NCCH2CHCOOHNHOHO天冬氨酸氨基甲酰基转移酶PiAsp氨基甲酰天冬氨酸OCOHNCCHHCHCOOHNHCOHNCCHCCOOHNHO乳清酸二氢乳清酸NAD+NADH+H+脱氢酶H2O二氢乳清酸酶NH2O=CO P氨基甲酰磷酸HOOCCH2CHCOOHH2COHNCCHCCOOHNHO乳清酸COHNCCHCCOOHNOR-5-PPRPPPPi磷酸核糖转移酶乳清酸核苷酸(OMP)COHNCCHCHNOR-5-P尿嘧啶核苷酸(UMP)CO2脱羧酶COHNCCHCCOOHNHO乳清酸COHNCCHCCOOH核苷酸代谢医学宣教课件核苷酸代谢医学宣教课件ATP(2)

13、胞嘧啶核苷酸(CTP)的合成COHNCCHCHNOR-5-P尿苷酸激酶UDPUMP二磷酸 尿苷激酶ADPUTPCONCCHCHNNH2R-5-P-P-PGln, ATP Glu, ADP+Pi ATPADPCTPCTP合成酶ATP(2) 胞嘧啶核苷酸(CTP)的合成COHNCCH核苷酸代谢医学宣教课件CPS CPS 分布 线粒体 (肝) 胞液 (所有细胞) 氮源 NH3 Gln 变构激活剂 AGA 无 变构抑制剂无UMP功能 尿素合成 嘧啶合成 氨甲酰磷酸合成酶和 的区别 CPS CPS 分布 线粒体 (肝) 胞液 (所有细胞)核苷酸的补救合成A / G / I + PRPP AMP / GM

14、P / IMP嘧啶碱 + PRPP 嘧啶核苷酸 嘧啶核苷 + ATP 嘧啶核苷酸 + ADP 嘌呤磷酸核糖转移酶 嘧啶磷酸 核糖转移酶 嘧啶核苷 激酶*正常肝组织胸苷激酶活性很低核苷酸的补救合成 嘌呤磷酸 嘧啶磷酸 嘧啶核苷*CTP的合成 是在三磷酸水平上进行的。CTP的合成 是在三磷酸水平上进行的。dTMP或TMP的生成是在一磷酸水平上进行的。dTMP或TMP的生成是在一磷酸水平上进行的。dTMP的合成 dUDPdUMPdTMPN5，N10-甲烯基 FH4FH2 UDP UMP还原dTMP的合成 dUDPdUMPdTMPN5，N10-甲烯基核苷酸代谢医学宣教课件COHNCCHCHNOdR-5

15、-PdCMPdUDPPiNH3dUMPCOHNCC-CH3CHNOdR-5-PdTMP合成酶FH2N5,N10-甲烯FH4FH4FH2还原酶NADPH+H+NADP+dTMPATP激酶dTDP激酶ADPdTTPATPADPdTMP脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP或TMP)的合成COHNCCHCHNOdR-5-PdCMPdUDPPiNH 二、嘧啶核苷酸的分解代谢 二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶核苷酸磷酸酶嘧啶核苷核苷酶嘧啶CONCCHCHNNH2HCOHNCCHCHNOHNH3COHNCCH2CH2NOHNADPH+H+NADP+H2OCOH2NCCH2CH2NOHHOH2OCO2+NH3H2N-CH

16、2-CH2-COOH-丙氨酸胞嘧啶尿嘧啶嘧啶核苷酸磷酸酶嘧啶核苷核苷酶嘧啶CONCCHCHNNH2HCOHNCC-CH3CHNOHNADPH+H+NADP+COHNCCH-CH3CH2NOHCOH2NCCH-CH3CH2NOHHOH2OCO2+NH3-氨基异丁酸H2N-CH2-CH-COOHCH3-脲基异丁酸H2O胸腺嘧啶二氢胸腺嘧啶COHNCC-CH3CHNOHNADPH+H+NADP+CO核苷酸代谢医学宣教课件核苷酸代谢医学宣教课件核苷酸代谢医学宣教课件嘧啶氧化途径的分解嘧啶氧化途径的分解一、嘌呤核苷酸的抗代谢物1. 嘌呤类似物 6-巯基嘌呤(6MP)、6-巯基鸟嘌呤、 8-氮杂鸟嘌呤等

17、其中6MP结构类似于次黄嘌呤2. 氨基酸类似物 氮杂丝氨酸（Azas）、6-重氮-5-氧正亮氨酸等 其中Azas结构类似于谷氨酰胺 一、嘌呤核苷酸的抗代谢物1. 嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤氮杂丝氨酸等氨蝶次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP)6-巯基嘌呤的结构次黄嘌呤6-巯基嘌呤6-巯基嘌呤的结构6-MP （-）（-） （-） PRPP PRPP AzasGln（-）（从头合成途径）（补救合成途径）R-5-P PRPP IMPAMP AXMP GMP G*6-MP和

18、Azas的抑制作用6-MP （-）（-） （-） PRPP 嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶核苷酸的分解代谢尿嘧啶胞嘧啶 胸腺嘧啶-脲基丙酸 -脲基异丁酸 -丙氨酸 -氨基异丁酸NH3尿嘧啶胞嘧啶 甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）=甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX目 录甲酰甘氨酰PRPP谷氨酰胺=PRA甘氨酰胺=甲酰甘氨5-氨嘧啶核苷酸抗代谢物1. 嘧啶类似物 5-氟尿嘧啶（5-FU）2. 叶酸类似物 氨基喋呤、氨甲喋呤嘧啶核苷酸抗代谢物1. 嘧啶类似物dUMP dTMP dTMP合成酶N5, N10-CH2-FH4 FH2 5-FU 5-FdUMP FH2还原酶 氨基喋呤 (-)(-)5-FU和氨基喋呤的抑制作用 dTMP合成酶N5, N10-CHCDP dCDP dCTP Ara-C (-)核苷