激素在急性哮喘发作中的合理应用课件

1、激素在急性哮喘发作中的合理应用激素在急性哮喘发作中的合理应用医院治疗流程 (2004 GINA)初始病情评估 (病史、体检、检查结果FEV1或PEF)初始治疗(1h内使用3次以上速效吸入型2激动剂)疗效良好 末次治疗疗效持续60 PEF70 氧饱和度9012小时内疗效不完全高危患者症状轻中度 PEF70 氧饱和度没有改善改善再次评估病情离院 继续使用2激动剂 必要时口服糖皮质激素住院治疗吸入2激动剂或联合雾化吸入抗胆碱能药全身使用糖皮质激素 1小时内疗效差高危患者症状严重 PEF45%, PaO2预计值或个人最佳值的60医院治疗流程 (2004 GINA)初始病情评估 (病史、体速效吸入2受体

2、激动剂口服2受体激动剂抗胆碱能药物甲基黄嘌呤全身性糖皮质激素哮喘急性发作的药物治疗 (GINA 2004年)速效吸入2受体激动剂哮喘急性发作的药物治疗 (GINA 2糖皮质激素作用机制的新认识基因组机制非基因组机制糖皮质激素作用机制的新认识基因组机制合适剂量，短程治疗膜理化特性和膜相关蛋白活性变化甲强龙80mg，静滴，Bid 2天支气管肺泡灌洗液中药物浓度ng/尿中药物浓度ug美卓乐 8mg/16mg, po, bid*5d人民卫生出版社药理学第五版甲强龙/美卓乐序贯治疗急性中、重度哮喘支气管肺泡内药物浓度是等剂量强的松龙药物浓度的5倍使急性发作尽快缓解, 以避免近期复发C1=C2双键增加抗炎

3、活性使用甲强龙/美卓乐：甲强龙/美卓乐序贯治疗急性中、重度哮喘非基因组机制分类分子效应细胞效应特异作用与胞浆GR结合与膜GR结合与其他受体结合cPLA2细胞凋亡，改变IP3，蛋白激酶C，cAMP ，MAPK非特异性作用溶于胞膜中膜理化特性和膜相关蛋白活性变化(Zock, et al. Cin Pharmacokinet，2005，44（1）：74 )合适剂量，短程治疗非基因组机制分类分子效应细胞效应特异作用与糖皮质激素的基因组机制皮质激素受体热休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因X细胞因子诱导型一氧化氮合成酶环氧酶2 (COX-2)磷脂酶 A2NK2-受体内皮素-1脂皮素 -

4、1-受体内核酶中性肽链内切酶GCS GRE:糖皮质激素反应元件糖皮质激素的基因组机制皮质激素受体热休克蛋白90核膜mRNA糖皮质激素的基因组机制激素胞内受体 核内 影响基因转录 蛋白合成、激活或抑制特点：起效慢作用消减慢小剂量即可引起糖皮质激素的基因组机制激素胞内受体 核内 影响基因转效应产生迅速（15分）需较大剂量产生解释冲击剂量治疗时的临床效应解释糖皮质激素应用紧急：大剂量慢性：小剂量非基因组机制效应产生迅速（15分）非基因组机制抑制炎症反应过程抑制过敏反应，介质释放提高2受体功能降低血管通透性抑制M受体功能其它糖皮质激素的平喘药理抑制炎症反应过程糖皮质激素的平喘药理糖皮质激素。炎症细胞嗜

5、酸性细胞 -淋巴细胞 肥大细胞 巨噬细胞 树突状细胞 数量（凋亡）细胞因子 数量 细胞因子 数量结构细胞上皮细胞 细胞因子介质内皮细胞 渗漏 气道平滑肌 受体 腺体 腺体分泌 成纤维细胞 生长因子糖皮质激素。炎症细胞嗜酸性细胞 -淋巴细胞 肥大细与支气管舒张剂联合应用使哮喘发作迅速缓解，防止病情恶化原则：掌握指证，及时应用 合适剂量，短程治疗 适时减量，口服序贯全身性糖皮质激素的应用与支气管舒张剂联合应用全身性糖皮质激素的应用应用指证：中重度哮喘发作轻度发作，经吸入2激动剂仍无缓解者长期口服GCS病情恶化者全身性糖皮质激素的应用应用指证：全身性糖皮质激素的应用糖皮质激素治疗-如何选择选择糖皮质

6、激素的种类和剂型,考虑因素: 抗炎疗效 起效、达峰时间 药物半衰期,维持时间 医疗费用 糖皮质激素治疗-如何选择选择糖皮质激素的种类和剂型,考虑因素甲泼尼龙（甲强龙）氢化可的松GINA推荐的全身性糖皮质激素甲泼尼龙（甲强龙）GINA推荐的全身性糖皮质激素蛋白结合盐皮质激素性质代谢转化速度糖皮质激素性质致血糖升高效应需肝脏转化作用部位效应生物学强度排泄速度跨膜能力 糖皮质激素都一样吗？HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3蛋白结合盐皮质激素性质代谢转化速度糖皮质激素性质致血糖升高效HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氢化可的松 O11

7、20O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3强的松OH1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3强的松龙OH1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3F地塞米松OH1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲强龙HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH甲泼尼龙(甲强龙)的分子结构特点及优势C1=C2双键增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱C6甲基化 迅速起效， 糖皮质激素活性增加C9未氟化 HPA轴抑制弱 肌肉毒性少C11羟基化 使其无需肝脏转化， 减轻肝脏负担HO1120O36191617OHC

8、=OCH2OH219CH3CH3CH3F甲泼尼龙(甲强龙)的分子结构特点及优势C1=C2双键增加皮质激素抗炎强度等效剂量氢化考的松120强的松45强的松龙45甲波尼龙54氟羟强的松龙54倍他米松250.75地塞米松250.75 糖皮质激素抗炎作用比较皮质激素抗炎强度等效剂量氢化考的松120强的松45强的松龙4皮质激素和肺部受体的亲和力氢化考的松100强的松5强的松龙220甲泼尼龙1190氟羟强的松龙190倍他米松710地塞米松540糖皮质激素的受体亲和力比较皮质激素和肺部受体的亲和力氢化考的松100强的松5强的松龙20102030405060708002.557.51012.515强的松龙甲强

9、龙血浆药物浓度ng/尿液药物浓度ug支气管肺泡灌洗液中药物浓度ng/尿中药物浓度ug甲泼尼龙(甲强龙) ：肺部浓度高治疗浓度的甲强龙，支气管肺泡内药物浓度是等剂量强的松龙药物浓度的5倍 甲强龙 受体亲和力高 亲脂性高0102030405060708002.557.51012.速效吸入2受体激动剂使用甲强龙/美卓乐：Antal EJ, et al.Antal EJ, et al.糖皮质激素的受体亲和力比较第3天起，美卓乐序贯治疗8mg或16mg bid，均能使临床症状和肺功能进一步改善使哮喘发作迅速缓解，防止病情恶化起效迅速，1小时即可发挥疗效肺功能（PEFR ）、哮喘症状和体征的改善糖皮质激素

10、都一样吗？中华医学会呼吸病学会哮喘学组 中华结核和呼吸杂志 2003，26（3）132-138起效、达峰时间初始病情评估 (病史、体检、检查结果FEV1或PEF)5-14天治疗较少引起剂量相关性不良反应美卓乐(第37天)减少住院时间，降低总医疗费用起效迅速，1小时即可发挥疗效糖皮质激素的达峰和起效时间比较药物达峰时间 (分)1,3肺部检测到时间 (分) 3起效时间 (小时) 1,2氢化可的松6甲泼尼龙5201地塞米松180Antal EJ, et al. J Pharmacokinet Biopharm 1983;11(6):561-576William B Klanestermey. Ann

11、als of Allergy 1976:(37)速效吸入2受体激动剂糖皮质激素的达峰和起效时间比较药物达峰激素血浆半衰期(分)生物半衰期(h)短效(8-12 h)可的松氢化可的松30908-128-12中效(12-36 h)泼尼松泼尼松龙 甲泼尼龙6020018012-3612-3612-36长效(36-54h)地塞米松倍他米松100-300100-30036-5436-54糖皮质激素的半衰期 激素血浆半衰期(分)生物半衰期(h)短效可的松308-12中皮质激素对HPA 轴 抑制作用HPA 轴抑制时间(天)氢化可的松11.25 1.50泼尼松41.25 1.50泼尼松龙41.25 1.50甲泼

12、尼龙51.25 1.50氟羟泼尼松龙52.25倍他米松503.25地塞米松502.75糖皮质激素对HPA轴的抑制皮质激素对HPA 轴 抑制作用HPA 轴抑制8 AM4 PM12 Mid8 AM4 PM12 Mid8 AM4 PM12 Mid8 AM皮质醇昼夜节律隔天用美卓乐用地塞米松正常生物 18 - 36 h生物 36 - 54 h8 AM4 PM12 Mid8 AM4 PM12 Mid8 糖皮质激素盐皮质激素活性氢化可的松2泼尼松2泼尼松龙1甲泼尼龙0氟羟泼尼松龙0倍他米松0地塞米松0糖皮质激素水钠潴留作用潴钠 高血压 水肿 心衰排钾 肌无力 代谢性碱中毒糖皮质激素盐皮质激素活性氢化可的松

13、2泼尼松2泼尼松龙1甲泼尼糖皮质激素对糖代谢的影响糖皮质激素糖代谢（比值）氢化可的松1泼尼松3.5泼尼松龙4甲泼尼龙5倍他米松3035地塞米松30地塞米松对糖代谢的影响是甲泼尼龙的6倍人民卫生出版社药理学第五版 糖皮质激素对糖代谢的影响糖皮质激素糖代谢（比值）氢化可的松1常用药物：口服：甲泼尼龙(美卓乐)、泼尼松、泼尼松龙静脉：甲泼尼龙(甲强龙) 、琥珀酸氢化可的松尽量不用/少用地塞米松糖皮质激素治疗-如何选择中华医学会呼吸病学会哮喘学组 中华结核和呼吸杂志 2003，26（3）132-138常用药物：糖皮质激素治疗-如何选择中华医学会呼吸病学会哮喘学甲泼尼龙(甲强龙)治疗支气管哮喘特点达峰快

14、，5分钟即达血浆峰值浓度起效迅速，1小时即可发挥疗效盐皮质激素作用弱HPA抑制时间短，短期使用对肾上腺皮质功能无显著影响快速缓解支气管痉挛，提高通气能力减少哮喘的复发率、住院率、节约治疗费用甲泼尼龙(甲强龙)治疗支气管哮喘特点相对减少60%47%19%503010住院率%对照组甲强龙组 甲强龙组: 125mg, 40例 安慰剂组: 3mlNS, 49例甲强龙显著减少急性哮喘的住院率甲强龙显著减少急性哮喘的住院率而大大降低治疗费用相对47%19%50住对照组甲强龙组 甲强龙组: 125mg中国9个中心参与的随机、开放、平行对照临床研究127例急性中重度哮喘的患者两组： 观察指标：肺功能（PEFR

15、 ）、哮喘症状和体征的改善不良事件发生率甲强龙/美卓乐序贯治疗急性中、重度哮喘的临床研究甲强龙(第1-2天)美卓乐(第37天)高剂量组80mg bid16mg bid低剂量组80mg bid8mg bid中国新药与临床杂志2002，21（2）85-88中国9个中心参与的随机、开放、平行对照临床研究甲强龙/美卓Medrol有效缓解喘息、咳嗽及咳痰症状使用甲强龙/美卓乐：第2天 喘息、咳嗽及咳痰症状明显改善（P）第7天 喘息、咳嗽及咳痰症状显著改善（）中国新药与临床杂志 2002，21（2）85-88甲强龙 80mg, iv, bid*2d美卓乐 8mg/16mg, po, bid*5dMedro

16、l有效缓解喘息、咳嗽及咳痰症状中国新药与临床杂志使用甲强龙/美卓乐：第2天 PEFR明显改善（P）第7天 PEFR持续改善（）中国新药与临床杂志 2002，21（2）85-88甲强龙 80mg, iv, bid*2d美卓乐 8mg/16mg, po, bid*5dPEFR：最大呼气峰流速Medrol有效缓解喘息、咳嗽及咳痰症状中国新药与临床杂志 2002，21（2）85-88甲强甲强龙/美卓乐续贯治疗方案在中重度支气管哮喘的疗效甲强龙80mg bid治疗2天后，哮喘症状、肺功能和动脉血氧分压可明显改善第3天起，美卓乐序贯治疗8mg或16mg bid，均能使临床症状和肺功能进一步改善两组有效率相

17、似，均可达90以上安全性不良事件发生率为2.4%经济性急诊留观和住院时间减少总医疗费用降低该研究数据总结甲强龙/美卓乐续贯治疗方案在中重度支气管哮喘的疗效该研究一种疗效显著的治疗方案迅速，显著的改善症状和肺功能；减少平喘药物的用量具有良好的安全性减少住院时间，降低总医疗费用甲强龙/美卓乐序贯治疗急性中、重度哮喘甲强龙80mg，静滴，Bid 2天美卓乐8mg，口服，Bid 5天一种疗效显著的治疗方案甲强龙/美卓乐序贯治疗急性中、重出现不良反应的前提： 长期（2周以上）超生理剂量5-14天治疗较少引起剂量相关性不良反应全身性糖皮质激素的不良反应出现不良反应的前提：全身性糖皮质激素的不良反应短期使用的不良反应一过性血糖增高消化道出血血压升高兴奋，烦躁短期使用的不良反应一过性血糖增高长期使用的不良反应骨质疏松糖尿病肥胖长期使用的不良反应骨质疏松小结糖皮质激素全身用药仍是控制哮喘急性发作的首选药物从药效学、药动学参数角度看，甲泼尼龙在各方面具有优越性小结糖皮质激素全身用药仍是控制哮喘急性发作的首选药物全身糖皮质激素剂量目标： 使急性发作尽快缓解, 以避免近期复发剂量与疗程：甲泼尼龙80 160 mg/d氢化可的松 400-1000 mg/d中华医学会呼吸病学会哮喘学组 中华结核和呼吸杂志 2003，26（3）132-138全身糖皮质激素剂量目标：中华医学会呼吸