抗肿瘤血管生成在临床中应用课件

1、关怀、服务抗肿瘤血管生成在临床中的应用关怀、服务抗肿瘤血管生成在临床中的应用Folkman,J. Tumor angiogenesis: therapeutic implication. N.Engl. J.Med. 1971. 285：1182-1186.肿瘤血管生成理论Judah Folkman 教授肿瘤血管生成理论之父波士顿儿童医院医疗中心外科研究室主任美国国家艺术和科学院以及国家科学院(NAS)的院士Folkman,J. Tumor angiogenesis:抗肿瘤血管生成策略抗肿瘤血管生成策略血管生成抑制剂抗EGFR的单克隆抗体： 贝伐单抗 (Bevacizumab ，Avastin

2、 )内皮抑素：Endostar(rh-endostatin,YH-16，商品名：恩度)血管生成抑制剂抗EGFR的单克隆抗体：ECOG 4599贝伐单抗治疗非鳞癌NSCLC的III期临床试验A.B. Sandler. ASCO 2005,Abstract7004主要终点:总生存期次要终点：缓解率，至肿瘤进展时间 耐受性初治、非鳞癌 IIIB期 (恶性胸腔积液) 或IV期(无脑转移) NSCLC无咯血PS：0或1(PC)PTX 200mg/m2 ,d1CBP AUC=6 ,d1 21天/周期，6 周期(PCB) PC 6周期Bevacizumab(15mg/kg,d1, 21天/周期) 至进展EC

3、OG 4599贝伐单抗治疗非鳞癌NSCLC的III期临床ECOG 4599:缓解率PCPCBP值例数350357CR (%) 0(0) 5(1.4)PR (%) 35(10.0)92(25.8)RR (%) 35(10.0)97(27.2)0.0001ECOG 4599:缓解率PCPCBP值例数350357CRECOG 4599:无进展生存期(PFS)P0.0001中位PFS:4.5 vs 6.4mo月 概率ECOG 4599:无进展生存期(PFS)P0.0001中ECOG 4599:总生存期女性无总生存期延长ECOG 4599:总生存期P=0.007 概率ECOG 4599:总生存期ECOG

4、 4599:总生存期P=ECOG 4599试验: 性别差异的可能解释二线及三线治疗的应用不可测量的基线预后因素的不平衡 - 人口学 - 分子生物学统计学偶然 真实存在的差异ECOG 4599试验: 性别差异的可能解释二线及三线治疗的ECOG 4599试验: 血液学毒性PCPCB(N=427)(N=420)4度4度P值中性粒细胞减少 (%)16.4240.006血小板减少(%)01.40.01贫血(%)0.70NS中性粒细胞减少性发热(%)1.9 * 1.3 * NS*两组各有一例因中性粒细胞减少性发热死亡ECOG 4599试验: 血液学毒性PCPCB(N=427)ECOG 4599试验: 非血

5、液学毒性 PC(%) PCB(%) 3度 3度 P值 咯血 1 (0.2) 8 (1.9) 0.04 中枢神经系统 0 4 (1.0) 0.03 消化道 2 (0.5) 5 (1.2) NS 其他 1 (0.2) 4 (1.0) NS静脉血栓形成 13 (3.0) 16 (3.8) NS动脉血栓形成 4 (1.0) 8 (1.9) NS出血 3 (0.7) 19 (4.5) 0.01高血压 3 (0.7) 19 (4.5) 0.01ECOG 4599试验: 非血液学毒性 ECOG 4599: 治疗相关死亡PCPCBN=427N=420出血 咯血05 消化道出血12中性粒细胞减少性发热11总计2

6、8ECOG 4599: 治疗相关死亡PCPCBN=427N=4血管生成抑制剂抗EGFR的单克隆抗体： 贝伐单抗 (Bevacizumab ，Avastin )内皮抑素： Endostar(rh-endostatin,YH-16，商品名：恩度)血管生成抑制剂抗EGFR的单克隆抗体：最广谱的血管生成抑制剂EndostatinOreilly MS, et al. Cell 1997; 88:277-285.最广谱的血管生成抑制剂EndostatinOreillyOreilly MS, et al. Cell 1997; 88:277-285.内皮抑素 Endostatin 的抑瘤试验Oreilly

7、MS, et al. Cell 1997内皮抑素 Endostatin 的抑瘤试验Oreilly MS, et al. Cell 1997; 88:277-285.Boehm T, et al. Nature 1997;390:404-407.内皮抑素 Endostatin 的抑瘤试验Oreilly 恩度期临床试验设计NSCLC初治或复治493例PS 0-2期NVB25mg/m2NVB25mg/m2YH-16 7.5mg/m2+NS 250ml IV gttd1d2,3,4d5d1-14d21随机分组NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰剂

8、(NS 3.5ml)+NS 250ml IV gtt全国 24 个中心。随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验初治：复治= 2：1试验组：对照组= 2：1CDDP30mg/m2d1-14恩度期临床试验设计NSCLCNVBNVBYH-16 7.5两组患者的疗效比较主要指标NP YH-16NP + 安慰剂P值总有效率(%)35.419.50.0003初治40.023.90.003复治23.98.50.03总临床受益率(%)73.364.00.035初治76.565.00.02复治65.261.70.68总中位TTP(月)6.33.60.0000初治6.63.70.0000复治5.73.20.0

9、002总中位生存时间（月）14.879.900.0000初治15.169.770.0000复治14.6710.000.01861年生存率（）62.7531.460.0000初治64.0831.830.0000复治59.4529.870.0186两组患者的疗效比较主要指标NP YH-16NP + 安慰剂两组患者中位 TTP比较（ 6.3 月VS 3.6 月,延长 2.7 月，P0.0000） 两组患者肿瘤进展率比较两组患者中位 TTP比较（ 6.3 月VS 3.6 月,延长两组患者生存Kaplan-Meier曲线试验组中位生存期延长了5个月（ 14.9 月VS 9.9 月,延长 5.0 月，P

10、0.0001 ） ，1年生存率提高31.29% ( P 0.0001 )。两组患者生存Kaplan-Meier曲线试验组中位生存期延长两组患者的不良反应比较( n=493 )毒性类型NPYH-16 （n=322）NP安慰剂（n=167）总不良反应3/4度总不良反应3/4度病例数病例数病例数病例数中性粒细胞减少17152.49328.58550.94728.2出血10532.2113.44728.153.0贫血5115.672.12515.031.8血小板减少20.60010.600恶心/呕吐16550.6268.09053.9116.6腹泻123.710.384.821.2便秘5516.910

11、.33621.621.2粘膜炎30.910.30000转胺酶226.820.684.800总胆红素61.810.310.600发热61.80010.600皮疹20.610.321.210.6疲乏10431.9123.76136.531.8疼痛3811.720.61810.842.4过敏30.910.30000周围神经毒性30.90053.010.6脱发3912.0002313.821.2心律失常216.410.363.600注：两组不良反应发生率比较无明显差异两组患者的不良反应比较( n=493 )毒性类型NPYH-总结 恩度与 NP 联合具有协同作用，明显提高患者肿瘤缓解率及 1 年生存率。

12、恩度未明显增加化疗的不良反应。在获得临床受益的患者中大多数随着肿瘤缓解生活质量提高。患者生存与恩度使用的周期数相关，有效患者在能耐受的情况下尽可能完成 4 个周期治疗。 总结 恩度与 NP 联合具有协同作用，恩度与化疗联合是一种安全、有效的晚期 NSCLC 治疗方案，也是化疗与抗肿瘤血管生成靶向治疗药物联合应用的成功典范，不仅提高了疗效，而且显著延长了中位 TTP 和中位生存期、提高了 1 年生存率，具有令人鼓舞的临床应用前景。总结 恩度与化疗联合是一种安全、有效的晚期 NSCLC恩度期临床研究组长单位：中国医学科学院肿瘤医院内科参研单位：全国150家大、中型医院恶性肿瘤 治疗相关科室 试验对

13、象：晚期NSCLC患者试验时间：2007年4月2009年4月恩度期临床研究组长单位：中国医学科学院肿瘤医院内科恩度期临床研究 开放、大样本、多中心期临床试验。 本研究仅设立试验组，即采用常规的含铂化疗方案作为基础治疗，加用恩度治疗，旨在评价恩度联合常规化疗方案治疗NSCLC的安全性和有效性。恩度期临床研究 开放、大样本、多中心期临床试验。恩度期临床研究我院于2007年5月2008年10月共完成55例恩度期临床研究，均可评价安全性及生存，可评价疗效51例。初治41例，复治14例，初治:复治 =2.93:1男性41例，女性14例，男性:女性 = 2.93:1平均用药周期 2.62个周期恩度期临床研

14、究我院于2007年5月2008年10月共完成恩度期临床研究全组病例均采用恩度加常规三代含铂化疗方案联合治疗，其中联合TP方案的23例，联合GP方案的26例，联合NP方案的8例，DP方案的1例。恩度剂量为15mg次，第114天连续给药。化疗方案均采用标准治疗方案。完成2周期后评价疗效及毒副反应。 恩度期临床研究全组病例均采用恩度加常规三代含铂化疗方案联合恩度期临床研究近期疗效评价2周期后获得PR （部分缓解）15例(29.4)，SD （稳定）27例(52.9)，PD（进展） 9例(17.7)，没有CR(完全缓解)。RR（总有效率）为29.4 ，CBR（临床获益率）为82.4%，中位PFS为6.3

15、个月。 恩度期临床研究近期疗效评价恩度期临床研究疗效例数有效率(RR)临床收益率(CBR)CR029.4% (15/51)III期总有效率35.4%82.4% (42/51)III期总临床收益率73.3%PR15SD27PD9恩度期临床研究疗效例数有效率(RR)临床收益率(CBR恩度期临床研究病例例数有效率（RR）临床受益率（CBR）初治3836.8%(14/38)86.8% (33/38)复治137.7%(1/13)69.2%(9/13)恩度期临床研究病例例数有效率临床受益率（CBR）初治383恩度期临床研究病例例数有效率（RR）临床受益率（CBR）b1323.1%(3/13)92.3% (

16、12/13)3831.6%(12/38)78.9%(30/38)恩度期临床研究病例例数有效率临床受益率（CBR）b132恩度期临床研究安全性评价在毒副反应方面，本研究出现1例血小板减少、消化道出血死亡，1例度血压升高未控制，1例室上性心率失常、心累、气促，1例度肝功能异常出组。总的白细胞及血小板下降率约为72.7%和54.5%，的白细胞及血小板下降率约20例（36.4%）和12例（21.8%）。恩度期临床研究安全性评价恩度期临床研究恩度期临床研究总结 恩度IV期临床结果与恩度III期结果相似。CBR比率很高，符合抗血管生成药物的疗效特点,即更多的以稳定病人病情为主。PFS明显延长，病人生存受益明显。恩度联合化疗不增加细胞毒药物的不良反应