成人ALL治疗探讨医学课件

1、成人ALL治疗探讨1成人ALL治疗探讨1概 况过去50年，儿童ALL由中位生存2个月提高到长期总生存（OS）80%。成人ALL，60岁的长期总生存（OS）30-40%； 60岁的长期总生存（OS）不到10% -Jacob M Rowe,BLOOD,2005 2概 况过去50年，儿童ALL由中位生存2个月提高到长期总细胞遗传学：独立的预后因素最重要的遗传学异常： ph,t(9;22),累及BCR和ABL基因。其他主要的遗传学异常：异位（Translocation)t(4;11),累及MLL基因 t(1;19)t(10;14)结构异常（Structural abnormal):9p、6g、12p预

2、后因素/危险因子（Prognostic/risk factor)3细胞遗传学：独立的预后因素预后因素/危险因子（Prognos发生频率与5年EFS 儿童 成人 频率 EFS 频率 EFSPh+ 3% 20-25% 30% 10%MLL 1-2% 40-50% 7% 20%TEL/AML 20% 90% 2% N/AHyperdiploid 25% 5% -ASH 20064发生频率与5年EFS 年龄：重要预后因素 儿童（60）青少年ALL 5年EFS约50（3480）Dana-Farber (1991-2000）： n=844 (1-18岁） 5年EFS: 1-10岁 85% 10-15岁 7

3、7% 15-18岁 78% （P=0.1) -ASH 2006预后因素/危险因子（2）5年龄：重要预后因素预后因素/危险因子（2）5初诊时白细胞数：重要预后因素 B-ALL: 30109/L T-ALL: 100109/L -Hoelzer D,Blood,1988 -Hunault M,Blood,2004预后因素/危险因子（3）6预后因素/危险因子（3）6免疫表型： 频率与5年EFS 儿童 成人 频率 EFS 频率 EFST 10-15% 75-80% 20-25% 45-55%Mature B 1-2% 3-5%Pre B 80% 30-40% -ASH 2006传统认为免疫表型与预后相

4、关。随着分子诊断技术的进展和更强治疗的干预下，免疫表型已不再作为独立的预后因素 。 -Hunault M,Blood,2004 预后因素/危险因子（4）7免疫表型：预后因素/危险因子（4）7免疫表性与疾病特点及预后Pro B (CD10-):占11% 高白细胞 （ 10万占70%） CD13、33共表达 （ 50%） t(4；11) （70%） 属高危。8免疫表性与疾病特点及预后Pro B (CD10-):占11% C-ALL :占49% 55岁占75% WBC3-5万 t(9；22)Pre B :占12% CD20+ 占45% t(1；19)占4%C-B/Pre B9 C-ALL :占49%

5、9Mature B: (L3，Burkitt) 占4% 大肿块，高LDH (90%) 器官浸润 (32%) CNS-L (13%) CD20+ (80%) t(8；14)/C-MYC-IgH10Mature B: (L3，Burkitt)10T: 占25% 胸腺肿块 (60%) CNS-L (8%) 高白(5万. 46%) 早T.胸腺T.成熟T 胸腺T长期OS 60%11T: 占25%11对初始治疗（initial therapy）的反应（response）: 最重要的预后因素之一。初始治疗疗效是最重要的预后因素 （overriding prognostic factor) Schrappe

6、M,Blood,2000（ALL-BFM 90）诱导第7或14天骨髓仍有残存白血病，预后不良。（主要来自儿童ALL资料） Laughton SJ,J Clin Onc,2005 预后因素/危险因子（5）12对初始治疗（initial therapy）的反应（resp性别： 曾经认为是独立的预后因素，男性预后较女性差。可能由于睾丸复发所致。主要来自儿童ALL资料，成人ALL不甚明朗。预后因素/危险因子（6）13性别：预后因素/危险因子（6）13MRC UK ALL XII/ECOG E 2993临床试验 Blood,2005 主要目的：探讨成人ALL的最适治疗14MRC UK ALL XII/E

7、COG E 299314前瞻性，非随机1993-2000年初诊成人ALL1700例，可资统计1500例中位随访5年实验设计：15实验设计：1516161717 所有患者均接受HD MTX(3g/m2)d1、8、22；L-ASP紧随其后，10000iu d2、9、23。完成3次HOMTX之后，进入allo、auto或巩固治疗。强化治疗（Intensification):18 强化治疗（Intensification):18allo和auto SCT的预处理方案一致，包括TBI,总量1320cGy，-6至-4天;之后给与VP16 60mg/kg,-3天。allo和auto SCT后均不再治疗；只有

8、ph+患者接受IFN-a 3106u,每周3次，共15日。移植方案：19allo和auto SCT的预处理方案一致，包括TBI,总量巩固：共4疗程 1. Ara-c VP16 VCR Dex 2. Ara-c VP16 3. DNR CTX Ara-c 6TG 4. 同2维持：从强化开始共2年半VCR 每3月1次Pred 每3月5天6MP 每日用MTX 每周1次巩固/维持治疗：（Consolidation/maintenance)20巩固：共4疗程巩固/维持治疗：（Consolidation/结果21结果2122222323242425252626272728282929危险分层与OS预后良好

9、： Ph- 的低危者，长期OS 55% 预后中等： Ph- 一个不良因素（年龄或白细胞），长期OS 34%非常高危： Ph- 二个不良因素（35岁、高白细胞），长期OS 5%（甚至比Ph+更差）30危险分层与OS预后良好：30治疗选择成熟B(L3型、Burkitts): 80%表达CD20，可选用抗CD20单抗。宜短期强化疗。不用维持治疗。OS达70-80%。Pre B:hyper CVAD+抗CD20单抗。Pro B:抗CD33单抗。31治疗选择成熟B(L3型、Burkitts): 80%表达CPh+: 伊马替尼、达莎替尼（针对Abl、Src Kinase）、NilotinibT: 嘌呤类似

10、物（Clofarabine、Nelarabine） 抗CD52单抗 伊马替尼（针对NUP 214-ABL1）32Ph+: 伊马替尼、达莎替尼（针对Abl、Src Kinas移植的选择1.权衡风险与受益： 移植的早期死亡率20-30%；晚期合并症多，生活质量较差。因此， OS50%，不作为首选。2.移植效果： Pro B和早T好 高白细胞的C/Pre B差33移植的选择1.权衡风险与受益：33MRD监测与治疗选择1.复发风险：MRD10-4 (66-88%复发风险）。应于CR1进行移植。2.监测手段：流式、细胞遗传学、分子标志。3.评估时间：6-9个月。越晚评估价值越高。检查频率为每3个月。34

11、MRD监测与治疗选择1.复发风险：MRD10-4 (66结 论成人ALL初始诱导达到CR是获得长生存的必要前提，但4周内达CR并不是独立的预后因素。年龄、白细胞数、细胞遗传学和免疫表型均为独立的预后因素。应据此进行分层/个体化治疗。35结 论成人ALL初始诱导达到CR是获得长生存的必要前提，迄今尚无成人ALL的标准治疗。NCCN亦未制定相关的治疗准则。成人ALL治疗部分借鉴儿童ALL方案。已证实青少年可从儿童方案受益。中年，特别是老年ALL仍应探讨适合其自身特征的治疗策略和方案。结 论36迄今尚无成人ALL的标准治疗。NCCN亦未制定相关的治疗准则 Flu联合Ara-c治疗难治复发ALL 研究

12、总结37 Flu联合Ara-c治疗难治复发ALL37体外试验 先用F-ara-A 2.5小时后，再用Ara-c，与单用Ara-c对照 F-ara-A Ara-c Ara-c Ara-CTP上升速度 110um/h 35um/h 达峰浓度 400um 110umF-ara-ATP对DCK酶活性无影响。两者合用时Ara-CTP积累量升高。F-ara-A还是很强的RR酶抑制剂，使NDP生成dNDP减少，dNTP也明显减少，使之对DCK酶的负反馈作用下降，生成Ara-CTP更多。研究背景福达华与阿糖胞苷联合应用的机制探讨38体外试验研究背景福达华与阿糖胞苷联合应用的机制探讨38体内试验 F-ara-A

13、 30mg/m2静点30分钟，间隔4小时后静点Ara-c C.I. 6小时，可获得最大浓度Ara-CTP。Ara-c输注后4小时，Ara-CTP达最高浓度，增长幅度为1.7倍。 Gandhi.V, Estey E, 1993 (J. C. O)研究背景福达华与阿糖胞苷联合应用的机制探讨39体内试验研究背景福达华与阿糖胞苷联合应用的机制探讨39方案组成： Fludara；HD Ara-C和G-CSF依据： 1、Fludara可增强Ara-C的活性代谢产物Ara-CTP在白血病细胞内积聚。 Gandhi 1988，1993 2、FludaraHD Ara-c可致严重骨髓抑制，加用G-CSF可刺激中

14、性粒细胞恢复。 Estey，1994 3、体外研究显示：G-CSF使白血病原始细胞进入周期，增加对Ara-c的敏感。 Tosi，1994研究背景FLAG方案组成40方案组成： Fludara；HD Ara-C和G-CSF研究Flu联合Ara-c治疗难治复发ALLn=38年龄：28岁（1164岁）疾病状况： 难治22例，复发16例 B-ALL: 31例，其中ph+14例 T-ALL: 6例 髓系双表：1例41Flu联合Ara-c治疗难治复发ALLn=3841治疗方案Flu 33例 福达华 30mg/m2 ，d1- 4 阿糖胞苷 1g/m2 ，q12h, d1- 4Flu+SDAC +Mit 5例

15、 福达华 30mg/m2 ，d1- 4 阿糖胞苷 100mg/m2 ，q12h, d1- 4 米托恩醌 4mg/m2 ，d1- 4G-CSF 11例用，27例未用42治疗方案Flu 33例42治疗转归（一）CR 29%PR 21%CR持续时间：8个月（1-34月）复发病例：CR 38% PR 13%难治病例：CR 23% PR 28%43治疗转归（一）CR 29%43治疗转归（二）两药组：CR 27%，PR 21%三药组：CR 40%，PR 20% P=1.000+G-CSF： PR 36%- G-CSF： CR 41% PR11%44治疗转归（二）两药组：CR 27%，PR 21%治疗转归（

16、三） CR PR B-ALL ph- 29 % 6 % B-ALL ph+ 36 % 43 % B-ALL MYA- 11 % 28 % B-ALL MYA+ 45 % 22 % T-ALL 16.7 %*MYA 髓系抗原45治疗转归（三） 毒副反应（一）血液学毒性73例均出现骨髓抑制2-3级粒细胞、血小板减少骨髓抑制期感染发热占56%2例死于感染，占2.7%46毒副反应（一）血液学毒性46毒副反应（二）非血液学毒性消化道症状：32.9%肝损害： 11%自身免疫溶血：1例 均给予对症治疗后症状减轻，痊愈47毒副反应（二）非血液学毒性47关于ph+ ALLImatinib: 有效率40%50%C

17、R 5-7%Imatinib+ Hyper-CVADCR 96%FLAG+ Imatinib: 48关于ph+ ALLImatinib: 48关于Flu+ IDAC方案在诱导治疗中的应用初治诱导第一疗程或第二疗程未达CR或PR，共9例CR 66.7%(6例）其中AML5例，CR3例ph+ALL 4例，CR3例，未发生严重的毒副反应提示：提早应用可提高诱导缓解率49关于Flu+ IDAC方案在诱导治疗中的应用初治诱导第一疗关于Flu+ IDAC方案在缓解后治疗中的应用 该方案已作为ph+ ALL缓解后巩固强化治 疗的常规方案（我所）50关于Flu+ IDAC方案在缓解后治疗中的应用 该方讨 论F

18、lu+ Ara-c为基础的方案是可供治疗复发、难治AML、ALL的挽救方案对ph+ALL疗效值得关注对B-ALL伴髓系抗原表达的疗效值得进一步观察非血液学毒性反应轻微51讨 论Flu+ Ara-c为基础的方案是可供治疗复发、难治 FLAG方案治疗难治复发AML阶段总结北京白血病协作组52 FLAG方案治疗52时间：2003年2006年参加单位：（排名不分先后）宣武医院 307医院 304医院 301医院 朝阳医院 华信医院 北京医院 协和医院 人民医院 中日友好医院 中国医大一院 沈阳军区陆军总院 沈阳军区总医院 道培医院 同仁医院 友谊医院53时间：2003年2006年53病例情况： 共收集88例AML 剔除病例：巩固强化病例 无治疗结果 统计病例：80例 54病例情况：54用药情况： FLU 50mg/日 d