慢性淋巴细胞白血病培训课件

1、CLL概述慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种B淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病，其特点为成熟形态的淋巴细胞在体内积聚，使血液和骨髓中淋巴细胞增多，进而引起淋巴结、肝、脾肿大，并可累及其他组织器官。CLL与SLL本质上是同一种疾病因主要累及部位不同而造成的不同表现形式。所谓的T-CLL现归为T幼稚淋巴细胞白血病（T-PLL）CLL概述慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLCLL流行病学CLL是西方国家最常见的白血病之一，约占美国所有白血病的30%。男性发病率高于女性，男女比例约为1.7:1。美国每年男女发病率分别为每十万人6.75和3.65，欧洲分别为5.87

2、和4.01。CLL多发于老年人，中位诊断年龄为70岁，发病率随年龄增长快速上升。.CLL流行病学CLL是西方国家最常见的白血病之一，约占美国所慢性淋巴细胞白血病CLL诊断 CLL预后 CLL治疗慢性淋巴细胞白血病CLL诊断 CLL预后 CLL治疗诊断标准外周血B淋巴细胞5109/L，且3个月；或者B淋巴细胞5109/L，但骨髓表现为典型的CLL细胞浸润致血细胞减少。血涂片中的白血病细胞特征表现为小的、成熟淋巴细胞，细胞质少，核致密，核仁不明显，染色质部分聚集。外周血淋巴细胞中幼稚淋巴细胞55%。血液细胞学典型的免疫表型：CD5+、CD23+、CD43+/-、CD10-、CD19+、CD20弱阳

3、性、膜表面免疫球蛋白（sIg）弱阳性+、细胞周期蛋白D1（CCND1）-某些病例可能是sIg强阳性、CD23-或弱阳性、CD20强阳性免疫表型诊断标准外周血B淋巴细胞5109/L，且3个月；或者B诊断标准：CLL积分系统MarkerScore points10CD5PositiveNegativeCD23PositiveNegativeFMC7NegativePositivesIgWeakStrongCD22/CD79bWeakStrongCLL：3-5分；非CLL B-LPD：0-2分CLL典型免疫表型：sIgMIgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(weak), CD79

4、a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7,CD79b 诊断标准：CLL积分系统MarkerScore points诊断标准：CLL相关检查基本项目体检：注意带有淋巴结的区域，包括韦氏环、肝脾大小体能状态B症状：盗汗、发热、体重减轻CBC、白细胞分类、血小板计数生化常规乙型肝炎相关检测（如拟用CD20单克隆抗体）超声心动图（如需蒽环类或蒽二酮为基础的方案）育龄妇女行妊娠试验（如拟行化疗）有助于诊断的检查免疫球蛋白定量网织红细胞计数、结合珠蛋白测定、直接Coombs试验应当在开始治疗前行胸/腹/盆腔CT（特别是当存在浅表淋巴结肿大和有症状提示存在巨大淋巴结

5、时）2-微球蛋白LDH尿酸初始治疗时骨髓活检（穿刺涂片）讨论生育问题和精子储存PET扫描可协助引导淋巴结活检（怀疑出现Richter转化对CLL无用）诊断标准：CLL相关检查基本项目体检：注意带有淋巴结的区域，诊断标准：CLL分期系统分期描述危险分级0淋巴细胞增多，外周血淋巴细胞15,000/mcL，骨髓淋巴细胞40%低危I0期伴淋巴结肿大中危II0-I期伴脾大、肝大或肝脾大中危III0-II期伴血红蛋白11.0g/dL或红细胞压积33%高危IV0-III期伴血小板100,000/mcL高危分期描述A血红蛋白10g/dL以及血小板100,000/mm3以及受累淋巴结区3个B血红蛋白10g/dL

6、以及血小板100,000/mm3以及受累淋巴结区3个C血红蛋白10g/dL和/或血小板100,000/mm3以及不管受累淋巴结区多少Rai分期系统 Binet分期系统2诊断标准：CLL分期系统分期描述危险分级0淋巴细胞增多，外周有助于确定预后和/或治疗决策的检查1、FISH或细胞遗传学检测：+12；del(11q)；del(13q)；del(17p)2、分子学分析检测：IGHV突变情况3、流式细胞术或免疫组化检测CD38和Zap70表达4、 TP53基因测序有助于确定预后和/或治疗决策的检查1、FISH或细胞遗传学检CLL的预后因素免疫球蛋白可变区（IGHV）基因突变以及流式细胞术检测的指标预

7、后良好预后不良DNA测序IGHV突变2%突变2%流式细胞术CD38Zap 7030%20%30%20%细胞遗传学（FISH）预后不良预后中等预后良好del(11q)del(17p)正常+12del(13q)（无其他细胞遗传学异常）CLL的预后因素免疫球蛋白可变区（IGHV）基因突变以及流式新的预后因素IgVH突变状态IgVH替代标志：CD38; ZAP-70新的预后因素IgVH与预后 Kaplan-Meier survival curve comparing CLL patientswith mutated and unmutated VH genes. （中位：117/ 293月）P=0 .

8、001Blood,1999，94(6):1848-1854 IgVH与预后 细胞遗传学与预后 N E J Med 2000;343:19106细胞遗传学与预后 CD38与预后 左图：CD38表达与IgVH突变状态相关（以30%为界） IgVH突变 IgVH未突变上图：二者均有预后意义Blood, 1999,94(6) : 1840-1847CD38与预后 ZAP70与预后 N Engl J Med 2003;348:1764-75ZAP70与预后 最新预后因素 最近二代测序（如全基因组测序、全外显子测序）的广泛开展，不断发现新的预后相关的突变（NOTCH1、BIRC3、SF3B1及MYD88）

9、，2013年Rossi等结合细胞遗传学及分子突变将1274例患者分为4个预后组：(1) 高危组：p53 和/或BIRC3基因异常（缺失或突变），10年OS 29%；(2) NOTCH1和/或SF3B1基因突变和/或11q-，10年OS 37%；(3) 低危组：+12或正常，10年OS 57%；(4)极低危组：单纯13q-，10年OS 69.3%，与匹配的正常人群无差异。基因突变联合FISH较单纯FISH能更精确的预后分层。 最新预后因素 最近二代测序（如全基因组测序、全外显子测序慢性淋巴细胞白血病的诊断形态学免疫表型- CD19, CD20, HLA-DR- CD5- CD23- Dim mo

10、noclonal sIg- CD22 +/-, FMC-7+/-并发症- 感染- 自身免疫性疾病- 转化骨髓骨髓活检检测浸润模式具有预后价值细胞遗传学/FISH13q-, 12+, 11q-,17p-淋巴细胞增多实验室特征临床特征- 淋巴结肿大- 肝脾肿大慢性淋巴细胞白血病的诊断形态学免疫表型并发症骨髓淋巴细胞增多符合下述任何一项即开始治疗。治疗指征 进行性骨髓衰竭巨脾（左肋缘下6cm）巨块型淋巴结肿大（10cm）进行性淋巴细胞增多淋巴细胞数（200109/L）自身免疫性溶血性贫血/血小板减少明显的疾病相关症状：乏力（严重）出汗体重下降非感染性发热患者意愿临床试验不符合治疗指征的患者，每26个

11、月随访：随访内容包括血常规、临床症状、肝脾淋巴结肿大等。符合下述任何一项即开始治疗。治疗指征 进行性骨髓衰竭不符合治药物治疗分类烷化剂（针对和导致癌细胞损失）嘌呤类似物免疫治疗和单克隆抗体B细胞受体通路和酪氨酸激酶抑制剂苯丁酸氮芥氟达拉滨（抑制DNA聚合酶、引物酶的功能）利妥昔单抗（抗CD20）依鲁替尼（靶向布鲁顿酪氨酸激酶）苯达莫司汀喷司他丁（抑制腺苷脱氨酶，影响DNA处理）阿伦单抗（抗CD52）Idelalisib(靶向作用于磷酸肌醇3-激酶)环磷酰胺克拉屈滨（抑制腺苷脱氨酶）来那度胺（多靶标免疫调节剂）药物治疗分类烷化剂（针对和导致癌细胞损失）嘌呤类似物免疫治疗治疗方案病例数CR (%)

12、PR (%)PFS (月)MS (月)欧洲协作组FludCAP524823174843未达到208 天未达到1580 天美国InterGroupFludCLBFlud/CLB170181123204204433412514NR665655法国协作组FludCAPCHOP341240357401530314342322829697067英国 LRFCLL4研究FludCLB18136615765655年 10%5年 10%5259氟达拉滨 vs 烷化剂治疗CLL的期临床试验氟达拉滨 (F)治疗方案病例数CR (%)PR (%)PFS (月)MSFC vc F治疗CLL的期临床试验治疗方案病例数

13、CR (%) PR (%) PFSOS德国CLL 研究组英国LRFCLL4试验美国InterGroup试验 E2997FludFCFludFCFludFC16416418118213714172415384.823.47670655754.650.4中位 20月中位 48月5年 10%5年 36%中位19.2月中位31.6月3年80.7%3年80.3%5年 59%5年 54%2年 80%2年 79%氟达拉滨+环磷酰胺(FC)FC vc F治疗CLL的期临床试验治疗方案病例数 CR FC vs F在非高危CLL未改善OS( GCLLSG CLL4 )FC median OS n.r.F medi

14、an OS 84.6MonthsP=0.02NR84.6月FC vs F在非高危CLL未改善OSF median OSPFSFRFFROSFFR (CALGB9712) vs F (CALGB9011)Byrd JC, et al.Blood,2005,105:49ORRCRPRFRFR90%77%47%28%43%49%氟达拉滨+美罗华(FR)PFSFRFFROSFR (CALGB9712) vs F59%54%77%F：77F+Pred：113FC：107FM：33FCR：300F vs FC/M vs FCR方案与生存 (OS)(MD Anderson Cancer Center)Tam

15、 CS,et al. Blood,2008,112:975氟达拉滨+环磷酰胺+美罗华(FCR)OR 95%CR 72%59%77%F：77FC：107FCR：300F vs FPatients (%)12MabThera-FC4560402010050FCp 0.01230CRPRCRu / CRi / nPR9与单用FC比较 ，美罗华 500 mg/m2 FC 使率加倍ORR = 93%(n = 408)ORR = 85%(n = 409)8040Hallek M, et al. Blood 2008; 112:Abstract 325.CRu = unconfirmed CRCRi = C

16、R with incomplete bone marrow recoverynPR = nodular partial remissionPatients (%)12MabThera-FC45604与单用FC比较 ，美罗华 500 mg/m2 FC显著改善 OS随机化3年后 OS率 :FCR: 87.2%FC: 82.5%n=817, HR 0.664,p=0.012与单用FC比较 ，美罗华 500 mg/m2 FC显著改善治疗治疗初治CLL患者的一线方案选择需要根据FISH结果、年龄及身体适应性分层治疗 无del(17p)或del(11q) 伴del(17p) 伴del(11q)细胞遗传学不

17、明（未做FISH）：治疗同无del(17p)或del(11q) 初治CLL患者的一线方案选择需要根据FISH结果、年龄及身体 不伴del(11q)或del(17p)的CLL一线治疗方案年龄70岁、或有合并症的70岁的患者：Obinutuzumab +苯丁酸氮芥利妥昔单抗+苯丁酸氮芥苯达莫司汀第一周期70 mg/m2（如可耐受则增加至90 mg/m2）利妥昔单抗环磷酰胺、泼尼松利妥昔单抗利妥昔单抗氟达拉滨利妥昔单抗克拉屈滨苯丁酸氮芥年龄70岁、或虽70岁但无明显合并症的患者：化学免疫治疗FCR（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗）FR（氟达拉滨、利妥昔单抗）PCR（喷司他丁、环磷酰胺、利妥昔单抗）苯

18、达莫司汀利妥昔单抗Obinutuzumab +苯丁酸氮芥(NCCN指南推荐). 不伴del(11q)或del(17p)的CLL不伴del(11q)或del(17p)的CLL体弱或有明显合并症的患者（不耐受嘌呤类似物）Obinutuzumab +苯丁酸氮芥利妥昔单抗+苯丁酸氮芥利妥昔单抗（单药）皮质类固醇间断冲击治疗苯丁酸氮芥(NCCN指南推荐)不伴del(11q)或del(17p)的CLL体弱或有 不伴del(11q)或del(17p)的CLL复发/难治性病例治疗方案短期缓解（年龄70岁、或虽70岁但无明显合并症）：依鲁替尼(Ibrutinib)Idelalisib+利妥昔单抗化学免疫治疗FC

19、RPCRBR氟达拉滨+阿仑单抗RCHOPOFAR（奥沙利铂、氟达拉滨、阿糖胞苷、利妥昔单抗）Ofatumumab来那度胺利妥昔单抗 阿仑单抗利妥昔单抗HDMP+利妥昔单抗年龄70岁患者的短期缓解：依鲁替尼(Ibrutinib)Idelalisib+利妥昔单抗化学免疫治疗减量FCR减量PCRBR（苯达莫司汀利妥昔单抗）HDMP（大剂量甲泼尼龙）+利妥昔单抗利妥昔单抗+苯丁酸氮芥Ofatumumab（奥法木单抗）来那度胺利妥昔单抗 阿仑单抗利妥昔单抗利妥昔单抗的剂量密集方案（2B类推荐）长期缓解：重复一线治疗方案，直至获得短期缓解(NCCN指南推荐) 不伴del(11q)或del(17p)的CLL

20、伴del(17p)的CLL一线治疗方案阿仑单抗利妥昔单抗FCR（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗）FR（氟达拉滨、利妥昔单抗）HDMP（大剂量甲泼尼龙）+利妥昔单抗依鲁替尼Obinutuzumab +苯丁酸氮芥(NCCN指南推荐)伴del(17p)的CLL一线治疗方案阿仑单抗利妥昔单 伴del(17p)的CLL复发/难治性病例治疗方案阿仑单抗利妥昔单抗RCHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松+利妥昔单抗）CFAR（环磷酰胺、氟达拉滨、阿仑单抗、利妥昔单抗）HDMP利妥昔单抗依鲁替尼(Ibrutinib)Idelalisib+利妥昔单抗来那度胺利妥昔单抗 OfatumumabOFAR（奥沙利

21、铂、氟达拉滨、阿糖胞苷、利妥昔单抗）(NCCN指南推荐) 伴del(17p)的CLL复发/难治性病例治伴del(11q)的CLL一线治疗方案年龄70岁或有合并症的70岁的患者：Obinutuzumab +苯丁酸氮芥利妥昔单抗+苯丁酸氮芥BR（苯达莫司汀第一周期70 mg/m2，如可耐受则增加至90 mg/m2 利妥昔单抗）环磷酰胺、泼尼松利妥昔单抗减量FCR（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗）利妥昔单抗 苯丁酸氮芥年龄70岁、或虽70岁但无明显合并症的患者：化学免疫治疗FCRBRPCR（喷司他丁、环磷酰胺、利妥昔单抗）Obinutuzumab +苯丁酸氮芥(NCCN指南推荐)伴del(11q)的

22、CLL一线治疗方案年龄70岁或有合伴del(11q)的CLL复发/难治性病例治疗方案短期缓解（年龄70岁、或虽70岁但无明显合并症）：依鲁替尼(Ibrutinib)Idelalisib+利妥昔单抗化学免疫治疗FCRPCRBR氟达拉滨+阿仑单抗R-CHOPOFAR（奥沙利铂、氟达拉滨、阿糖胞苷、利妥昔单抗）Ofatumumab来那度胺利妥昔单抗 *阿仑单抗利妥昔单抗HDMP+利妥昔单抗年龄70岁患者的短期缓解：依鲁替尼(Ibrutinib)Idelalisib+利妥昔单抗化学免疫治疗减量FCR减量PCR苯达莫司汀利妥昔单抗HDMP（大剂量甲泼尼龙）+利妥昔单抗利妥昔单抗+苯丁酸氮芥Ofatumu

23、mab来那度胺利妥昔单抗 阿仑单抗利妥昔单抗利妥昔单抗的剂量密集方案（2B类推荐）长期缓解：重复一线治疗方案，直至获得短期缓解伴del(11q)的CLL复发/难治性病例治疗方案短期缓造血干细胞移植由于自体造血干细胞移植疗效并不优于化学免疫治疗，不推荐采用。异基因造血干细胞移植是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL主要为老年患者，仅少数适合移植。适应证：氟达拉滨耐药：对嘌呤类似物为基础的治疗失败或治疗后12个月内复发具有p53基因异常的患者伴del(11q)的患者，初始治疗失败或仅获部分缓解Richter转化患者。 造血干细胞移植由于自体造血干细胞移植疗效并不优于化学免疫治疗疗效标准-1完全缓解（CR） 需要满足以下全部标准无克隆性淋巴细胞增多无可触及的淋巴结肿