慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状培训课件

1、HBV感染的流行情况 全世界HBV 带毒者: 3.5亿 中国HBV带毒者: 1.2亿 慢性乙型肝炎: 3 000 万 10%20%可发展为肝硬化 1%5%可发展为肝癌 HBV感染的流行情况 全世界HBV 带毒者: 3.5亿病毒清除与血清转换慢性HBV感染可以分为三个连续性的阶段(I) 免疫耐受期；(ii) 免疫清除期；(iii)后期在免疫清除期，可能最终出现乙肝病毒e抗原（HBeAg）血清转换血清转换一般伴有临床缓解病毒的清除是减轻或阻止肝损和疾病进展的关键因素。病毒清除与血清转换慢性HBV感染可以分为三个连续性的阶段慢性乙型肝炎的特点慢性乙型肝炎HBV持续复制肝脏病变持续存在和发展慢性乙型肝

2、炎的特点慢性乙型肝炎HBV持续复制肝脏病变持续存在慢性乙型肝炎的基本治疗原则适时、合理的抗病毒治疗调节免疫促进肝细胞的修复与再生减少并发症的发生慢性乙型肝炎的基本治疗原则适时、合理的抗病毒治疗慢性乙肝抗HBV治疗的重要性和必要性抑制HBV复制改善肝功能和肝脏病变减少肝炎病情复发减少肝硬化和肝癌的发生减低病死率慢性乙肝抗HBV治疗的重要性和必要性慢性乙型肝炎的抗HBV治疗一.干扰素 二.核苷类似物 三.免疫调节剂 (一) 非特异性免疫调节剂 胸腺肽、胸腺素1 、左旋咪唑、中药等。 (二) HBV特异性免疫调节剂 Pre-S2和S蛋白疫苗 CTL多肽疫苗 DNA疫苗慢性乙型肝炎的抗HBV治疗一.干

3、扰素 二.核苷类疗效评价标准生化学应答病毒学应答血清免疫学应答组织学表现疗效评价标准生化学应答干扰素对慢性乙型肝炎治疗的现状干扰素对慢性乙型肝炎治疗的现状干扰素的疗效干扰素对慢性乙型肝炎治疗结束(即时)完全应答率为40%60%。持久应答率为20%40% 干扰素的疗效干扰素对慢性乙型肝炎治疗结束(即时)干扰素治疗慢性乙型肝炎 根据5项长期随访（5-10年）研究结果： 干扰素治疗完全应答者的长期持续应答率： 80%-90%, HBsAg阴转率：25%-65%，但亚洲患者极少阴转 Korenman J et al, Ann Intern Med 1991;114:629 Lau DT,et al,

4、Gastroenterology 1997;113:1660 niederau,c et al, N Engl J Med 1996;334:1422 Lok ASF,et al, Gastroenterology 1993;105:1833 Lin SM, et al, Hepatology 1999;29:976 N Eng J Med 1996;334:1422Gastroenterology 1997;113:1660Hepatology 1997;26:1338Hepatology 1999;30:257Gastroenterology 1993;105:1833Hepatology

5、 1999;29:971Hepatology 1997;26:1621干扰素治疗慢性乙型肝炎 根据5项长期随访（5-10年）研干扰素治疗慢性乙型肝炎的远期疗效研究背景台北地区101例男性慢性乙型肝炎患者前瞻性随机化分组，干扰素治疗并远期随访11.5年研究目的评估干扰素治疗慢性乙型肝炎远期疗效，尤其对生存率和肝细胞癌防治的影响随访指标每36个月检测临床、生化、病毒学指标，监测HCCHepatolo999,29:971-975干扰素治疗慢性乙型肝炎的研究背景Hepatolo999,2干扰素治疗后5年累积HBV-DNA阴转率和ALT复常率明显增高 月1.00.80.60.40.20.00 12 24

6、 36 48 60 72 84 96ALT 实线：治疗组HBV DNA 虚线：对照组治疗组对照组干扰素治疗后5年累积月1.00 12 干扰素治疗后7年累积HBeAg、HBsAg转阴率明显高于对照组累积清除率月1.00.80.60.40.20.00 12 24 36 48 60 72 84 96HBeAgHBsAg实线：治疗组虚线：对照组干扰素治疗后7年累积累积清除率月1.00 1干扰素治疗患者原发性肝癌发生率降低HCC累积发病率 (%)50250 2 4 6 8 10 12对照组P=0.013 治疗组随访时间（年）Hepatolo999,29:971-975干扰素治疗患者HCC累积发病率 (%

7、)50250 干扰素治疗患者的生存率更高累积生存率 (%)0 2 4 6 8 10 125075100治疗组P=0.018对照组随访时间（年）,29:971-975干扰素治疗患者的生存率更高累积生存率 (%)0 干扰素治疗的疗程对于HBeAg阳性的病人，无论是否已出现治疗应答，建议干扰素疗程为4-6个月（6-12个月）对于HBeAg阳性的无应答者或HBeAg阴性的患者，12个月疗程更为有益。建议在干扰素治疗结束后继续随访6-12个月以观察是否有延迟应答，明确应答是否持久，从而确定是否需要复治或是采取其它治疗。干扰素治疗的疗程对于HBeAg阳性的病人，无论是否已出现治疗应答率HBeAg阳性且AL

8、T水平高于正常值上限三倍的病人在结束干扰素治疗6到12个月后的应答率接近3040（对照组仅为1020）；亚洲病人治疗应答率略低于白种病人；ALT水平异常的亚洲病人的治疗应答率与白种病人相似；大于12个月的疗程可以提高HBeAg的血清转换率；慢性HBV感染且ALT水平高的儿童，其对-干扰素治疗的应答率与成人相似；聚乙二醇化2a-干扰素还需通过进一步的期临床实验来验证。应答率HBeAg阳性且ALT水平高于正常值上限三倍的病人在维持应答的持久性及其影响因素治疗前ALT水平较低的病人（1.3-3ULN）血清转换率较低；一旦达到HBeAg血清转换，大于80的患者可获得持久的缓解；长期随访中部分病人还可出

9、现HBsAg消失，但这种情况在亚洲病人中少见。维持应答的持久性及其影响因素治疗前ALT水平较低的病人（1.HBeAg阴性而HBV-DNA阳性患者此类患者在乙肝活动时用干扰素治疗可出现治疗应答；治疗结束后往往会复发；对复发病人复治的治疗应答率2040。HBeAg阴性而HBV-DNA阳性患者此类患者在乙肝活动时用干扰素治疗慢性乙肝共识持久应答率： 20-40% 几点共识： 适应证：ALT升高(3-5ULN)、HBeAg和HBV DNA阳性的慢性乙型肝炎 禁忌证：重型肝炎和失代偿期肝硬化 不宜用于慢性HBV携带者和E抗原阴性的慢性乙型肝炎 剂量和疗程：5MU tiw , 疗程：6个月 完全应答者多数

10、可获持久疗效 干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生 不良反应较多、较大 干扰素治疗慢性乙肝共识持久应答率： 20-40% PEG干扰素的特点和对慢性乙型肝炎治疗的临床研究 PEG干扰素的特点和对慢性乙型肝炎治疗的临床研究 PEG即Polyethylene Glycol-聚乙二醇PEG为大分子物质，与干扰素a连接成为大分子的聚乙二醇干扰素a PEG-IFN a （Pegylated Interferon a） PEG-IFN aPEGylated Interferons(聚乙二醇干扰素)PEG (40kDa) IFN a-2a (PEGASYS )PEG (12kDa) IFN a-2b

11、 (PEG-Intron )PEGylated Interferons(聚乙二醇干扰素PEG干扰素的特性水溶性，易迅速吸收无毒性分子量大，从肾脏排泄慢，半衰期明显延长达40 h(一般干扰素为3-4 h)随PEG逐惭降解缓释干扰素，使血清干扰素维持恒定的有效浓度达168 h，可每周注射1次降低抗原性，减少干扰素抗体的产生PEG干扰素的特性水溶性，易迅速吸收 Pegylated Interferons2550751001251502468101214MonTueWedThurFriSatSun255075100125150510152025MonTueWedThurFriSatSun00Inter

12、feron 3 MIU Given 3 Time a WeekTime (hours over 1 week)Pegylated interferon 2a 180gSubcutaneously Once WeeklyTime (hours over 1 week)Clin Pharmacol Ther. 1996:59:636-646Interferon (U/ml)PEG-IFN (ng/ml) Pegylated InterferonA Phase II Open Label Study Evaluating the Safety and Efficacy of Peginterfero

13、n alfa-2a (40KD)vs Interferon alfa-2ain Interferon-Nave Patientswith Chronic Hepatitis BGraham Cooksley, M.D.AASLD Annual MeetingDallas, November 2001A Phase II Open Label Study EvStudy Design48 weeks24 weekfollow-upEOFStudy weeks48194 IFN-naiverandomised90 g PEG-IFN a-2a (40KD) qw180 g PEG-IFN a-2a

14、 (40KD) qw270 g PEG-IFN a-2a (40KD) qw24 weeksEOT061218244.5 MIU IFN -2a tiw Study Design24 weekEOFStudy weOn-Treatment Quantitative HBeAg4.5 MIU IFN -2a90 g PEG-IFN -2a (40KD)180 g PEG-IFN -2a (40KD)270 g PEG-IFN -2a (40KD)Study WeeksMedian HBeAg reduction02004006008001000120014001248121624Baseline

15、20On-Treatment Quantitative HBeA随访结束后HBeAg 转阴和转换率Treatment HBeAg Loss SeroconversionIFN a-2a 4.5 MIU tiw (n=51)25%25%PEG-IFN a-2a (40KD) qw90 mg (n=49)37%37%180 mg (n=46)35%33%270 mg (n=48)29%27%随访结束后HBeAg 转阴和转换率Mean Log10 Reduction in HBV DNALog10 HBV DNA (copies/ml)Study weeksBaseline5678910124812

16、1620244.5 MIU IFN -2a90 g PEG-IFN -2a (40KD)180 g PEG-IFN -2a (40KD)270 g PEG-IFN -2a (40KD)Mean Log10 Reduction in HBV DN051015202530Patients with response(%)End-of-Follow-up Combined Response*HBeAg loss, HBV DNA 5ULN组血清转换率为64（对照组为14）;ALT在2-5ULN范围组为26（对照组为5）;在ALT低于2ULN组仅为5（对照组为2）。 这表明对HBV免疫反应较活跃的病人

17、使用拉米夫定的疗效更好。HBeAg血清转换率HBeAg阳性且接受拉米夫定治疗一年疗程对疗效的影响如果在HBeAg血清转换之前就停用拉米夫定可能会出现肝病加重延长疗程可增加HBV-DNA转阴率和HBeAg的血清转换率在治疗前ALT2ULN病人组，HBeAg血清转换率3年 655年77HBeAg血清转换后持续治疗的时间不足4个月，病人的持久应答率则很低。疗程对疗效的影响如果在HBeAg血清转换之前就停用拉米夫定可在其他患者中的HBeAg血清转换率儿童患者治疗一年所获疗效与成人相似HBeAg阴性但HBV-DNA阳性患者抗病毒疗效与其在HBeAg阳性慢性肝炎病人中相似但很难确定治疗终点有关长程治疗的研

18、究还在进行中在其他患者中的HBeAg血清转换率儿童患者治疗一年所获疗效与治疗前HBeAg阳性患者治疗1年时综合疗效达到完全应答者建议至少继续用药6个月期间每3个月1次复查ALT、HBV DNA、HBeAg/抗-HBe，仍持续完全应答者可停药观察治疗1年时综合疗效达到部分应答者建议继续用药直至达到完全应答后,再继续用药至少6个月期间每3个月1次复查ALT、HBV DNA、HBeAg/抗-HBe，仍持续完全应答者可停药观察。治疗1年时综合疗效仍无应答可停药观察，或改用其他有效的抗病毒药治疗病情进展合并肝功能失代偿或肝硬化患者，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗治疗前HBeAg阳性患者治疗1年时综合

19、疗效达到完全应答者HBeAg阴性伴HBV DNA活跃复制综合疗效完全应答者疗程至少2年；对于完成1年治疗仍无应答者可改用或加用其他有效 治 疗方案。HBeAg阴性伴HBV DNA活跃复制综合疗效完全应答者疗程治疗过程中ALT升高的处理治疗过程中ALT升高的处理查找ALT升高原因有无合并其他病毒感染包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒有无合并细菌感染有无酗酒有无合并酒精性或非酒精性脂肪肝有无同时使用其他导致肝脏损害的药物或食品及伪劣药物是否按规定服药、有无非正规用药是否是疾病本身的波动或正处HBeAg血清转换期如排除以上原因，疗程6个月以上则应注意是否出现YMDD变异查找ALT升高原因有无合并其他病毒感染包

20、括嗜肝病毒和非嗜肝病ALT升高处理（代偿性肝病）5ULN 低于治疗前水平可继续使用拉米夫定 并密切观察病情变化 加强保肝治疗 5ULN治疗6个月后，高可停用拉米夫定或改用于治疗前水平或持其他有效治疗。 续不降5ULN 高于治疗前水平或加用其他有效抗病毒治或伴有胆红持续不降疗和支持治疗或停用素等生化指拉米夫定并且密切随访标异常ALT水平HBV DNA水平处理ALT升高处理（代偿性肝病）5mg/dL（85.5mol/L）血清白蛋白35g/L凝血酶原活动度60%（或较正常对照延长4秒）明显厌食、乏力、恶心和呕吐、腹水、自发性细菌性腹膜炎、黄疸进行性加深、皮肤粘膜出血倾向、肝脏进行性缩小、肝性脑病及上

21、消化道出血等。ALT升高处理（失代偿性肝病）如ALT5ULN、或伴有胆停药-复发-再治疗拉米夫定治疗有效的患者复发后再次治疗仍然有效建议对停药后复发的患者可使用拉米夫定再治疗，也可改用其他有效治疗方法 停药-复发-再治疗HBeAg阳性患者停药复发的处理部分应答的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者，拉米夫定的理想疗程尚未确定HBeAg阳性患者经1年治疗后HBeAg阴转、同时HBV DNA阴转和ALT复常、未出现抗- HBe，如继续治疗6个月，仍未出现抗-HBe阳转，原则上应继续治疗，但要权衡继续治疗病情改善和出现YMDD变异的利弊如果患者由于各种原因要求停药，应告知患者有复发的可能性，并须按

22、要求密切随访，一旦复发应接受再治疗HBeAg阳性患者停药复发的处理部分应答的HBeAg阳性患者拉米夫定疗程若相隔至少6个月的连续两次检查中均发现HBeAg血清转换并伴有HBV-DNA消失*，可停药。对于那些服用拉米夫定一年后HBeAg仍阳性的病人，需根据病人的临床/病毒学应答和疾病的严重程度作个体化分析才决定停药和继续治疗。对于HBeAg阴性的病人，还无法确定理想的疗程，需根据病人的临床应答和肝病的严重程度来决定治疗终点。注： HBV-DNA消失必须是采用敏感的定量PCR法且至少40治疗期间HBsAg转阴 3-8 2-4治疗后HBsAg转阴 9年以上80？ 待定组织学改善 仅限于HBeAg有应

23、答 50纤维化延迟作用 证实 20病毒耐药 有 1年中前C区变异 少数有效 60%有可治疗的病人范围 小 大 项目 干扰素 拉米夫定干扰素和拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的比较给药途径 采用何种药物或治疗方案对于有病毒血症的病人，如果其ALT5ULN且有肝功能失代偿的危险建议使用拉米夫定，因为它起效快；不建议使用干扰素，因为起效较慢，病人有可能出现失代偿；而且可能会加快肝硬化病人出现失代偿。对于HBeAg阳性且ALT水平在2-5ULN范围的病人干扰素和拉米夫定都可选用；考虑两者在疗程、治疗费用和不良反应等方面的差别采用何种药物或治疗方案对于有病毒血症的病人，如果其ALT5YMDD变异 乙肝病毒的复制

24、（繁殖）要依赖DNA多聚酶，此酶是由832个氨基酸按一定顺序排列而成，其中第337680位段的氨基酸是乙肝病毒复制关键的“逆转录酶”区，这里正是拉米夫定作用的位点，抑制了逆转录酶，也就抑制了乙肝病毒DNA的合成。在逆转录酶区的第549552位段排列着4种氨基酸，即酪氨酸（代号Y）、蛋氨酸（代号M）、天门冬氨酸（代号D）和天门冬氨酸（代号D），简称YMDD。应用拉米夫定后乙肝病毒变异，指的就是这4种氨基酸中的蛋氨酸（M）被别的氨基酸取代了，一种是被缬氨酸（代号V）取代，成为YVDD，另一种是被异亮氨酸（代号）取代、成为YIDD，这样，乙肝病毒逆转录酶就发生了改变，拉米夫定抑制逆转录酶的作用也大大

25、下降了。 YMDD变异 乙肝病毒的复制（繁殖）要依赖DNA多聚如何防治YMDD变异株感染?（酪-蛋-天-天） 如何防治YMDD变异株感染?（酪-蛋-天-天） Incidence of YMDD variant HBVRarely detectable during the first 6months of therapy Incidence of detectable serum YMDD variant HBV after:1 yr = 24% (integrated data)2 yr = 42%3 yr = 53%4 yr = 67%5 yr = 69%Emergence of YMDD

26、 variants does not necessarily equate to clinical resistanceIncidence of YMDD variant HBVR影响拉米夫定耐药的因素治疗前高HBV DNA 水平男性高体重指数（饮酒、脂肪肝）免疫抑制病人（HIV感染、器官移植等）HBV 基因型 CHBV adw亚型感染（比ayw高20倍）影响拉米夫定耐药的因素治疗前高HBV DNA 水平 如何防治拉米夫定引起 病毒变异和耐药？1. 抗病毒药序贯治疗 2.应用抗变异株的药物： 如阿地福韦(adefovir)等。 如何防治拉米夫定引起 病毒变异和耐药？ YMDD变异株的联合、交替

27、治疗LAM+干扰素LAM+胸腺肽、日达仙LAM+天晴复欣LAM+可耐 YMDD变异株的联合、交替治疗LAM+干扰素拉米夫定和干扰素序贯治疗拉米夫定和干扰素序贯治疗序贯疗法国外已有报道14例单用IFN 无效的慢性乙型肝炎其中HBV DNA全部阳性(bDNA100pg/ml),11例HBeAg阳性，均经肝组织学证实。治疗方法：先用拉米夫定0.1 QD.20W，与IFN -2b 5MU tiw,联用4W，单用IFN -2b 5MU tiw, 24W,治疗结束后随访24周结果： 治疗48W(%) 停药后随访24W(%) ALT复常 6/14(42.9) 8/14(57.1) HBVDNA阴转 9/14

28、(64.3) 8/14(57.1) HBeAg血清转换 5/11(45.5) 5/11(45.5) HBsAg血清转换 3/14(27.3) 3/14(27.3) 无一例病人发生YMDD变异和breakthrough。 评论：减少和防止拉米夫定长期治疗引起病毒变异，可能提高抗HBV的疗效。但本文病例数较少，缺乏对照。但延长序贯疗法的疗程或可增加疗效。值得进一步研究。 序贯疗法国外已有报道14例单用IFN 无效的慢性乙型肝炎其adefovir治疗拉米夫定引起的YMDD变异株感染的进展adefovir治疗拉米夫定引起的YMDD变异株感染的进阿地福韦(Adefovir)腺嘌呤核苷类似物阿地福韦双酯(

29、adefovir dipivoxil)为阿地福韦前体药及口服剂口服吸收后，迅速转化为阿地福韦，能抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并能掺入病毒DNA链，终止DNA链合成，阻止病毒复制体外能抑制HBV、HIV、HSV、CMV的作用阿地福韦(Adefovir)腺嘌呤核苷类似物阿地福韦（Adefovir，ADV）口服生物利用度约30%40%，不受剂型、饮食、胃肠道PH及片剂溶解的影响在细胞内阿地福韦的半衰期为17h，12h内以原型从尿中排出90%，24h从尿中排出98%，持续给药未见有蓄积表现 阿地福韦（Adefovir，ADV） Adefovir Dipivoxil治疗HBeAg+ 慢性乙型肝炎

30、病人的随机、双盲、安慰剂对照试验Patrick Marcellin,MDT.T.Chang,S.Lim,M.T.ong,W.Sievert,M.Schiffman,L.Jeffers,Z.Goodman,J.Ma,A.Jain,J.Fry and C.BrosgartAASLDNovember 9-13. 2001Adefovir Dipivoxil治疗HBeAg+ 慢性乙Study DesingnRandomizedADV 30 mgn=173ADV 10 mg*n=172Placebon=1670 48 WeeksLiver histolongy Liver histolongyStudy

31、 DesingnRandomizedADV 30 The change of ALT,HBV DNA AND HBeAg after treatment 48 weeks PLB 10 mg 30 mg p-value n=170 n=172 n=173 ALT Median(IU/L) -17 -51 -54 p0.001 Nomalized 16% 48% 55% p0.001 HBV DNA Median(log10c/ml) -0.55 -3.52 -4.76 p0.001 Below 400 copies/ml 0% 21% 39% p0.001 HBeAg Seroconversi

32、on 6% 12% 39% p0.05 Loss 17% 23% 33% p0.001 The change of ALT,HBV DNA AND Histology ResultsPrimary Efficacy Analysis(Knodell)100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%10%65%25%11%36%53%12%28%59%PLB ADV 10 ADV30MissingNolmprovementlmprovementP0.001-ADV 10 mgCompared to PLBHistology ResultsPrimary EffiSafety S

33、ummary PLB 10 mg 30 mg n=167 n=171 n=173Overall AEs 89% 87% 95%Overall SAEs 5% 5% 5%Discontimuation rate 8% 7% 8%Discontinuation due to AE 1% 2% 2%Dose Reduction 1% 3% 25%*Dose reduced for 0.3-0.4 mg/dL confirmed increase fromBaseline in serum creatinineSafety Summary Renal Laboratory Parameters PLB

34、 10mg 30mgSerum creatinineConfirmed increase 0.5mg/dL 0% 0% 8%*From baselineMedian at week 48 (mg/dL) 0 0 0.2Serum phosphorusConfirmed1.5mg/dL 0% 0% 0%Median phosphorus (mg/dL) 0.1 0.1 0.1*all patients resolved with dose reduction or interruption Renal Laboratory Parameters Change in Serum Creatinin

35、eMedian and InterquartilesPLACEBO(N=): 167 166 164 163 161 157 157 153 151 155 150 148 146 10MG(N=): 171 168 170 166 162 163 156 163 158 150 156 157 150 30MG(N=): 173 170 168 164 164 160 158 163 162 156 160 157 144 Week of Study0.40.30.20.10.0-0.10.40.30.20.10.0-0.1BL 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44

36、48Change in Serum Creatinine mg/dLChange in Serum CreatinineMed 病毒基因检测ADV治疗前及治疗48周,全部病例均经多聚酶基因区测序,无一例发生基因变异。 病毒小结ADV 10 mg 和 30 mg 和安慰剂的疗效比照： - 肝组织学改善率(53% and 59% vs 25%) - ALT下降水平 (51,54 vs 17 IU/L) -HBV DNA下降水平 (3.52,4.79 vs 0.55 log10 c/mL) - HBeAg血清转换率 (12%,14% vs 6%)ADV治疗48周后，未发生病毒变异小结ADV 10 m

37、g 和 30 mg 和安慰剂的疗效比照：Adefovir dipivoxil(ADV) 治疗慢性乙型肝炎的临床研究入选病例：185例慢性乙型肝炎病人 HBeAg (+)或(-) HBV DNA 1105 copies/ml ALT 1.515 ULN 167例病人在治疗前和治疗48周二次肝穿，作肝组织学检查。 按 Knodell 法计分，治疗后计分较治疗前2分则为改善Adefovir dipivoxil(ADV) 治疗慢性乙型分组： 治疗组：ADV 10mg/d 安慰剂组 疗程：48周. 按2：1随机分组.研究方法：为随机、双盲、安慰剂、对照临床研究 Hadziyannis s,et al.

38、37th EASL April 18-21 Madril. Spain.分组：Adefovir dipivoxil(ADV) 治疗慢性乙型肝炎的疗效 疗效AVD组安慰 剂组 P值 HBV DNA转阴率 （下降log10） 51% (3.91) 0% (1.35) 0.0001 ALT复常率 (下降 IU/L) 72% (55) 29% (38) 0.0001 肝组织病变改善率 64% 33% 0.0002Adefovir dipivoxil(ADV) 治疗慢性乙型对拉米夫定耐药株HBV多聚酶的抑制 阿地弗韦 拉米夫定 酶 抑制常数 Ki (M) 升高倍数 Ki (M) 野生型 0.10 1 0

39、.25 1 M552I 0.13 1.3 2.0 8.0 M552V 0.22 2.2 4.9 19.6 L528M 0.23 2.3 0.64 2.6 L528M/M552I0.18 1.8 3.8 15.2 L528M/M552V0.079 0.79 6.3 25.2 耐药指Ki成 5倍以上升高 抑制常数升高倍数 对拉米夫定耐药株HBV多聚酶的抑制 阿地弗韦 拉米夫定 Addition of adefovir to lamivudine in YMDD variant +ve decompensated CHB with clinical breakthrough (n=40)Perril

40、lo et al, AASLD 2000: Abstract 708Addition of adefovir to lamivuAddition of adefovir to lamivudine in YMDD variant +ve decompensated CHB with clinical breakthrough (n=40)* p5ULN的病人必须密切监测血浆胆红素水平和凝血酶原时间需及时开始治疗预防失代偿危险在自发性HBeAg血清转换前也可能会出现这种病情加重现象，疾病可能随后缓解。若无肝功能失代偿之虞，可以先观察3个月再考虑治疗治疗选择应个体化建议3血清HBV-DNA阳性且A

41、LT2ULN的病人应考建议4 病人可选择干扰素或拉米夫定治疗时；如果从出现肝功能失代偿角度考虑，建议使用拉米夫定。建议4 病人可选择干扰素或拉米夫定治疗时；如果从出现肝建议5 治疗期间的监测治疗期间，至少要每3个月监测一次ALT、HBeAg和/或HBV-DNA(定量法)；采用干扰素治疗时，必须监测不良反应。建议5 治疗期间的监测治疗期间，至少要每3个月监测一次A建议6 停药后的监测在治疗结束后最初3个月，需每月监测一次ALT水平和HBV指标（包括HBV-DNA）；此后延长监测间期每3个月监测一次: 对于肝硬化病人和HBeAg/HBV-DNA持续阳性的病人每6个月监测一次: 对于有治疗应答者对于无反应者，应进行进一步的监测以确定是否有延迟应答并计划在有指征时进行复治。建议6 停药后的监测在治疗结束后最初3个月，需每月监测一建议7 目前干扰素治疗的建议疗程是 4-6个月。建议7