雷秉钧(060308)-糖皮质激素抗炎作用的新机制课件

1、糖皮质激素（Glucocorticoids)抗炎作用的新机制感染（细菌及其它病原体） 直接活化 补体 合成释放 急性血 抗原抗体反应 免疫系统 炎性介质 管效应 toll样受体 机械损伤 局部血管扩张急性血 血管通透性 产生经典的管效应 血浆蛋白外溢 炎症症状 白细胞移动到 炎症组织 rubor 经典的 tumor Feed lack loop 产生更多的炎症症状 calor 渗入的白细胞活化 细胞因子 dolor (functiolease) 激起更强的炎症 反应(Cascades)限制炎症对机体是有益的过度或持续炎症引起组织破坏和疾病（过敏、哮喘、自身免疫病、败血症） 髓质来自交感神经细胞

2、分化嗜铬细胞肾上腺素肾上腺 球状层分泌醛固酮 （受肾上腺素-血管紧张素调节） 皮质 束状层 分泌皮质醇和少量雄激素、雌 激素、孕激素（受ACTH调节） 网状层 统称肾上腺皮质激素（属类固醇类物质）肾上腺糖皮质激素的效果多种信号通路上的糖皮质激素受体（GR）亲多组织效应 糖皮质激素的种类氢化可提松（皮质醇）：天然（亦可合成）除糖皮质激素外，有一定盐皮质激素活性，血中维持48h(半衰期1/2h)可提松（皮质酮）：需转化为氢化可提松才起作用，转化在肝脏。强的松（去氢可提松）：合成，抗炎活性强，水纳潴留作用减弱，经肝转化为氢考发挥作用强的松龙：抗炎作用为氢考4倍，水盐潴留作用弱，半衰期长达200分钟，

3、不经肝变化直接发挥作用地塞米松：作用长于强的松，水纳潴留弱 半衰期长190分钟 等效剂量 抗炎 钠潴留 血清 (mg) 效力 半衰期(分)短效:氢可 20 1.0 2+ 90 可的松 25 0.8 2+ 30 中效:强的松 5 4.0 1+ 60 强的松龙 5 4.0 1+ 90 甲基强的松 4 5.0 0 200 曲安西龙 4 4.0 0 200长效:地塞米松 0.75 25 0 200 倍它米松 0.75 25 0 300下丘脑（室壁覆盖神经、内分泌、细胞因子受体） 促肾上腺皮质释放激素 垂体前叶（门脉系统） 促肾上腺皮质激素（ACTH） 肾上腺皮质 皮质醇的合成与分泌刺激信号糖皮质激素受

4、体(GR)对皮质醇具高亲和力 结合后：促进分子帽分解直接产生细胞因子（如来自GR的热休克蛋白），通过3种信号途径在细胞内启动调节作用直接基因调控皮质醇GR复合物作为同源二聚体连接到DNA序列 皮质类固醇反应元件 抑制或促进协同活化或协同抑制因子蛋白 修饰细胞的染色体结构 抑制或促进：基本转录机制的组装过程 型RNA多聚酶转录的启动非基因途径：糖皮质激素信号细胞膜携带的受体或第二信号系统糖皮质类固醇受体基因（位于染色体5q3132上）有3个转录启动部位（1A、1B、1C） 拼接28个外显子拼接的外显子9有2个同分异构体GR、GR GR由非基因途径活化转录GR不被活化转录其在细胞内的相对水平，直接

5、影响其对皮质醇的敏感性高水平GR导致对糖皮激素耐受 TNF-和IL-能上调GR 进一步形成的同分异构体为： GR-A、GR-A； GR-B、GR-B 同其生物活性及表达的差异，显示不同的机能GR在体内可被细胞周期素依赖激酶丝裂原活性蛋白激酶（MAPKs） 磷酸化而失去结合功能非炎症的疼痛、精神创伤、消耗能量 活化下丘脑-垂体-肾上腺轴活性 活性 (Cushings syndrome) (Addisons syndrome)免疫抑制 感染敏感性 炎症敏感性 炎症严重性 获得性糖皮质激素耐受 GR表达 GR表达MAPKs活化GR磷酸化（严重类风关) 细胞因子 细菌病毒感染 紫外光炎症信号激活丝裂原

6、蛋白激酶JUN N-端粒酶糖皮质激素磷酸化转录因子c-Jun转录DNAC-Jun同源二聚或C-Jun-Fos异源二聚体炎症和免疫基因转录诱导活化因子蛋白1反应元件MAPK磷酸酶1失活MAPK磷酸酶 cPLA2活性 （经阻滞其由MAPKs和MAPK交互作用激酶磷酸化）抑制皮质醇GR复合物 环氧化酶2NFkB（阻止其转录活性）被抑制蛋白为IkB分离于胞浆抑制拮抗TNF ILI 丝裂原病毒感染其它炎症信号I kB激酶信号分解IkBNFkB转录触发活化NFkBDNA NFkB元件刺激补体分子细胞粘附分子趋化因子细胞因子及其受体的转录环氧化酶2的转录前列腺素糖皮质激素介导NFkB拮抗 环氧化酶2表达抑制 炎症抑制糖皮质激素短期的血管变化，有限的免疫抑制有益作用长期的大剂量可造成很多副作用，如高血压、骨质疏松，儿童生长延迟糖皮质激素的基本应用方法：1、小剂量长期替代疗法2、中等剂量中程抗炎治疗3、大剂量短疗程阻断严重炎症反应（瀑布效应） 糖皮质激素在抢救严重感染所致全身炎症反应综合征的价值：1、强调的早期应用2、强调足够大的剂量，以力求阻断 炎症反应3、强调短疗程防止糖皮质激素的副 作用选择性糖皮质激素和未来的治疗糖皮质激素的每种效果可以分开，但多通道效应机制常无法分开。抗炎作用主要是由：抑制NF-kB和活化膜联蛋白（脂皮质素质 I ）副作用主要是由：活化转