H型高血压的防治进展-课件

1、H型高血压的防治进展_徐希平H型高血压的防治进展_徐希平2007年脑卒中发生率以每年8.7%的速度增加亚太NO12020年脑卒中280万脑卒中达370万脑卒中：我国重大的公共卫生问题8.7%/年2008国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果 2007年脑卒中发生率以每年8.7%的速度增加亚太NO120H型高血压的防治进展_课件H型高血压的防治进展_课件OUTLINESHcy与脑卒中的关联补充叶酸与脑卒中预防北美国家强化叶酸预防脑卒中的证据大型RCT研究引起的争议Meta分析和争议的化解高血压和高Hcy在增加脑卒中风险中的协同作用脑卒中多重危险因素的控制中美在心脑血管疾病预防策

2、略上的差异性MTHFR与脑卒中风险预测和个体化预防医学依那普利叶酸片预防脑卒中的大型四期临床研究OUTLINESHcy与脑卒中的关联Hcy 与脑卒中和冠心病事件显著相关 BMJ,2002;325;1202-1206 BMJ,2002;325;1202-1206HCY与心血管事件线性相关JAMA.2004；7；11-24HCY与心血管事件线性相关JAMA.2004；7；11-24在我国安庆的研究：高Hcy增加中国人群心脑血管事件、脑卒中的风险研究目的：评价我国人群高Hcy与心脑血管事件的关联高血压与高Hcy对心脑血管事件的联合作用MTHFR基因型、高Hcy血症对心脑血管事件发生的修饰作用方法：巢

3、式病例对照（1995-2006）人群：安庆地区，39165人平均随访期：6.2年病例：随访中发生心脑血管事件存活或死亡的病人对照：按照年龄、性别、入组时间进行配对Li J et al. 2009 (paper under review)在我国安庆的研究：高Hcy增加中国人群心脑血管事件、脑卒中的谷物中叶酸强化研究强制执行叶酸强化的国家美国、加拿大。开始时间：1998年无叶酸强化但其他条件相当的国家/地区作为对照英格兰、威尔士美国卒中死亡率1990 1997年每年下降0.3；1999 2002年每年下降2.9（P0.0005）；加拿大卒中死亡率1990 1997年每年下降1.0；1999 200

4、2年每年下降5.4（P0.0001）。英格兰和威尔士卒中死亡率变化不明显结论：叶酸强化、降低Hcy能够降低脑卒中死亡Circulation. 2006;113:1335-1343.谷物中叶酸强化研究强制执行叶酸强化的国家Circulatio北美食品中强制添加叶酸显著降低脑卒中死亡率（女性）Circulation. 2006;113:1335-1343.北美食品中强制添加叶酸显著降低脑卒中死亡率（女性）CircNORVIT 研究: 主要终点事件（复合心血管事件） Bnaa KH et al. N Engl J Med 2006; available at: . Group Rate ratio9

5、5% CI pFolic acid and B12 vs no folic acid and B121.08 (0.93-1.25)0.31B6 vs no B6 1.14 (0.98-1.32)0.09Folic acid, B12, and B6 vs placebo1.22(1.00-1.50)0.05NORVIT 研究结论:补充叶酸可能增加心血管事件风险NORVIT 研究: 主要终点事件（复合心血管事件） BHOPE-2 研究主要终点事件（复合心血管事件）Folic acid, vitamin B6 and B12 supplementation vs placebo The Hear

6、t Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 Investigators. N Engl J Med 2006; available at: .End point Active therapy PlaceboRelative risk (95% CI) pPrimary outcome n (%)519 (18.8)547 (19.8)0.95(0.84-1.07)0.41HOPE2研究结论:补充叶酸不能够降低心血管事件风险HOPE-2 研究主要终点事件（复合心血管事件）FoliComments on NORVIT Study （The Norwegian

7、 Vitamin Trial）2X2 Factor AnalysisFolic acid + B12B6 Folic acid +B6+B12PlaceboFollow-up duration: 40 months in averageMajor Endpoint : Non-fatal and fatal myocardial infraction and stroke events Findings:In follow-up study, placebo group showed similar probabilities in major endpoints to those in fo

8、lic acid group and In folic acid plus B6 group, major end-points showed increasing trend than that in placebo groupN Engl J Med 2006;354:1578-88. NORVIT 研究剖析关于NORVIT的点评22析因设计叶酸B12B6叶酸B6+B12安慰剂随访时间: 平均40月主要终点: 非致命性和致命性的心肌梗死以及卒中的复合事件 结果在随访中，安慰剂组主要终点事件与叶酸组及维生素B6组相似在叶酸加B6组，主要终点事件与安慰剂组比较有增加的趋势Comments on

9、 NORVIT Study （The NORVIT研究结果讨论结果提示将B6与叶酸/B12同时服用可能有副作用主要终点发生率组间没有差异整个试验期间只观察到98例脑卒中，而且分成四组，试验把握度严重不足加用叶酸的两组脑卒中发生率（49/1872, 2.6%）低于安慰剂组（27/943, 2.9%），但没有统计学差异（右图是复合终点）NORVIT研究结果讨论结果提示将B6与叶酸/B12同时服用NORVIT 数据再分析研究结论：没有依据表明单纯补充叶酸会增加心血管事件风险大剂量叶酸/B12与B6长期联用有可能增加心血管事件风险N Engl J Med. 2006;355:207-209NORVIT

10、 数据再分析研究结论：没有依据表明单纯补充叶酸HOPE2主要结果 N Engl J Med 2006;354.5522例有心血管疾病史或糖尿病/动脉粥样硬化等危险因素随机、双盲、安慰剂对照，随访5年治疗组： 2.5mg 叶酸、50-mg VB6和1mg VB12 主要结果：主要终点复合事件两组间无显著差异治疗组卒中发生的相对风险较安慰剂组降低25%（p=0.03）HOPE2主要结果 N Engl J Med 2006;35补充叶酸预防脑卒中疗效:荟萃分析补充叶酸预防脑卒中疗效:荟萃分析目标研究的标准筛选流程308项备选相关目标文献PubMed (1966Jan-2006July-2007Apr

11、)15项全文评选目标文献Randomized Controlled Trails8 项纳入荟萃分析目标文献文献摘要审查 除外293 项（非随机对照试验设计、非心血管观察结局、干预措施没有叶酸（盐）终点例数审查除外7项重复报道项；非脑血管病终点报道项；中风发病例数过少项Liem et al593Lonn et al5522Bonaa et al2815Zoungas et315Wrone et al510Righetti etal88Mark et al3318Toole et al3680目标研究的标准筛选流程308项备选相关目标文献15项全文评荟萃分析确认叶酸预防脑卒中有效Wang et a

12、l. Lancet 2007; 369: 1876-82荟萃分析确认叶酸预防脑卒中有效Wang et al. Lan荟萃分析确认补充叶酸与降低脑卒中发病风险存在因果关系补充叶酸干预时间-降低脑卒中发病风险有线性特征在没有实行谷物强化叶酸地区，补充叶酸和预防中风疗效明显好于强化地区补充叶酸降低同型半胱氨酸效果与中风发生风险呈负相关关系；这种剂量-反应关系进一步证明，同型半胱氨酸下降可以作为中风风险下降的一个中间环节（surrogate）的生物标记物对于无中风史的研究对象，补充叶酸可以显著降低其中风发病的风险补充叶酸可以用于脑卒中一级预防荟萃分析确认补充叶酸与降低脑卒中发病风险存在因果关系补充叶H

13、OPE2数据再分析确认叶酸对各类脑卒中一级预防的重大意义全部卒中25%Stroke. 2009;40 (4):1-9致残性卒中HOPE2数据再分析确认叶酸对各类脑卒中一级预防的重大意义HOPE2数据再分析确认叶酸对各类脑卒中一级预防的重大意义Stroke. 2009;40 (4):1-9最新报道HOPE2数据再分析确认叶酸对各类脑卒中一级预防的重大意义3318例受试者，治疗组：每日叶酸800gVB6 6mgVB1218 g其他维生素多种金属元素对照组：安慰剂随访 6年治疗组脑血管疾病死亡减少37 RR=0.63, CI 0.37-1.07Am J Epidemiol. 1996;143:658

14、 我国林县RCT研究结果37%3318例受试者，Am J Epidemiol. 1996;亚太地区脑卒中发生率 (2002)127.6105.997.372.668.465.557.056.343.242.441.039.931.0020406080100120140ChinaJapan South KoreaVietnamMyanmarLaosIndonesiaUSACambodiaMalaysiaSingaporeThailandPhilippinesIncidence per 100,000Reference: Atlas of Heart Disease and Stroke. Mac

15、Kay J and Mensah G. 2004. Geneva. WHO.Figures are not age-adjusted. All ages included亚太地区脑卒中发生率 (2002)127.6105.997.脑卒中预防在我国的重大公共卫生意义美国中国5位外1:228%25%8-10mol/L *对比观察脑卒中导致死亡脑卒中：冠心病高血压高胆固醇血症血浆Hcy水平第1位5:119%3%15mol/L *1.Hcy与叶酸水平数据分别来自HOPE-2和依叶注册临床试验2.N Engl J Med 2006;354.3.JAMA. 2003;289:2363-23694. 北京大

16、学学报(医学版) 2007;(39) 614-618脑卒中预防在我国的重大公共卫生意义美国中国5位外1:228%与HOPE2基线叶酸水平比较HOPE2基线血清叶酸水平均值为27.6 nmol/L佛力II期基线血清叶酸水平均值为13.6 nmol/L二者相差一倍以上与HOPE2基线叶酸水平比较HOPE2基线血清叶酸水平均值为与HOPE2基线Hcy水平比较HOPE2基线tHcy均值12.2 mol/L佛力II期基线tHcy均值15.1 mol/L，差距为2.9 mol/L HOPE2基线tHcy水平12.1与HOPE2基线Hcy水平比较HOPE2基线tHcy均值12我国Hcy平均水平高于西方人群基

17、于强制性补充叶酸，北美许多研究中患者HCY、叶酸、B12、B6基本处于正常水平；Indians：血浆同型半胱氨酸水平19.8mol/L; 高同型半胱氨酸率77%;Chinese：血浆同型半胱氨酸水平15.1mol/L; 高同型半胱氨酸率74.8%N Engl J Med. 2006； 13:206我国Hcy平均水平高于西方人群基于强制性补充叶酸，北美许多研Hcy升高加重高血压病人心脑血管并发症危险Graham IM et al. JAMA. 1997;277:1775-1781Hcy升高加重高血压病人心脑血管并发症危险Graham I中国人群研究同样表明： HCY +高血压双重危险因素显著增加

18、国人脑卒中事件Huo Y et al. 2008 (paper under review)P0.001P=0.001P0.001P=0.002中国人群研究同样表明： HCY +高血压双重危险因素显著绝大部分高血压患者伴有其它危险因素4 or over12%3: 20%None: 17%1: 27%Woman2: 24%4 or over 8 %3: 22%None: 19%1 :26%Man2: 25%Am J Hypertens 2000; 13 (Suppl 1):S3S10绝大部分高血压患者伴有其它危险因素4 or over3: 2我国高血压患者75%伴有HCY增高91%63%75%中华

19、内科杂志2008；vol.47;No.12 北京大学学报（医学版）2007；（39)614-618我国高血压患者75%伴有HCY增高91%63%75%中华内科降压，降脂在预防心血管事件中的协同作用 10% Reductionin BP10% Reductionin TC+45% Reductionin CVD=“Because CVD risk factors interact with each other, moderate reductions in several risk factors can be more effective than major reductions in o

20、ne.” Eur Heart J. 2004;25:484-491. Lancet. 2005;365:434-441. 降压，降脂在预防10% Reductionin BP10%降压+降低Hcy是预防卒中的最佳策略来自Polypill的概念不同危险因素对IHD和卒中的作用强度不同降压药与叶酸的复方，可以减少卒中72%BMJ 2003;326;1419降压+降低Hcy是预防卒中的最佳策略来自Polypill的概ACEI与叶酸在心脑血管事件预防中的协同作用 JAMA. 2008 May 7;299(17):2027-36. WAFACS, n=5442，7.3 yrs of follow-up；

21、The combination of ACEI and folic acid further reduced CVD events by 19%.ACEI与叶酸在心脑血管事件预防中的协同作用 JAMA.RespondersNon-RespondersToxic RespondersIndividual Difference of Drug ResponsesPatients Treated with the Same MedicationOften Unpredictable!药物基因组学研究Genes? Environment?Adverse Drug ReactionRespondersN

22、on-RespondersToxic MTHFR C677T GenotypesFrequency and Relation with Hcy in ChineseCell Biochem Funct. 2008;26:352-8; Hypertens Res 2007; 30: 585592; Arch Med Res. 2008;39(1):125-30.; Mol Genet Metab. 2001 Jun;73:188-95 P=0.000P=0.000MTHFR C677T TT GenotypesLi et al, under review (2008)MTHFR C677T Ge

23、notypesFrequencEffect of The Enalapril/Folic Acid Tablets on Hypertension or HHcyby the MTHFR C677T GenotypesP=0.35P=0.006The greatest reduction was in TT group. CC CT TT MTHFR C677T GenotypesPercent reduction in hypertension or HHcyLi et al, under reviewEffect of The Enalapril/Folic 依那普利叶酸片 降低tHcy水

24、平 降血压 升高叶酸水平 显著降低 脑卒中MTHFRC677T 依那普利叶酸片 依那普利叶酸片与依那普利用于伴随同型半胱氨酸升高的原发性高血压病人脑卒中预防的多中心随机双盲对照研究 China Stroke Prevention Trial (CSPT)胡大一 MD， FACCEnalapril-folic-acid or Enalapril for Essential Hypertension with Hyperhomocysteinemia in Stroke Prevention, a Multi-center, Double-blind RCT in China.依那普利叶酸片与依那

25、普利用于伴随同型半胱氨酸升高的原发性高简介 针对我国自主研发创新产品和当前最热门的临床课题， 我国有自主知识产权创新药上市后RCT里程碑式的研究 拟全国300家三甲医院，开展依那普利叶酸片多中心IV期临床评价研究入选15000例H型高血压(伴随Hcy升高的原发性高血压)受试者以临床脑血管事件硬终点为主要疗效标准，观察期间约4年（发生1000例脑血管事件为止） 评价依叶长期服用对中国人群预防其它CVD终点的优势 严格RCT设计，依照国际规范实施 主要论文将在国际最权威医学杂志发表 为中国人群心脑血管病多重防治干预策略提供循证医学证据 为ACEI类药物联合用药研究、修订我国CVDs防治指南提供依据 简介临床试验设计方案15,000例中轻度高血压患者（tHCY10mol/L)(男性50岁+，女性55岁+) 既往确诊为原发性高血压，并符合2005年中国高血压防治指南原发性高血压诊断标准。若病人当前正在服用降压药物，则当前血压正常不作为排除标准 自愿参加并签署知情同意书 A 7500例依那普利 1