二型糖尿病的口服药物治疗培训课件

1、二型糖尿病的口服药物治疗二型糖尿病的口服药物治疗Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 T2DM(n=16)8006am时 间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康对照(n=14)胰岛素分泌速率pmol/minT2DM患者的胰岛素分泌模式2二型糖尿病的口服药物治疗Polonsky KS et. al N. Engl. J.Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177FPG 8-12 mmol/LFPG 1215 mmol/LFPG 18 mm

2、ol/L正常人T2DM0.401.000.800.60胰岛素平均浓度0.200300306090120150180210240时间 (分钟)nmol/LT2DM餐时胰岛素分泌不足3二型糖尿病的口服药物治疗Coates PA et al. Diabetes Res T2DM胰岛细胞功能衰竭细胞功能(%)Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258020406080100-12-10-8-6-4-20246诊断后年数UKPDS4二型糖尿病的口服药物治疗T2DM胰岛细胞功能衰竭细胞功能(%)Adapted f口服抗糖尿病药物（OAD）的分类5二

3、型糖尿病的口服药物治疗口服抗糖尿病药物（OAD）的分类5二型糖尿病的口服药物治疗OAD的分类胰岛素促泌剂：磺脲类（SUs）、格列奈类双胍类（二甲双胍）糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类（TZDs）二肽基肽酶（DDP-4）抑制剂 6二型糖尿病的口服药物治疗OAD的分类胰岛素促泌剂：磺脲类（SUs）、格列奈类6二型糖细胞胰岛素分泌Ca2+KATP channel subunits:SUR 1=regulatory subunit;Kir 6.2=inward rectifying channel胰岛素促泌剂葡萄糖进入葡萄糖激酶ADP/ATP钾离子(KATP) 通道K+Ca2+钙离子通道 SUR 1葡萄糖代谢

4、ADP/ATPK+K+Ca2+Ca2+ Kir 6.2胰岛素分泌颗粒开放Ca2+胰岛素分泌K+关闭GLUT2 7二型糖尿病的口服药物治疗细胞胰岛素分泌Ca2+KATP channel subun双胍类降糖药作用机制葡萄糖二甲双胍存在胰岛素抵抗的组织二甲双胍?二甲双胍?二甲双胍8二型糖尿病的口服药物治疗双胍类降糖药作用机制葡萄糖二甲双胍存在胰岛素抵抗的组织二甲双糖苷酶抑制剂作用机制 竞争性抑制小肠中的- 糖苷酶CH2OHHOOHOHOHNCH2HOHOOCH2OHOHOOHOOCH2OHOHOHOOH阿卡波糖阿卡波糖葡萄糖微绒毛运动寡 糖来自淀粉的寡糖微绒毛肠细胞CH2OHHOOHOOHCH2H

5、OOHOCH2OHOOHOHOOCH2OHOHOOHO9二型糖尿病的口服药物治疗糖苷酶抑制剂作用机制 竞争性抑制小肠中的- 糖噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类Cusi, 1999脂肪细胞 胰岛素敏感性 = 葡萄糖转化 脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪细胞数目 leptin 和 TNF-a 分泌 血浆 FFAMuscle肝脏?b-细胞肌肉? 葡萄糖摄取 肝糖产生 胰岛素分泌 ?10二型糖尿病的口服药物治疗噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷Cusi, 1999脂肪细胞 二肽基肽酶（DDP-4）抑制剂11二型糖尿病的口服药物治疗二肽基肽酶（DDP-4）抑制剂11二型糖尿病的口服药物治疗常用OAD作用

6、机制（1）药物剂量作用部位作用机制胰岛素促泌剂格列本脲1.25-15mg/d 胰岛B细胞通过关闭胰岛B细胞膜上KATP通道，刺激胰岛素释放（作用慢、持久）格列比嗪 2.5-25mg/d 格列奇特40-320mg/d 格列美脲1-8mg/d瑞格列奈0.5-4mg with each meal胰岛B细胞通过关闭胰岛B细胞膜上KATP通道，刺激胰岛素释放（作用迅速、短）那格列奈60-120mg with each meal12二型糖尿病的口服药物治疗常用OAD作用机制（1）药物剂量作用部位作用机制胰岛素促泌剂常用OAD作用机制（2）药物剂量作用部位作用机制糖苷酶抑制剂阿卡波糖25-100mg /餐小

7、肠抑制寡糖分解 伏格列波糖0.2-0.3mg /餐Miglitol 50-100mg /餐二甲双胍500-1000mg，bid肝增加胰岛素介导的葡萄糖摄取噻唑烷二酮罗格列酮4 -8mg/d脂肪肌肉增加脂肪合成、增加胰岛素介导的葡萄糖摄取吡格列酮15-45mg/d13二型糖尿病的口服药物治疗常用OAD作用机制（2）药物剂量作用部位作用机制糖苷酶抑制口服抗糖尿病药物的副作用14二型糖尿病的口服药物治疗口服抗糖尿病药物的副作用14二型糖尿病的口服药物治疗见于胰岛素促泌剂低血糖15二型糖尿病的口服药物治疗见于胰岛素促泌剂低血糖15二型糖尿病的口服药物治疗DCCT5.56.06.57.07.58.08.

8、59.09.510.0ComplicationsHypoglycaemiaHbA1c (%)10.5DCCT, N Engl J Med 1993;329:97786.16二型糖尿病的口服药物治疗DCCT5.56.06.57.07.58.08.59.09.低血糖是血糖控制达标的最大障碍1. DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286. 2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853.17二型糖尿病的口服药物治疗低血糖是血糖控制达标的最大障碍1. DCCT ResearcThe immediate fe

9、ar of hypoglycemia exceeds the fear of the long-term complications of diabetesAsleep UnawareAwake UnawareAwake AwareHypoglycemia in the DCCT18二型糖尿病的口服药物治疗The immediate fear of hypoglyc未达标的患者，强制达标会增加严重低血糖的风险DCCTEDIC强化（n=588）常规（556）强化（n=588）常规（556）1次2241111231321-5次1901041191275次34745总次数653205243254DC

10、CT/EDIC严重低血糖统计结果由于EDIC研究将DCCT研究中原来并没有达标的常规治疗组也进行强化达标，结果表明严重低血糖明显增加，甚至超过了强化组N Engl J Med. 2007 May 3;356(18):1842-519二型糖尿病的口服药物治疗未达标的患者，强制达标会增加严重低血糖的风险DCCTEDIC低血糖是心血管事件的独立危险因素Risk ratioP valueRRP值对心血管有益对心血管有害VADT研究心血管事件独立危险因素logistic回归分析结果N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39. 20二型糖尿病的口服药物治疗低血糖是心血管事

11、件的独立危险因素P valueRRP值对心血刺激进餐相关的胰岛素早期分泌愈明显低血糖发生愈少。相反，低血糖愈多。使用格列本脲，每人每年低血糖发生率1.4%1.6%，常常有严重低血糖事件发生。其他磺脲类药物，如格列比嗪、格列美脲等发生严重低血糖几率为格列本脲的一半。格列奈类引起低血糖事件较少。 21二型糖尿病的口服药物治疗刺激进餐相关的胰岛素早期分泌愈明显低血糖发生愈少。相反，低血使用胰岛素促泌剂发生严重低血糖通常在患T2DM的最初几年，以及老年患者，有心血管疾病、肾脏疾病等情况。使用中等剂量胰岛素促泌剂发生严重低血糖事件，常常提示病人有一定自身胰岛功能。22二型糖尿病的口服药物治疗使用胰岛素促

12、泌剂发生严重低血糖通常在患T2DM的最初几年，以体重增加尿液中葡萄糖减少；胰岛素促泌剂引起的低血糖可伴饥饿感，进食，反复发生可以使体重增加。对体重的影响23二型糖尿病的口服药物治疗体重增加对体重的影响23二型糖尿病的口服药物治疗UKPDS中不同治疗方法对体重的影响 UKPDS 34. Lancet 1998;352:854-65随机化后时间 （年）0 2 4 6 8 10二甲双胍氯磺丙脲格列本脲胰岛素常规治疗-2.00.02.04.06.08.010.0平均体重变化（Kg) 平均剂量：2 550mg/d（n181）24二型糖尿病的口服药物治疗UKPDS中不同治疗方法对体重的影响 UKPDS 3

13、4. L格列本脲治疗1-2年后病人体重平均会增加2-4kg。多数体重增加发生在第一年，之后体重通常会稳定数年。在有比较的研究中，瑞格列奈治疗第一年，病人体重也可显著增加，但稍低于格列本脲治疗者。对体重的影响25二型糖尿病的口服药物治疗格列本脲治疗1-2年后病人体重平均会增加2-4kg。多数体重体重增加TZDs体重增加体脂重新分布（外周脂肪增加，内脏脂肪减少）、钠水潴留对体重的影响26二型糖尿病的口服药物治疗体重增加对体重的影响26二型糖尿病的口服药物治疗体重减轻双胍类药物，内脏脂肪、皮下脂肪均减少糖苷酶抑制剂，可使部分患者体重轻度下降对体重的影响27二型糖尿病的口服药物治疗体重减轻对体重的影响

14、27二型糖尿病的口服药物治疗消化道反应包括腹胀、腹痛、腹泻等不良反应常见于使用双胍类和糖苷酶抑制剂后这两类药物从小剂量开始使用可能会减轻这些副作用28二型糖尿病的口服药物治疗消化道反应包括腹胀、腹痛、腹泻等不良反应28二型糖尿病的口服与血浆容量增加有关的副作用TZDs可使钠水潴留，血浆容量可稍增加表现为血红蛋白和红细胞压积轻度降低，浮肿这些现象多发生于用药4-12周，以后即保持相对稳定TZDs有加重心衰的可能。 29二型糖尿病的口服药物治疗与血浆容量增加有关的副作用TZDs可使钠水潴留，血浆容量可稍其他乳酸性酸中毒是双胍类药物最需要注意的副作用，一般见于使用苯乙双胍后，二甲双胍引起的乳酸性酸中

15、毒罕见。所有与二甲双胍使用相关的乳酸性酸中毒均发生在二甲双胍排泄减少或有酸中毒倾向时。30二型糖尿病的口服药物治疗其他乳酸性酸中毒30二型糖尿病的口服药物治疗其他TZDs与骨质疏松DPP-4抑制剂可能对外周血淋巴细胞和血小板有一定影响 31二型糖尿病的口服药物治疗其他TZDs与骨质疏松31二型糖尿病的口服药物治疗2型糖尿病口服药物的选择32二型糖尿病的口服药物治疗2型糖尿病口服药物的选择32二型糖尿病的口服药物治疗个体化选择治疗目标和达标的治疗药物有效安全可耐受依从好价格因素降糖以外的作用33二型糖尿病的口服药物治疗个体化选择治疗目标和达标的治疗药物有效33二型糖尿病的口服药2007版中国2型

16、糖尿病防治指南将HbA1c控制目标定为6.5%，2010版中国2型糖尿病防治指南（讨论稿）将HbA1c控制目标定为6.5%3个月后HbA1c6.5%BMI24 2007中国2型糖尿病防治指南36二型糖尿病的口服药物治疗饮食、运动、控制体重加用以下药物中的一种或多种：加用胰岛素超饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一） 、-糖苷酶抑制剂加用胰岛素非超重患者3个月后HbA1c6.5%BMI中国2型糖尿病防治指南2010，CDS38二型糖尿病的口服药物治疗中国2型糖尿病防治指南2010，CDS38二型糖尿病的口不同干预措施和HbA1c下降幅度

17、干预措施HbA1c下降幅度（）磺脲类药物1.5-2.0双胍类药物1.5-2.0格列酮类药物1.0-1.5格列奈类药物0.5-1.5糖苷酶抑制剂0.5-1.0胰岛素不等SMBGSMUG0.17SMBG0.4MNT(饮食治疗)1.0-2.0运动（不影响体重）0.6639二型糖尿病的口服药物治疗不同干预措施和HbA1c下降幅度干预措施HbA1c下降幅度（口服抗糖尿病药物（除那格列奈和糖苷酶抑制剂外）一般可以将HbA1c降低1.5%-2.0%如果患者用药前HbA1c9%），应予以口服药物联合治疗或胰岛素强化治疗，至少选择一个作用较强者（如双胍类或胰岛素促泌剂）41二型糖尿病的口服药物治疗当患者HbA1

18、c较高（9%），应予以口服药物联合治疗或胰岛如果以餐后血糖升高为主，除二甲双胍作为基础选择外，可优先选择以降低餐后血糖为主的药物如糖苷酶抑制剂或格列奈类药物 42二型糖尿病的口服药物治疗如果以餐后血糖升高为主，除二甲双胍作为基础选择外，可优先选择口服抗糖尿病药物的联合43二型糖尿病的口服药物治疗口服抗糖尿病药物的联合43二型糖尿病的口服药物治疗UKPDS提示：长期血糖控制失控 Lancet. 1998;352:837-853同龄组中数值 6789246810HbA1c (%)入选年数传统格列本脲氯磺丙脲二甲双胍胰岛素044二型糖尿病的口服药物治疗UKPDS提示：长期血糖控制失控 Lancet.

19、 1998UKPDS: 单一药物长期疗效(磺酰脲类、胰岛素、饮食控制)0102030405060HbA1c 8.0% 以及更改治疗方案、联合治疗的时间Brown, JB et al. Diabetes Care 2004; 27:15351540.46二型糖尿病的口服药物治疗0510152025Months二甲双胍n = 51314.二型糖尿病的口服药物治疗培训课件 联合治疗强化治疗以使患者在诊断后6个月内达到 HbA1 6.5%* 的目标如果诊断后3个月还未达到HbA1 6.5%,* 就应考虑联合治疗Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:

20、13451355.48二型糖尿病的口服药物治疗 联合治疗强化治疗以使患者在诊断后6个月内达到 HbA1磺脲类格列酮类二甲双胍糖苷酶抑制剂格列奈类49二型糖尿病的口服药物治疗磺脲类格列酮类二甲双胍糖苷酶抑制剂格列奈类49二型糖尿病的口7698HbA1 (%)10单一口服降塘药*治疗饮食和锻炼口服降糖药 联合治疗口服降糖药+ 基础胰岛素单一口服降糖药治疗剂量递增糖尿病病程 口服降糖药+ 每日多次胰岛素注射保守的降糖治疗： 传统的阶梯式治疗HbA1 = 6.5%Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625631.HbA1 = 7%*OAD = 口服降糖药50二型糖尿病的

21、口服药物治疗7698HbA1 (%)10单一口服饮食和口服降糖药 口服口服降糖药+ 基础胰岛素口服降糖药+ 每日多次胰岛素注射饮食和锻炼单一口服降塘药*治疗单一口服降糖药治疗剂量递增口服降糖药 联合治疗糖尿病病程 7698HbA1 (%)10起效点:HbA1= 7%HbA1 = 6.5%积极血糖控制：早期联合治疗*OAD = 口服降糖药OAD联合治疗51二型糖尿病的口服药物治疗口服降糖药+ 基础胰岛素口服降糖药+饮食和单一口服单一口服口服抗高血糖药物联合治疗的注册试验 (1)DrugDose(mg/day)Baseline mean HbA1c(%)Additional decrease in

22、 HbA1c(%)Percentage attaining HbA1c7%Metformin2000mg/day+ Glyburide208.81.3 (1.7)NA Repaglinide128.31.1 (1.4) 60 Nateglinide3608.40.7 (1.9)NA Acarbose6007.8 0.8 NA Rosiglitazone 88.91.2 (0.8)28 Pioglitazone309.9 0.8 (0.64)NA52二型糖尿病的口服药物治疗口服抗高血糖药物联合治疗的注册试验 (1)DrugDoseBDrugDose(mg/day)Baseline mean Hb

23、A1c(%)Additional decrease in HbA1c(%)Percentage attaining HbA1c7%Rosiglitazone8mg/day + Repaglinide129.21.15(1.45)NA Sulfonylurea1.4(1.4)NAPioglitazone30mg/day + Repaglinide129.62.2(1.9)NA Sulfonylurea10.01.3(1.2)NA口服抗高血糖药物联合治疗的注册试验 (2)53二型糖尿病的口服药物治疗DrugDoseBaseline mean HbA1c(%)DrugDose(mg/day)Baseline mean HbA1c(%)Additional decrease in HbA1c(%)Percentage attaining HbA1c7%*Insulin+ Metformin20009.00.54(2.