从循证医学看肺癌化学治疗的进展培训课件

1、 目前第三代化疗药物广泛用于临床。国际上有随机对照临床研究将第三代新药（泰索帝、健择、泰素）与最佳支持治疗（BSC）比较 1.化疗对晚期NSCLC生存期的影响1.化疗对晚期NSCLC生存期的影响MST*1年生存率#P值泰索帝17月29*0.047BSC4.6月19泰素BSC26.8月41#0.048BSC4.8月391.Shepherd FA , J Clin Oncol. 2000;18:2095-2103.2. Ranson M , J Natl Cancer Inst.2000;92:1074-80 不同药物与最佳支持治疗(BSC)的比较（1）MST*1年生存率#P值泰索帝17月29*0

2、.047BSC不同药物与最佳支持治疗(BSC)的比较 （2）MST1年生存率健择BSC35.7月25BSC5.9月22诺维本428周32BSC21周14Anderson H , British Journal of Cancer 2000;83:447-53 The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group. 不同药物与最佳支持治疗(BSC)的比较 （2）MST1年生存结果显示这些药物单药或联用BSC优于单用BSC，这说明化疗可以延长晚期肺癌患者的生存期结果显示这些药物单药或联用BSC优于单用BSC，这说明化疗可2. 化疗方案的选择

3、 NSCLC的化疗迄今仍以含铂方案为主。患者MST增加1.52.0月，1年生存率提高10，6678的症状得到改善。目前仍然是以铂类为基础、联合第三代化疗的两药方案 ，疗效较好，毒副反应较少。2. 化疗方案的选择 NSCLC的化疗迄今仍以含铂方案为主。入组人数缓解率MST1年生存率2年生存率 TTPSWOG 95091诺维本/顺铂20228%8.1 月36%16% 4月泰素/卡铂20625%8.6月38%15% 4月ECOG 15942泰素/顺铂30321%7.8月31%10% 3.4月健择/顺铂30122%8.1月36%13% 4.2月泰索帝/顺铂30417%7.4月31%11% 3.7月泰素

4、/卡铂29917%8.2月35%11% 3.1月TAX 3263泰索帝/顺铂40832%11.3月46%21% 5.5月泰索帝/卡铂40624%9.1月38%18% 5.75月诺维本/顺铂40425%10.1月41%14% 5月不同第三代药物与铂类联用的两药方案研究结果 1.Kelly , J Clin Oncol 2001;19: 3210-3218 2.Schiller, N Engl J Med. 2002;346:92-8 3. Fossella ,J Clin Oncol. 2003;21: 3016-3024. 入组人数缓解率MST1年生存率2年生存率 TTP 研究结果 TC组 G

5、P组 NP组 IP组 可评价例数145146145 145 1年生存率 51.0% 59.6% 48.3% 59.2% MST(月)12.314.811.414.2 缓解率 32.4% 30.1% 33.1% 31.0%毒副反应可评价病例 148151 146 1473/4级中性粒细胞减少 87.8% 62.9 88.4% 83.7%3/4级血小板减少 10.8% 35.1% 0.7% 5.4%2-4级恶心 24.3% 57.6% 47.3% 60.5%2-4级腹泻 4.7% 5.3 8.2% 48.3%2-4级感觉神经病变 23% 0 0 1.4%Kubota等 ASCO2004, #700

6、6研究结果与毒副反应 研究结果 TC组 GP虽然这些方案的疗效与毒副反应之间存在一定的差异，但是未发现某种化疗方案具有明显优势。虽然这些方案的疗效与毒副反应之间存在一定的差异，但是未发现某两药方案与单药方案比较42%48%8.0 m10.1 mDocetaxelD + DDPGCGLC332%44%9.0 m11.0 mGemcitabineG + CarboSLUSG233%37%6.7 m8.8 mPcltxlP + CarboCALGB11年生存率中位生存期方案研究1Proc ASCO 21:1a (A #2), 2002; 2Proc ASCO 21:291a (A #1162), 2

7、002; 3Proc ASCO 21:291a (A #1163), 20023.化疗药物数对化疗疗效的影响两药方案与单药方案比较42%8.0 mDocetaxelGC三药和两药联合方案的比较NRNRNR9.4 m9.4 m6.4 mGem + CisNvb + CisMito + Vlb + CisMelo4NRNR10.2 m6.9 mGem + CarboMito + Ifos + CisRudd338%33%10.2 m8.2 mNvb + CisNvb + Ifos + CisSouquet235%31%35%9.0 m8.0 m8.0 mGem + CisGem + Cis + N

8、vbGem+ NvbAlberola11年生存率中位生存期治疗方案研究1Proc ASCO 20:308a, 2001; 2Proc ASCO 20:225a, 2001; 3Proc ASCO 21:292a, 2002; 4Proc ASCO 21:302a, 2002三药和两药联合方案的比较NR9.4 mGem + CisMe两药方案优于单药方案，有较高缓解率、生存期与两药方案比较，三药方案毒性增加，但是未能提高生存期。两药方案优于单药方案，有较高缓解率、生存期IIIB期NSCLC “DDP/Pac” “DDP/Gem”和“Pac/Gem” 非铂方案疗效比较（EORTC 08975）DD

9、P/Pac DDP/Gem Pac/Gem P值OR%313627PFS (月)4.45.63.9 (0.08)MST (月)8.18.86.91yr OS (%)363327 (0.09) Van Meerbeeck et al. (EORTC), ASCO 2001, A-12284.含铂与非铂方案的比较 IIIB期NSCLC “DDP/Pac” “DDP/Gem”ToxicityDDP/PacDDP/GemPac/GemNo pts.159160161Gr 4 neutropenia8.810.68.1Gr 4 thrombocytopenia %0.6(1)11.3(36)*1.9(6

10、)Gr 3 nausea %6.39.43.1*Gr 3 vomiting %8135*Gr 3 sensory neurotoxicity %2.50.60.0Gr 3 febrile neutropenia %1.92.51.2N of Toxic deaths204*p 0.05Van Meerbeeck et al., (EORTC), ASCO 2001, A-1228EORTC 08975 毒副反应ToxicityDDP/PacDDP/GemPac/G2005年ASCO年会关于含铂与非铂方案在NSCLC中的疗效、毒性比较 泰素健择健择卡铂 P值OS（月）1010.5 0.841年生

11、存率（）4341TTP(月)5.05.0 0.17RR(%)31.528.5 0.473/4度中性粒细胞降低1728% 0.0093/4度血小板降低2.525% 0.0013/4度贫血512.5 0.0013/4度神经毒性50.5% 70先前未接受 化 /放疗器官功能& 骨髓储备正常 Zatloukal et al; Proc ASCO 21:307a (A #1225), 2002健择1200 mg/m2 x d1&8卡铂 (AUC 5) x d 1Q 3 wks随机分层IIB v IV, KPS 80M v F, Site5.“顺铂”还是“卡铂”？捷克肺癌研究组: 随机 III期临床试验比

12、较健择+顺铂 捷克肺癌研究组: 随机 III期临床试验比较健择+顺铂 vs 健择+卡铂Zatloukal et al; Proc ASCO 21:307a (A #1225), 20026.1m 8.1m 40% 31% 36% (3%) 17% 1% 4% 8%81健择+卡铂5.6m 8.1m 30% 19% 14% (1%) 15% 3% 16% 11%77健择+顺铂SurvivalTTP MST 1-YG3/4 毒性白细胞 血小板 (出血) 贫血 粒缺性 恶心/ 脱发下降 下降 发热 呕吐病人数Arm捷克肺癌研究组: 随机 III期临床试验比较健择+顺铂 顺铂应用较早，被广泛使用，但胃肠

13、道和肾毒性较大卡铂胃肠道毒性低，但血液毒性大卡铂适用无法耐受胃肠道反应或肾功能欠佳的患者。门诊化疗可选用卡铂顺铂应用较早，被广泛使用，但胃肠道和肾毒性较大6. NSCLC的二线化疗1999年美国FDA批准泰索帝单药治疗铂类化疗失败的晚期非小细胞肺癌，泰索帝目前被认为NSCLC二线治疗的金标准。Shepherd等方案人数OS%MST1年生存率泰索帝75mg/m2555.57.5月37%泰索帝100mg/m2496.35.9月19%BSC1004.6月19%Shepherd FA , J Clin Oncol. 2000;18:2095-21036. NSCLC的二线化疗1999年美国FDA批准泰

14、索帝单药泰索帝3周泰索帝每周TTP(月)2.72.9总体生存期(OS）（月)7.15.43/4度贫血3.3%5.7%3/4 中性粒细胞下降8.8%2.3%1年生存期29.2%27.8%Camps C , Lung Cancer. 2003;41:S5. Abstract O-2. 为减少泰索帝的毒副反应，有学者对泰索帝每周方案与三周方案进行疗效与毒性的比较 泰索帝3周泰索帝每周TTP(月)2.72.9总体生存期(OS三周方案的缓解率与每周方案类似，每周方案的毒副反应(特别是中性粒细胞下降方面)小于三周方案 因此在临床过程中，我们对于一般情况欠佳或高龄患者可以选用泰索帝每周方案。 三周方案的缓解

15、率与每周方案类似，每周方案的毒副反应(特别是中Pemetrexed（培美曲赛） 与泰索帝的疗效比较泰索帝N288pemetrexed N283RR8.8%9.1%MST(月)7.9%8.3%总体生存期(OS）（月)7.15.41年生存期率29.7%29.7%TTP(月)2.72.9MPFS (月)2.92.9Hanna N , J Clin Oncol. 2004 May 1;22 (9):1589-97. Pemetrexed（培美曲赛） 与泰索帝的疗效比较泰索帝ppemetrexed （培美曲赛） 与泰索帝的毒性比较泰索帝 N288pemetrexed N283 P值度中性粒细胞减少 40

16、.25.30.001中性粒细胞减少性发热 12.71.90.001中性粒细胞减少性感染 3.300.004不良事件的住院率 10.56.40.092丙氨酸转氨酶增高 7.91.40.001pemetrexed （培美曲赛） 与泰索帝的毒性比较泰索帝与泰索帝相比，pemetrexed疗效相似，但在毒性反应上要小，2004年已授美国FDA批准pemetrexed 用于NSCLC的二线治疗 与泰索帝相比，pemetrexed疗效相似，但在毒性反应上要MST1年生存率70岁9.05月37.9%70岁8.53月29.1%P值0.2970岁的患者PS评分均为0或1分，化疗前各项器官功能指标均在正常范围La

17、nger CJ, J Natl Cancer Inst 2002; 94:173-181 比较70岁与70岁两组晚期（期与期）NSCLC患者接受铂类联合化疗的临床结果 7、老年病人（ 70岁）的化疗MST1年生存率70岁9.05月37.9%70岁8.53高龄但一般情况较好的NSCLC患者可以耐受含铂化疗，年龄不是限制化疗的唯一因素。高龄但一般情况较好的NSCLC患者可以耐受含铂化疗，年龄不是G vs GCb in PS=2 NSCLC Patient A prospective randomized phase II study P.A. Kosmidis, ASCO2004,#7058 G单

18、药组 (n=51) GCB组 （n=51) P值 %疾病控制率(OR+SD) 4(25) 14(35) 0.14 TTP(月） 2.98 4.07 0.36 MST(月) 4.8 6.7 0.49 1年生存率 17.8 20 0.8 %中性粒细胞减少3(4)级 2(0) 5(2.5) 0.0001 %血小板减少 3(4)级 0(0) 5(2.5) 0.05 %贫血 3(4)级 2(0) 7.5(0) 0.05 %总体感觉改善 64 65 1.0 %至少一项症状改善 71 67 0.798. 对PS2病人的化疗G vs GCb in PS=2 NSCLC Patient就临床受益，TTP, MS

19、T和1年生存率来说，GCb并不优于G单药，且毒性较大。就临床受益，TTP, MST和1年生存率来说，GCb并不优ECOG 1599:紫杉醇/卡铂 vs 健择/顺铂在PS 2的患者中的随机II期临床研究W.J.Tester et al, ASCO2004, A#7055随机分组健择1000 mg/m2 x d1，8顺铂60 mg/m2 x d1Q 3 wks病人情况N=103PS 2 紫杉醇 200 mg/m2 卡铂 AUC 6Q 3 wksECOG 1599:紫杉醇/卡铂 vs 健择/顺铂在PS W.J.Tester et al, ASCO2004, A#7055 疗效 PCb GC 毒副反应

20、 3(4)级 PCb 例/% GC 例/%可评价病例数 38 40可评价病例数 51 47 ORR 16% 25% 粒缺 51(26)% 33(11)% SD 47 35%血小板减少 12(0)% 1(5)% TTP(月) 4.2 4.8 乏力 10(2)% 1(0)% MST(月) 6.1 6.8 神经毒性 8(0)% 0 1年生存率 19 25% 所有4/5级 毒副反应 39% 26%ECOG 1599:紫杉醇/卡铂 vs 健择/顺铂在PS 2的患者中的随机II期临床研究W.J.Tester et al, ASCO2004, A#一般状况较差（PS=2）的患者可以考虑选用化疗。另外需要说明

21、的是，由于肿瘤本身造成PS差的患者使用化疗的益处较佳非铂方案可以适用于一些一般情况欠佳的老年患者 一般状况较差（PS=2）的患者可以考虑选用化疗。MVP-3MVP-6 n=155 n=153ORR31% 38% TTP5 月 5 月SURVIVAL Median6 月 7 月 p=.40 Smith et al. JCO 19: 1336, 2001随机临床试验 MVP x 6 vs MVP X 39.晚期NSCLC的化疗周期以及时间 MVP-3MVP-6 nTC x 4To Progresionn=114 n=116CYCLES4 4ORR21% p=n.s. SURVIVAL Median

22、 7.8 mos p=n.s. 1-yr, 2-yr 32%,15% Socinski et al. Proc ASCO 20: 309a, 2001 (Abst 1232)随机临床试验 TAXOL/CARBO x 4 vs TO PROGRESSIONTC x 4To Progresionn=化疗的最佳周期仍有待进一步研究。并非化疗周期越长，患者得益越多。化疗的最佳周期仍有待进一步研究。并非化疗周期越长，患者得益越化疗联合ZD1839和安慰剂疗效比较（Intact 1, Intact 2)未见疗效差别（Gefitinib联合健择顺铂（GP）与泰素卡铂（TC）治疗NSCLC患者 ）Gefiti

23、nib mg/天RR ()TTP1年生存率MSTINTACT 125050.2（CR 3.0）5.85月41 9.86月50049.7（CR 2.1）5.55月43 9.92月安慰剂44.8（CR 0.9）5.98月45 11.07月INTACT 225035.0（CR 2.3）5.32月41 9.82月50032.1（CR 0.6）4.67月37 8.74月安慰剂33.5（CR 1.0）5.06月42 9.92月10.化疗联合靶向药物治疗初治晚期NSCLC 化疗联合ZD1839和安慰剂疗效比较（Intact 1, ITALENT 和 TRIBUTE 安慰剂Gemzar+Cisplatin 6

24、 cycle Erlotinib 150mg/day Gemzar+Cisplatin6 cycle TRIBUTE R.S. Herbst et al, ASCO2004, A#70111059 pts初治PS 0,1Erlotinib 150mg/dayPaclitaxel+Carboplatin6 cycle安慰剂Paclitaxel+Carboplatin 6 cycleTALENT U.Gatzemeier et al, ASCO2004,#70101172 pts初治PS 0,1随机分组随机分组TALENT 和 TRIBUTE 安慰剂 Erloti化疗 Erlotinnib组 vs

25、 化疗 TALENT 和 TRIBUTE Erlotinnib组 95%CI 安慰剂组 95%CI OS(天) 301274-315 309282-343TTP(天) 167146-183 179154-202 Erlotinnib组安慰剂组 HR (95%CI) P值OS(月) 10.8 10.60.99(0.86;1.16) 0.95ORR 21.5 19.3 0.36 OR Duration(月) 5.5 5.0 0.85(0.62;1.17) 0.32TTP(月) 5.1 4.9 0.94(0.81;1.08 0.36TALENT TRIBUTE化疗 Erlotinnib组 vs 化疗

26、 在各种治疗肺癌的靶向治疗药物中，Gefitinib和Erlotinib均有联合化疗的随机对照研究结果均为阴性，未见联合应用可以增效的结果，但表型有无EGFR突变、性别、吸烟及用药顺序可能会影响效果，有待今后深入。 在各种治疗肺癌的靶向治疗药物中，Gefitinib和Erlo Arm 病 例 数 3/4 毒副反应 疗效 白细 胞下 降血小板下降 恶心 / 呕吐 乏力 感染 皮疹 腹泻 缓解率 TTP (月) Cetuximab +NP 43 64.3% 7.1%16.7% 16.7%11.9%4.8% 2.4% 31.7% 4.7 NP 43 51.2% 4.7% 14.0% 2.3% 4.7

27、% 0 0 20.0% 4.2R.Rosell et al, ASCO2004, A#7012Cetuximab + NVB-DDP vs NVB-DDP 加用Cetuximab总缓解率高于对照组（31.7% 20%）但差别无统计学意义 病 3/泰素卡铂bevacizumab与泰素卡铂的比较 疗效毒性RRPFSMST4/5中性粒细胞降低血栓及血栓形成出血治疗相关死亡泰素卡铂104.5月10.2月16.431.02例泰素卡铂bevacizumab276.4月12.5月243.84.19例P值0.00010.00010.0075Rosell R , Proc Am Soc Clin Oncol.

28、2004;23:618. Abstract 7012.2005年ASCO年会中有获得阳性的生物靶点与化疗合用的结果，使与会人注目 泰素卡铂bevacizumab与泰素卡铂的比较 疗效毒RR、无进展生存期、及MST均以联用bevacizumab组为好， P值有意义，毒性反应，中性粒细胞、血栓形成及出血以bevacizumab联用化疗组高 5例死亡原因与出血有关，均在联用bevacizumab组 Bevacizumab诱致出血主要发生在鳞癌和中央型，试验均为非鳞癌患者，提示bevacizumab应该选用于非鳞癌患者。 RR、无进展生存期、及MST均以联用bevacizumab组11. 小细胞肺癌的

29、化疗EP方案被认为是小细胞肺癌最常用的规范方案，具有较好的疗效，且毒性较低。近年治疗小细胞肺癌的新药能否获得更好的结果呢？2005年ASCO年会有大样本的报道11. 小细胞肺癌的化疗EP方案被认为是小细胞肺癌最常用的规TP（95CI）EP（95CI）HRP值MST（月）39.3（37.442.4）40.5（37.143.6）1.060.47341年生存率（）31.4（26.437）39.3（26.830）MTTP（月）24.1（22.125.1）25（24.126.9）1.190.02CR (例/%)25/22021/251OR(%)63（58.267.8）68.9（64.373.4）J. R

30、. Eckardt, Proc Am Soc Clin Oncol. 2005; 23: 621s Abstract 7003. 1.拓扑替肯联合顺铂（TP）与EP方案在广泛期小细胞肺癌中的随机比较TP（95CI）EP（95CI）HRP值MST（月）392.Irinotecan(CPT-11，I)顺铂与EP方案的随机比较 IPEPMST（月）9.310.21年生存率（）3536.1MTTP（月）4.14.6RR(%)52513/4度中性粒细胞降低(%)3686贫血(%)5113/4度血小板降低(%)419腹泻(%)210N. H. Hanna, Proc Am Soc Clin Oncol. 2005; 23: 622s. Abstract LBA7004 2.Irinotecan(CPT-11，I)顺铂与EP方案3.VP16卡铂与VP16常规分次顺铂在广泛期初治小细胞肺癌的随机研究结果 VP16卡铂VP16 顺铂P值RR(%)7373PFS(月)5.34.70.21年生存（）41350.54MST(月)10.69.8H. Okamoto, Proc Am Soc