急进性肾小球肾炎课件

1、急进性肾炎综合征急性肾炎综合征血尿蛋白尿水肿高血压肾功能急剧坏转（半年内达到尿毒症）早期出现少尿、无尿急进性肾炎综合征急性肾炎综合征新月体性肾炎（毛细血管外增生性肾小球肾炎）诊断标准50%的肾小球有新月体形成肾小囊受累面积达50%以上新月体类型细胞性细胞纤维性纤维性新月体性肾炎（毛细血管外增生性肾小球肾炎）诊断标准发病率美国：1/1,000,000我国不详，北京大学第一医院肾内科80年代20例90年代100例赵明辉等。中华肾脏病杂志 2001;17(5):10-13 发病率美国：1/1,000,000赵明辉等。中华肾脏病杂志 分类原发性肾小球疾病原发性新月体性肾炎在其他原发性肾小球疾病基础上发

2、生的新月体性肾炎感染相关疾病多系统疾病药物相关分类原发性肾小球疾病免疫病理分型三型分类法抗GBM抗体型免疫复合物型少免疫沉积型五型分类法单纯抗GBM抗体型免疫复合物型少免疫沉积型且ANCA阳性抗GBM抗体和ANCA同时阳性少免疫沉积型且ANCA阴性免疫病理分型三型分类法五型分类法两种分类法的关系免疫病理表现免疫学检查新分型旧分型IgG，C3线条样沉积70%抗GBM抗体(+)，ANCA(-)II30%双抗体同时阳性IVIgG，C3颗粒样沉积双抗体均阴性IIII少量或阴性70%-90%ANCA阳性IIIIII10%-30%ANCA阴性V两种分类法的关系免疫病理表现免疫学检查新分型旧分型70%抗G免

3、疫病理分型Falk RJ et al. Primary Glomerular Disease. In Brenner & Rector (eds):The Kidney, 6th ed. WB Saunders, pp1314赵明辉等 中华肾脏病杂志 2001;17(5):10-13免疫病理分型Falk RJ et al. Primary G决定预后的因素病理指标新月体多少或数目新月体类型肾间质病变临床指标少尿、无尿肾功能损伤程度自身抗体ANCA抗GBM抗体决定预后的因素病理指标抗GBM病抗GBM病抗GBM病的背景里程碑1919年由Goodpasture首先报道1例18岁男性病人，发烧、咯血、

4、急性肾衰竭1967年Lerner等发现抗GBM抗体1984年Wieslander等发现(IV)NC1为主要靶抗原1995年Kalluri等发现3(IV)NC1为主要靶抗原抗GBM病的背景里程碑1919年由Goodpasture首定义与临床类型循环中或脏器中沉积了抗GBM抗体单纯肺出血RPGN I型Goodpasture病新月体性肾炎系膜增生性肾小球肾炎定义与临床类型循环中或脏器中沉积了抗GBM抗体发病率发病率：1/百万RPGN中占10%-20%肾小球肾炎中占1%-2%单纯肺出血？我国发病率不详北京大学病例逐年上升发病率变化？认识和检测水平提高？发病率发病率：1/百万免疫病理分型Falk RJ

5、et al. Primary Glomerular Disease. In Brenner & Rector (eds):The Kidney, 6th ed. WB Saunders, pp1314赵明辉等 中华肾脏病杂志 2001;17(5):10-13免疫病理分型Falk RJ et al. Primary G病 因病因不清，环境因素造成GBM抗原的暴露？起病前有上感样症状：20%-60%流感病毒A2？碳氢化合物-诱发或加重因素？汽油、柴油有机溶剂，油漆发胶杀虫剂强氧化剂如次氯酸装修病 因病因不清，环境因素造成GBM抗原的暴露？易感因素吸烟抗GBM抗体阳性者吸烟率稍高？发生肺出血机会大？

6、造成肺泡内皮细胞通透性升高，抗原暴露？遗传易感性孪生子发生率高，家族聚集现象HLA-DR2HLA-DRB1*1501HLA-DR15易感因素吸烟发病机制抗GBM抗体直接参与致病抗体滴度与病情平行？动物模型以肾小球基底膜成分为抗原注射抗GBM抗体直接转移试验移植肾复发Alport综合症肾移植后发病机制抗GBM抗体直接参与致病抗GBM抗体的靶抗原肾小球基底膜IV型胶原3链非胶原区1（ 3(IV)NC1 ）主要存在于GBM和TBM肺基底膜其它：眼、主动脉、脉络丛、耳蜗和神经肌肉接头等抗GBM抗体的靶抗原肾小球基底膜IV型胶原3链非胶原区1（GBM结构示意图GBM结构示意图临床表现两个发病高峰21-3

7、0岁和51-70岁，性别差异？起病多隐匿尿毒症发作或咯血多系统损害少见高血压轻多表现为RPGN临床表现两个发病高峰临床类型单纯肺出血RPGN I型Goodpasture病新月体性肾炎系膜增生性肾小球肾炎临床类型单纯肺出血肺出血72%-94%有肺出血50%-80%的患者在肾炎之前伴发症状呼吸困难：44%-72%咳嗽：18%-41%吸烟可能诱发肺出血肺出血有利于早期诊断？致死原因之一肺出血72%-94%有肺出血年轻男性，抗GBM抗体阳性，吸烟后第二天发生肺出血年轻男性，抗GBM抗体阳性，吸烟后第二天发生肺出血年轻男性，抗GBM抗体阳性，吸烟后第二天发生肺出血，窒息死亡，尸解示肺泡出血，肺泡间隔炎症

8、细胞浸润，含铁血黄素细胞阳性年轻男性，抗GBM抗体阳性，吸烟后第二天发生肺出血，窒息死亡抗GBM抗体合并ANCA发生率20%-35%临床表现可类似小血管炎ANCA阳性者应注意查抗GBM抗体治疗反应和预后取决于抗GBM抗体抗GBM抗体合并ANCA发生率20%-35%北京大学41例抗GBM抗体阳性患者分析ANCA（-）ANCA（+）例数329年龄26.89.744.519.6p0.05男性比例31/327/9p0.05MPO/PR3抗体8/1咯血17/325/9赵明辉等, 中华内科杂志, 2001:40(5):316-320北京大学41例抗GBM抗体阳性患者分析ANCA（-）ANCA治疗前治疗后王

9、xx，F/21，病史2个月，发烧、关节痛，大咯血。C-ANCA/PR3-ANCA阳性、抗GBM抗体阳性治疗前治疗后王xx，F/21，病史2个月，发烧、关节痛，大咯肾功能正常的抗GBM抗体阳性患者可达15%-36%表现为Goodpasture病肺出血轻重不等肾受累多表现为镜下血尿,肾活检为轻度系膜增生性肾小球肾炎抗GBM抗体多滴度低, 阴转快.疗效肯定可能为早期表现?肾功能正常的抗GBM抗体阳性患者可达15%-36%3例肾功能正常的抗GBM病病例1病例2病例3年龄/性别22/M23/M37/M首发症状痰中带血痰中带血痰中带血胸片广泛肺泡出血广泛肺泡出血广泛肺泡出血肾脏受累血尿、蛋白尿无血尿、蛋白

10、尿肾活检荧光线样沉积轻系膜荧光线样沉积轻系膜无抗GBM抗体86.5%45%34%ANCA-治疗PE, P+CPPE+MP+P+C抗GBM抗体维持时间29d46d16d转归完全缓解完全缓解完全缓解随访（月）574122崔昭等。肾脏病透析与移植杂志 2003；12（3）：211-2143例肾功能正常的抗GBM病病例1病例2病例3年龄/性别22/实验室检查血尿、蛋白尿，NS不常见GFR进行性下降ANCA阳性（1/4-1/3）贫血78-100%30% ASO, 但无链球菌感染证据 早期抗GBM抗体阳性实验室检查血尿、蛋白尿，NS不常见抗GBM抗体检测直接免疫荧关法需要肾活检敏感性和特异性差不客观间接免

11、疫荧关法新鲜冰冻肾组织敏感性和特异性差不客观ELISA法GBM可溶性抗原人或牛 (IV)NC1牛3(IV)NC1刘娜等。中华肾脏病杂志，1998,14：292-295丁焦生等。中华医学杂志 2001；81(14)：863-865辛岗等。北京大学学报（医学版）2003;35(5):494-498 抗GBM抗体检测直接免疫荧关法刘娜等。中华肾脏病杂志，199纯化牛 (IV)NC1作为靶抗原替代正常人GBM可溶性抗原进一步分离纯化 (IV)NC1 (IV)NC1 (IV)NC150kD25kD辛岗等。北京大学学报（医学版）2003;35(5):494-498 纯化牛 (IV)NC1作为靶抗原替代正常

12、人GBM可溶性抗原病理学检查光镜：新月体, 无细胞增生, GBM破坏电镜：GBM和Bowman capsule断裂荧光：IgG+/-C3线样沉积约50%不典型病情严重发生在其他肾小病基础上抗体滴度依赖多数肾小球受累新月体类型比较均一崔昭等。临床内科杂志。待发表Cui et al. Clinical Nephrology Submitted病理学检查光镜：新月体, 无细胞增生, GBM破坏多数肾小球直接免疫荧光形态GP-IgGRPGN-II-IgA直接免疫荧光形态GP-IgGRPGN-II-IgA新月体形成新月体形成治 疗首选强化血浆置换 24升/天或隔日，血浆或5%白蛋白多14次后抗体转阴肾穿

13、前应用新鲜冷冻血浆以避免出血副作用：血液制品传播疾病治 疗首选强化血浆置换治疗MP冲击0.5-1.0/d，连续或隔日3次副作用：水钠潴留，高血压，高血糖强的松：1mg/kg/d，6-8周CTX：50mg bid-6-8g治疗MP冲击预后在RPGN中预后最差, 多发展至ESRD肺出血可以危及生命较以肾脏首发预后好？ 停止血浆置换的指征少尿血肌酐600mol/L肾活检85%以上肾小球受累肾移植指征抗GBM抗体转阴后半年预后在RPGN中预后最差, 多发展至ESRD北京大学肾脏病研究所94/105例预后分析5例完全缓解12例部分缓解77例无效决定预后的因素血肌酐水平是否先出现肺出血抗体滴度少尿无尿新月

14、体多少崔昭等。临床内科杂志。待发表Cui et al. Clinical Nephrology Submitted北京大学肾脏病研究所94/105例预后分析崔昭等。临床内科杂目前改善患者预后的重点早期诊断及时检测抗GBM抗体重视肺出血的患者合并或不合并肾损害及时检测抗GBM抗体及时开展血浆置换疗法目前改善患者预后的重点早期诊断少免疫沉积型新月体性肾炎Pauci-immune crescentic glomerulonephritis少免疫沉积型新月体性肾炎临床特点发病率发达国家最为常见的新月体性肾炎我国也不少见多为小血管炎所致50%-90%为ANCA阳性MPO-ANCA或PR3-ANCA临床可

15、多系统受累老年多见，但可见于任何年龄临床特点发病率系统性血管炎命名分类（Chapel Hill， 1994）大血管巨细胞（颞）动脉炎Takayasu动脉炎中血管结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎）Kawasaki 病小血管韦格纳肉芽肿病（Wegeners granulomatosis, WG）变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss syndrome, CSS）显微镜下型多血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-

16、192系统性血管炎命名分类（Chapel Hill， 1994）大ANCA阳性小血管炎西方国家最常见的自身免疫性疾病之一英国：发病率仅次于RA我国：不少见北京大学肾脏病研究所近7年共新诊断500例ANCA阳性小血管炎西方国家最常见的自身免疫性疾病之一小血管炎肾损害临床表现血尿、蛋白尿急性肾衰竭可缓慢发生可为急进性肾炎多为非少尿性免疫病理和电镜微量或阴性光镜肾小球：袢坏死和新月体性肾炎，多新旧不等小动脉纤维素样坏死少见小血管炎肾损害临床表现血尿、蛋白尿急进性肾小球肾炎课件肺受累的表现咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难胸片阴影、结节和空洞易误诊为感染、肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎肺大出血可导致窒息易误诊

17、为感染、肺水肿肺受累的表现咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难急进性肾小球肾炎课件F/68，病史4个月，发烧、咳嗽、痰中带血。诊为“支扩”、“肺间质纤维化”F/68，病史4个月，发烧、咳嗽、痰中带血。诊为“支扩”、“头颈部受累的表现眼色素膜炎、结膜炎、视网膜炎，球后视神经炎“红眼病”、畏光流泪、视力下降和眼球突出耳渗出性中耳炎：耳鸣，听力下降，鼓膜穿孔，外耳道溢液（脓）鼻鼻炎，副鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大脓性或血性分泌物，鼻出血，鼻痂，鞍鼻咽喉咽鼓管炎，声门下狭窄耳痛，呼吸困难，声音嘶哑头颈部受累的表现眼胡xx，M/31，”WG”12年鼻窦中大量软组织填充胡xx，M/31，”WG”12年鼻窦中大量胡xx，

18、M/31，”WG”12年，“声门下狭窄”声门下气管内纤维组织形成，气道狭窄胡xx，M/31，”WG”12年，“声门下狭窄”声门下气管内听力图左耳聋、右耳高频区听力下降听力图左耳聋、右眼受累表现为“红眼病”眼受累表现为“红眼病”其他脏器受累外周神经系统多发性单神经炎感觉过敏、迟钝关节肌肉痛皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑消化道-食道炎，溃疡，出血前列腺炎，睾丸炎其他脏器受累外周神经系统外周神经炎和肌肉萎缩外周神经炎和肌肉萎缩正常腓肠神经x200腓肠神经内小动脉炎x200有髓神经纤维变性、崩解x400正常腓肠神经x400正常腓肠神经x200腓肠神经内小动脉炎x200有髓神经纤维变董x，M/4

19、0，因腹痛、尿淀粉酶高诊为“胰腺炎”，但血淀粉酶正常。后出现镜下血尿、肾病综合征。肾活检为局灶坏死性肾小球肾炎应用激素前胃镜检查为食道炎、胃炎应用强的松后2.5个月复查胃镜正常董x，M/40，因腹痛、尿淀粉酶高诊为“胰腺炎”，但血淀粉酶临床应怀疑ANCA相关小血管炎中老年，较重的全身炎症反应发热、乏力、体重下降多系统受累肺、肾、关节肌肉、皮肤眼、耳、鼻、神经系统肺肾综合征久治不愈的肺部炎症与出血、肾功能下降不平行的贫血活检有小血管炎pANCA/抗MPO抗体或cANCA/抗PR3抗体同时阳性确诊手段临床应怀疑ANCA相关小血管炎中老年，较重的全身炎症反应确诊IIF-ANCA荧光形态IIF-ANC

20、A荧光形态药物引起的ANCA阳性性血管炎及其靶抗原常见药物丙基硫氧嘧啶（PTU）肼苯哒嗪普鲁卡因酰胺其它临床表现类似系统性小血管炎药物引起的ANCA阳性性血管炎及其靶抗原常见药物PTU诱发ANCA及小血管炎分组例数IIF-ANCA(%)IIF-ANA(%)未治疗组341（2.9%）1 （2.9%）PTU组6214 （22.6%）0MMI组7705 （6.5%）PTU和MMI组437 （16.2%）7 （16.2%）合计21622（10.2%）13（6.0%）郭晓慧等。中华医学杂志2003；83（11）：932-935徐旭东等。 中华内科杂志 2002; 41（6）：404-407PTU诱发AN

21、CA及小血管炎分组例数IIF-ANCA(%)I何xx，F/20，甲亢2年余，应用PTU治疗，6个月前发现贫血Hb9.9g/L, 5个月前心慌、突眼加重，PTU加量至300mg/d，后出现关节痛、皮疹。2个月前发烧，咳嗽、咯血，血尿和蛋白尿，Hb最低为3.5g/L，不能走动。后出现“眼红”，耳堵、听力下降。发病以来体重下降4kg2002-12-12 入院2002-12-8何xx，F/20，甲亢2年余，应用PTU治疗，6个月前发现贫2002-12-11，入院前1天2002-12-11，入院前1天肾活检：局灶坏死性新月体肾炎肾活检：局灶坏死性新月体肾炎急进性肾小球肾炎课件2002-12-13，入院后

22、1天2002-12-16，入院后4天2002-12-13，入院后1天2002-12-16，入院后李x，F/76，PTU引起的ANCA阳性血管炎，肺间质纤维化。治疗前后CT的变化李x，F/76，PTU引起的ANCA阳性血管炎，肺间质纤维化治疗前后肺通气功能的变化（1个月）治疗前治疗后静息PO2（mmHg）51.476.8限制性通气功能障碍+-弥散功能DLCOSB30.2%49.5%治疗前后肺通气功能的变化（1个月）治疗前治疗后静息PO2（mPTU 可引起 ANCA 阳性系统性小血管炎PTU 引起的 ANCA为多克隆，滴度高停用 PTU或应用免疫抑制治疗可达到临床缓解，ANCA滴度下降，但可长期阳

23、性徐旭东等。 中华内科杂志 2002; 41(6):404-407郭晓慧等。 中华医学杂志 2003: 83(11):932-935PTU 可引起 ANCA 阳性系统性小血管炎徐旭东等。 中华治 疗诱导治疗：3-12个月维持治疗：1-2年不推荐单独应用糖皮质激素2003 UpToDate 6/03治 疗诱导治疗：3-12个月2003 UpToDat诱导治疗：糖皮质激素和CTX强的松剂量：1mg/kgd10-15mg/d 维持 0.5-1 年CTX口服：2-3mg/kg d 静点：0.5-1.0g/m上述剂量直到病情缓解months to one to two years2003 UpToDat

24、e 6/03诱导治疗：糖皮质激素和CTX强的松2003 UpToDate诱导治疗：预防卡氏肺孢子虫感染TMP-SMX：复方新诺明Trimethoprim：甲氧苄啶Sulfamethoxazole：磺胺甲恶唑，新诺明激素合并细胞毒药物的小血管炎患者推荐应用推荐小剂量维持One double-strength tablet Tiw 2003 UpToDate 6/03诱导治疗：预防卡氏肺孢子虫感染TMP-SMX：复方新诺明20甲基强的松龙（MP）冲击疗法肺出血 小动脉/或袢坏死新月体性肾小球肾炎MP 7-15mg/kgd (0.5-0.8/d) X 3, 1-3个疗程注意副作用：高血压，高血糖和水

25、钠潴留指征方案甲基强的松龙（MP）冲击疗法指征方案血浆置换疗法（PE）合并抗GBM抗体急性肾衰竭依赖透析肺出血2003 UpToDate 6/03血浆置换疗法（PE）合并抗GBM抗体2003 UpToDat维持治疗Azathioprine2mg/kg/d糖皮质激素: 小剂量或停用2003 UpToDate 6/03维持治疗Azathioprine2003 UpToDate 其它细胞毒药物霉酚酸酯 (MMF)多用于维持治疗1.5-2.0g 半年, 0.75-1.0g 半年来氟米特已经用于维持治疗20-30mg/d其它细胞毒药物霉酚酸酯 (MMF)终末期肾率患者的治疗透析只要有肾外活动病变，还应积极治疗肾移植控制活动病变后可移