去势抵抗性前列腺癌的治疗进展

1、去势抵抗性癌的治疗进展内容CRPC的定义2014年 CUA指南中关于CRPC的定义经过初次持续雄激素治疗（ADT）疾病依然进展的癌。应同时达到以下标准：睾酮达去势水平(50ng/dL 或 1.7nmol/L)。1.2.相隔一周, 连续3次PSA上升, 较最低值升高50%以上。那彦群 等. 2014版中国泌尿外科治疗指南. 人民卫生. P80EAU指南中CRPC的定义时间点前移2013EAU2016EAUMichel Bollac, et al. 2016 EAU guidelines on prose cancer. UPDATE MARCH 2015Heidenreich A, et al,

2、 2013 EAU guidelines on prose cancer. Eur Urol.2014 Jan;65(1):124-37.: 10.1016/j.eururo.2013.09.046睾酮 50ng/dL 或1.7 nmol/L以下两个条件满足其一即可生化进展：间隔一周的连续3次PSA升高，两次增高的幅度是超过最低值50%，PSA大于2ng/mL影像学进展：骨扫描发现 2个骨病灶或RECIST评估软组织病灶增大仅仅症状的进展以CRPC睾酮 50ng/dL 或1.7 nmol/L间隔一周的连续3次PSA升高，两次增高的幅度是超过最低值50%，PSA大于2ng/mL抗雄撤除（如果患者

3、已经用过抗雄或全阻断）或者使用一个二线内治疗PSA进展或者骨扫描发现 2个骨病灶或软组织病灶（直径 2cm）2015年AUA指南中CRPC的定义较EAU积极J Urol. 2015 Feb;193(2):491-9.: 10.1016/j.juro.2014.10.104. .CRPC指的是药物去势或者手术去势下的PSA升高睾酮达去势水平（50ng/dL 或 1.7nmol/L）PSA 升高幅度超过最低值 25%，升高值大于2ng/mL， 3周进行二次确认St Gallen 共识对 CRPC定义的认为，患者是否进入CRPC的前提，睾酮是否达去势水平。94%是需要测定患者的认为，睾酮达去势水平下

4、，经确94%认过的PSA进展，足以患者进入CRPC，不需要先使用第一代抗雄药物且等待抗雄撤除之后，才做判定。Gillessen S , et al. Annals of Oncology 00: 116, 2015内容mCRPC治疗回顾CRPC的治疗回顾2010年之前2010之后内治疗药物抗雄药物传统二线内治疗抗雄撤退及抗雄药物替换阿比特龙甾体类激素 (糖皮质激素,雌激素）恩杂鲁胺酮康唑化疗磷酸雌二醇氮芥多西他赛米托蒽醌卡巴他赛多西他赛生物治疗药物无Sipuleucel-T放射性治疗药物无镭-223传统二线内治疗二线内治疗方式：第一代抗雄药物：比卡鲁胺，氟他胺，尼鲁米特抗雄撤除第一代雄激素抑制

5、剂：酮康唑肾上腺皮质激素（，地塞），雌激素缺乏大型III期随机临床试验，这些药物缺乏OS的获益其优点是他们相对较低的成本、能广泛获得以及部分药物相对安全Gillessen S,et al. Ann Oncol.2015 Aug;26(8):1589-604.多西他赛上市是2010年之前mCRPC治疗领域的重要里程碑多西他赛198420042012在多西他赛之前，没有能够延长mCRPC患者生命的治疗。Lffeler S, et al. Scand J Urol. 2015 Jul 3:1-6.多西他赛TAX327 研究介绍全球多中心、随机、非盲、平行对照研究2000年3月至2002年6月，入组1

6、006例CRPC患者米托蒽醌 12 mg/m2, d1, q 3w强的松 10 mg/d3周方案，共10个周期主要终点OS次要终点疼痛缓解 PSA缓解率肿瘤缓解QOL入组标准HRPC患者既往未接受化疗雌二醇氮芥除外既往未接受放射性同位素既往5年内无其他肿瘤MP组n=337多西他赛 30 mg/m2, d1, q w强的松 10 mg/d每周方案，给5周歇1周为1个周期，共5周期n=334D1P组*无脑或脑膜转移无2级伴症状的神经毒性不使用其他药物距手术或放疗至少4周多西他赛 75 mg/m2, d1, q 3w强的松 10 mg/d3周方案，共10个周期n=335D3P组Tannock IF,

7、 et al. NEJM 2004; 351:1502-1512.相比对照组，多西他赛三周方案显著延长患者生存1.00.8D3P组D1P组MP组0.60.40.23周治疗组相比对照组风险下降0123时间 (月)456721* 每周方案未获批准Berthold DR, et al. JCO 2008; 26:242245.OS (%)MP*D1PD3P (n=337)(n=334)n=335)OS (月)16.317.819.2HR1.000.870.79P0.0860.004多西他赛成为CRPC治疗的重要方式2004年，根据2项III期研究的结果，多西他赛+取代米托蒽醌成为CRPC治疗的重要方

8、式+*所有组均接受5 mice daily.Berthold DR, et al. J Clin Oncol. 2008;26:242-245.Petrylak DP, et al. N Engl J Med. 2004;351:1513-1520.13研究和组*中位OS，月HR其他结果TAX-3271（N = 1006）多西他赛75 mg/m2，每3周1次19.20.793年生存率： 18.6%多西他赛 30 mg/m2/周17.80.873年生存率： 16.8%米托蒽醌5 mg，两次16.3-3年生存率： 13.5%SWOG 99-162 （N = 674）21天的第2天多西他赛60 mg

9、/m2加雌莫司汀和地塞17.50.80TTP中位值: 6.3 mos21天的第1天米托蒽醌12 mg/m215.6-TTP中位值: 3.2 mos多西他赛后，有OS获益的mCRPC治疗药物2010:Cabazitaxel de Bono et al. (TROPIC)2012:Enzalutamid e Scher et al. (AFFIRM)2013:Radium 223 Parker et al. (ALSPCA)2014:Enzalutamid e Scher et al. (PREVAIL)2004:Docetaxel Tannock et al. (TAX 327)20052007

10、2009201120132015Since the FDA approval of docetaxel,four additional agents with survival2011:2013:2014:benefive been FDA approvedAbiraterone de Bono et al. (COU-AA-301)Abiraterone Ryan et al. (COU-AA-302)Docetaxel (CHAARTED)based on RCTs2010:Sipuleucel-T Kantoff et al. (IMPACT)While greater availabi

11、lity of effective agents benefits patients, multiple options and sequencing maycomplicate deci-making卡巴他赛：TROPICde Bono JS, et al. lancet. 2010治疗方案OS(m)HR卡巴他赛+强的松15.10.7；95%CI 0.59-0.83； P0.0001米托蒽醌+强的松12.7阿比特龙（化疗后）：COU-AA-301治疗方案OS(m)HR阿比特龙+强的松15.80.74;95%CI0.64-0.86; P0.001安慰剂+强的松11.2Fizazi K et a

12、l. Lancet Oncol 2012;阿比特龙（化疗前）：COU-AA-302Ryan CJ,et al. Lancet Oncol. 2015治疗方案OS(m)HR阿比特龙+强的松34.7HR 0.8195%CI 0.70-0.93p=0.0033安慰剂+强的松30.3恩杂鲁胺（化疗后）：AFFIRMHoward I. Scher, et al. NEJM. 2012治疗方案OS(m)HR恩杂鲁胺18.40.63；95 %CI0.53-0.75；P0.001安慰剂13.6恩杂鲁胺（化疗前）：PREVAILBeer TM,N Engl J Med.2014 Jul 31;371(5):42

13、4-33.治疗方案OS(m)HR恩杂鲁胺32.40.71；95 %CI0.6-0.84；P0.001安慰剂30.2Sipuleucel-T（化疗前） ：IMPACTPhilip W. Kantoff, M.D.,et al. NEJM. 2010治疗方案OS(m)HRSipuleucel-T25.80.78；95%CI0.61-0.98；P=0.03安慰剂21.7Radium223 （化疗后）：ALSYMPCAParker C, et al. NEJM 2013; 369:213-223.治疗方案OS(m)HRRadium22314.90.70；95 %CI0.55-0.88；P=0.002安

14、慰剂11.2Phase III clinical trialsCRPC1. Tannock NEJM 2004; 2. Kantoff NEJM 2010; 3. Ryan Lancet Oncol 2015; 4. Fizazi Lancet Oncol 2012;5. Beer N Engl J Med 2014; 6. Scher NEJM. 2012; 7. De Bono Lancet 2010; 8. Parker NEJM. 2013StudyAgentsNIndicationTAX-3271Docetaxel/P vs mito/P1006mCRPCIMPACT2Sipuleu

15、cel-T vs pbo512mCRPC (pre-Doc)COU-AA-3023COU-AA-3014Abiraterone/P vs PAbiraterone/P vs P10881195mCRPC (pre-Doc) mCRPC (t-Doc)PREVAIL5AFFIRM6Enzalutamide vs pboEnzalutamide vs pbo17171199mCRPC (pre-Doc)mCRPC (t-Doc)TROPIC7Cabazitaxel/P vs mito/P755mCRPC (t-Doc)ALSYMPCA8Radium-223 vs pbo921mCRPC内容mCRP

16、C治疗策略mCRPC阶段的治疗如何选择传统二线内治疗治疗顺序？新型内治疗化疗免疫治疗放射性药物治疗2014 ASCO 指南：二线内治疗2014ASCO指南：传统二线内获益及生活质量改善未知治疗，仅有生化控制，而生存J Clin Oncol. 2014 Oct 20;32(30):3436-48获益 Benefit危害 Harm强度强度抗雄治疗（比卡鲁胺、氟他胺等）低低弱弱酮康唑低中等弱弱单用小剂量类固醇激素低低弱弱2016 EAU只对少数mCRPC患者传统抗雄治疗N Mottet，et al. 2016 EAU guidelines on prose cancer. UPDATE MARCH

17、2016传统抗雄治疗只用于体能评分差，无症状且不愿意接受主动监测的患者2015 AUA只对少数mCRPC患者传统二线内治疗2015 AUA无转移，无症状的CRPC，不愿意选择观察等待的患者，也可给予第一代抗雄激素(氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特)或第一代雄激素抑制剂(酮康唑) 联合类固醇治疗（可选；级别：C）根据患者的治疗意愿，治疗的获益-风险缺乏J Urol. 2015 Feb;193(2):491-9.: 10.1016/j.juro.2014.10.104. .2014 CUA指南非转移性CRPC，可观察或选择二线内治疗单一去势联合抗雄激素药物：约25%40%患者PSA 50%，平均有效时间

18、46个月抗雄激素撤退治疗：停药46周后，约1/3患者PSA50%，4个月抗雄激素药物互换： 25%40%患者获益，46个月肾上腺雄激素应抑制剂：25%患者，4个月PSA反低剂量雌激素药物：24%80%患者，48个月PSA反应癌治疗指南2014 CUA2015 St Gallen 共识证实OS获益的内治疗在mCRPC中的使用认为，传统的内治疗不应该再使84%用或者仅使用在极少部分患者群体，而应该使用已经证实有OS获益的新型内特龙或恩杂鲁胺）药物（阿比只有16%的些传统内，认为大部分患者应该使用这药物缺乏大型随机对照的临床三期研究，证实这些内药物有OS获益2015AUA指南设立6类CRPC患者类型

19、I类患者无转移无症状：II类患者无症状或症状轻微：CRPC无多西他赛治疗史：体能状态好：III类患者有临床症状：转移性CRPC：体能状态差：IV类患者体能状态好：V类患者有多西他赛治疗史：体能状态差：VI类患者J Urol. 2015 Feb;193(2):491-9.: 10.1016/j.juro.2014.10.104. .2015 AUA指南对不同状态CRPC的治疗建议I类患者II类患者III类患者IV类患者V类患者VI类患者已转移未转移接受过化疗化疗标准方案方案可选方案临床实践意见不无/轻微症状体力状态好有症状 体力状态好有症状 体力状态差体力状态差体力状态好阿比特龙+恩杂鲁胺多西他

20、赛Sipuleucel-T阿比特龙+恩杂鲁胺多西他赛米托蒽醌酮康唑+类固醇放射性核素治阿比特龙+泼尼松恩杂鲁胺酮康唑+类固醇放射性核素阿比特龙恩杂鲁胺酮康唑+类固醇放射性核素阿比特龙+恩杂鲁胺卡巴他赛观察一线抗雄药物 或酮康唑+类固醇酮康唑+类固醇再次多西他赛一线抗雄药物酮康唑+类固醇多西他赛米托蒽醌化疗 免疫治疗雌莫司汀Sipuleucel-TSipuleucel-TLowrance WT et al. J Urol. 2015 Oct 20. pii: S0022-5347(15)05026-0.: 10.1016/j.juro.2015.10.086，如何合理选用药物治疗mCRPC？有O

21、S改善的药物：且中国可用临床可能考虑的：OSPSA控制情况药物相关的不良事件分子标记物阿比特龙如何选择？多西他赛多西他赛 & 阿比特龙的治疗顺序探讨-醋酸阿比特龙用于化疗前mCRPC患者COU-AA-302研究启示302研究中AA组73% 接受了 1次的后续治疗，其中53%患者在后续的治疗中一线选择化疗。中位持续化疗时间为3个月（IQR,1.0-5.0）1.Johann S.de Bono, et al.2015 Genitourinary Cancers Symium, Abstract No: 1692. Ian F. Tannock,et al. N Engl J Med 2004;351:1502-12.mCRPC患者一线醋酸阿比特龙治疗，对于后续多西他赛的治疗获益无影响指标COU-AA-302研究（事后TAX 327研究（分析，一线使用阿比特龙，期）化疗 2进展后使用化疗 1PSA反应率47%45%（PSA降低50%）至PSA进展7.59个月7.7个月时间（TTPP）比较醋酸阿比特龙用于化疗前、化疗后mCRPC患者有效性和安全性事先使用化疗，显著降低了mCRPC患者后续从阿比特龙治疗中的获益，包括影像学无进展生存（rPFS）(P=0.04)，客观缓解率（ORR）(P0