科素亚肾脏保护中的优势课件

1、科素亚肾脏保护中的优势科素亚肾脏保护中的优势概 要ARB肾脏保护的作用机制ARB在肾病不同的发展阶段均可进行有效保护ARB降低新发糖尿病的发病率科素亚是临床证据最强的ARB概 要ARB肾脏保护的作用机制阻断RAS对肾脏病进展的影响肾小血管硬化小管间质损害肾脏缺血高血压肾脏疾病PGC蛋白尿RAS肾脏硬化/GFR水钠潴留PGC阻断RAS对肾脏病进展的影响肾小血管硬化小管间质损害肾脏缺血血管紧张素诱导的肾损伤的机制AII压力依赖机制非压力依赖机制肾小球内高血压肾小球毛细血管通透性TGF1 PAI-1醛固酮ECM合成ECM降解ECM积聚巨噬细胞浸润活化蛋白尿内皮、系膜细胞剪切力细胞因子肾小球直接损伤炎

2、症肾小球和小管、间质纤维化循环RAS局部RAS血管紧张素诱导的肾损伤的机制AII压力依赖机制非压力依赖机肾小球毛细血管高压肾小球对大分子物质通透性大量蛋白质被肾小管重吸收刺激炎症和血管活性基因(RAS)成纤维细胞增殖间质炎症反应合成细胞外基质(ECM)肾疤痕化(硬化)蛋白尿促进肾损害的机理肾小球毛细血管高压肾小球对大分子物质通透性大量蛋白质被肾小管ARB的肾脏保护作用血流动力学作用- 降低系统性血压- 降低肾小球内压控制高血压减少蛋白尿延缓肾脏病进展非血流动力学作用ARB的肾脏保护作用血流动力学作用控制高血压延缓肾脏病进展非危险因素糖尿病高血压内皮细胞功能不良微量蛋白尿肾病性蛋白尿显著蛋白尿E

3、SRD 死亡MARVAL血管紧张素II在肾脏疾病事件链中的作用及相关的临床研究RENAALPRIME-IDNTPRIME-IRMA2HOPEDETAILCALM危险因素内皮细胞功能不良微量蛋白尿肾病性蛋白尿显著蛋白尿ES微量白蛋白尿是唯一的病变逆转窗口 微量白蛋白尿(MAU) 是反应心脏和肾脏小血管病变的标志 MAU是糖尿病CVD事件(死亡率)增加的标志 40% 2型糖尿病MAU患者5-10年内发展到临床蛋白尿 MAU是预测糖尿病、高血压、心血管疾病血管损伤敏感指标，是唯一的病变逆转窗口（标志）Weir MR. Am J Hypertens 2001, 14(5):17S-26S Americ

4、an Diabetes Association. Diabetes Care 2002;25:S85-S89微量白蛋白尿是唯一的病变逆转窗口 微量白蛋白尿(MAUSchiller et al, 1999dePablos Velasco et al, 1998Buter et al, 2000Esmatjes et al, 2001Lozano et al, 2001Ersoy et al, 1999Kosicka et al,1999LaCouciere et al, 2000Grinstein et al, 1999Hortal et al, 1998Fauvel et al, 1996Er

5、ley et al, 1995Bauer et al, 1995Chan et al, 1995尿白蛋白 (mg/天）2型糖尿病1型糖尿病肾移植高血压N=29N=12N=9N=10N=40N=194N=103N=15N=18N=422N=14N=8N=40N=1421303757838992100101115153188212154039456050696655941741013482215050100150200250300科素亚有效降低微量白蛋白尿在各种肾脏疾病中得到验证Chan JC et al Am J Nephrol 1997;17(1):72-80.Bauer JH et al J

6、 Hum Hypertens 1995;9:237-243.Erley CM et al Clin Nephrol 1995;43(Suppl 1):S8-S11.Schiller A et al Nephrol Dial Transplant 1999;14(9):A63.Grinstein et al Am J Kidney Dis 1999;33(4):A28.Lacourcire Y et al Kidney Int 2000;58(2):762-769.Kosicka T et al J Hum Hypertens 1999;13(Suppl 3):S24.Esmatjes E et

7、 al Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 6):1-4.Buter H et al Diabetic Med 2000; 17:550-552. (Letters).de Pablos Velasco PL et al Clin Drug Investi 1998;16(5): 361-370.Fauvel JP et al J Cardiovasc Pharmacol 1996;28:259-263. Hortal L et al Transplant Proc 1998;30(5):2127-2128Ersoy A et al Nephrol Di

8、al Transplant 1999;14(9):A283.Lozano et al Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 6):1-5.Schiller et al, 1999尿白蛋白 (mg/在糖尿病肾病患者中科素亚显著降低微量蛋白尿-32-49-98-104-38-120-100-80-60-40-200UAE(mg/24h)Lacourciere et alLozano et alEsmatjes et alButer et alde Pablos-Velasco et al-38Zandbergen et alRuilope LM et al.

9、Clin Ther. 2003;25:30443064 Zandbergen AAM et al. Ann Intern Med. 2003;139:90-96.Agha A et al. Nepal Med Coll J. 2007 Jun;9(2):79-83. -54Agha A et al在糖尿病肾病患者中科素亚显著降低微量蛋白尿-32-49-9在正常血压的2型糖尿病伴微量蛋白尿的患者中科素亚显著持续降低微量蛋白尿-24.6%-34.0%-6.8%10.3%-40.0%-30.0%-20.0%-10.0%0.0%10.0%20.0%5周*10周*自基线的改变 (g/min)科素亚安慰剂

10、P0.001P0.001n=74n=73*科素亚50mg/天共5周，之后增加至100mg/天，至第10周Zandbergen A, Baggen M, Lamberts S et al. Ann Intern Med. 2003;139:90-96.在正常血压的2型糖尿病伴微量蛋白尿的患者中科素亚显著持续降LIFE研究亚组分析蛋白尿与心血管事件的关系氯沙坦1063100%50-100mg/天4.7年阿替洛尔ARB针对伴有大量蛋白尿的糖尿病患者的研究研究终点(目的)研究药物人数(n)基线高血压(%)剂量随访时间(年)对照药物RENAAL研究DSCr、ESRD、所有原因死亡的复合终点氯沙坦1513

11、10050-100mg/天3.4安慰剂IDNT研究DSCr、ESRD、所有原因死亡的复合终点厄贝沙坦1715100300 mg/天2.6安慰剂或氨氯地平Brenner BM, et al. N Engl J Med 2001;345:861869.IBSEN H et al. Diabetes Care 29:595600, 2006Lewis EJ, et al.N Engl J Med 2001;345:851860.LIFE研究亚组分析ARB针对伴有大量蛋白尿的糖尿病患者的研蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算在2型糖尿病伴高血压患者中RENAAL研究证实科素亚显著降低蛋白尿 Bre

12、nner BM, et al. N Engl J Med 2001;345(12):861869.Shahinfar S, et al. Expert Opin Pharmacother 2006; 7(5): 623-630月蛋白尿与基线的变化%0122436486040200204035%P0.00131%P0.00139%P0.00135%P0.00129%P0.0013个月3.5年1年6个月安慰剂+常规治疗科素亚+常规治疗蛋白尿以晨尿标本的尿白蛋白:肌酐比率计算在2型糖尿病伴高血压在伴LVH的高血压患者中，科素亚显著持续降低白蛋白尿LIFE研究显示，在同等降压条件下，与阿替洛尔相比蛋白

13、尿（UACR）的中位改变UACR：白蛋白肌酐比LIFE：氯沙坦干预高血压患者生存研究LVH：左心室肥厚Ibsen H,Wachtell K,Olsen MH et .J Hypertens 2004;22:1805-1811.自基线的时间-0.5-0.4-0.3-0.2-0.101年2年3年4年5年自基线的改变(中位数mg/mmol)科素亚阿替洛尔*p=0.001 *p0.0001n=8206在伴LVH的高血压患者中，科素亚显著持续降低白蛋白尿LIF在糖尿病、伴LVH的高血压患者中，科素亚显著持续降低白蛋白尿自基线的时间（年）蛋白尿（UACR）的中位改变Ibsen H,Olsen MH,Wac

14、htell K et . Diabetes Care 2006;29:595600.-0.8-0.6-0.4-0.2012345自基线的改变（中位数mg/mmol)科素亚阿替洛尔*NS*p0.05*p=0.001n=1,063在糖尿病、伴LVH的高血压患者中，科素亚显著持续降低白蛋白在各种肾脏疾病中科素亚均能显著持续降低蛋白尿氯沙坦降低蛋白尿与氨氯地平的比较-55% -29% -47% -63% -50%科素亚与氨氯地平治疗非糖尿病性肾病20周两者降压幅度相似，但科素亚降低蛋白尿更显著Praga M, et al. Kidney Int. 2002, suppl82:S42-26 在各种肾脏疾

15、病中科素亚均能显著持续降低蛋白尿氯沙坦-55%月0122436480102030安慰剂+常规治疗氯沙坦+常规治疗P (+ CT)L (+ CT)751714 625 375 69762715 610 34742Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-86. 28%P=0.002RENAAL研究在伴2型糖尿病肾病高血压患者中科素亚可更显著降低ESRD危险 ESRD发生率%月0122436480102030安慰剂+常规治疗氯沙坦+常RENAAL研究证实科素亚显著降低蛋白尿体现于肾功能各个阶段血清肌酐mg/dl0.9-1.61.6-2.02.

16、1-3.6Rumuzzi G, et al. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 3117-3125403020100-10-20-30-40-50-60012243648012243648012243648403020100-10-20-30-40-50-60403020100-10-20-30-40-50-60科素亚+常规治疗安慰剂+常规治疗蛋白尿水平变化(%)RENAAL研究证实科素亚显著降低蛋白尿体现于肾功能各个阶时间 (月)06122436-60-50-40-30-20-1001020% 蛋白尿的下降Chan JCN et al. Diabetes Care 20

17、04; 27:874879.科素亚显著持续降低蛋白尿亚洲人群获益更多47%P=0.001安慰剂+常规治疗科素亚+常规治疗时间 (月)06122436-60-50-40-30-20-0612182430364248月0.00.10.20.30.40.5ESRD或血清肌酐加倍%安慰剂+常规治疗 (n=135)科素亚+常规治疗 (n=117)Chan JCN et al Diabetes Care 2004科素亚显著降低ESRD危险亚洲人群获益更多36%0612182430364248月0.00.10.20.30科素亚对肾脏的保护作用（与ACEI比较）COOPERATE试验236例非糖尿病肾病（日本

18、）随机分为3组Losartan 100mg/日 Trandolapril 3mg/日Losartan 100mg/日+ Trandolapril 3mg/日主要终点：肌酐翻倍或出现ESRD科素亚对肾脏的保护作用（与ACEI比较）COOPERATE科素亚显著持续降低 非糖尿病性病患者的蛋白尿01230510152025303540基线值随机分组后时间（月）中位尿蛋白排泄量(g/d)Nakao N，Lancet 2003; 361：117-124联合用药群多普3mg氯沙坦100mg科素亚显著持续降低 Nakao N et al. Lancet 2003;361:117-12406121824303

19、6302520151050达到肾脏终点患者 % 肾脏终点 ESRD群多普利 23% 8%科素亚 23% 3%群多普利3mg科素亚100mg肾脏终点：ESRD或血清肌酐加倍（月）科素亚有效降低 非糖尿病性病患者的ESRDNakao N et al. Lancet 2003;361 RENAAL IDNT主要终点事件 Scr加倍、ESRD或死亡 16%（P=0.02） 19%（P=0.03） Scr加倍 25%（P=0.006） 29%（P=0.009） ESRD 28%（P=0.002） 17%（ P=0.19 ） ESRD或Scr加倍 20% （P=0.01） NA ESRD或死亡 21% （

20、P=0.01） NA次要终点事件 心血管病发病和死亡 10%（P=0.26） 9%（P=0.40） RENAAL和IDNT研究结果的差异Barry M, et al. Kidney Intern, 2003;(Suppl 83): s77-s85NA：未提供相关数据 RENAAL IDNT 中间终点 尿蛋白与基线变化 35% vs 5% 33% vs 10% P0.01 （ NS） 肾功能减退速度 -Scr倒数 18%（P=0.01） -GFR衰退速度 15%（P=0.01） -Scr上升速度 24%（P=0.008） RENAAL和IDNT研究结果的差异Alberto Zanchettia,

21、et al. J Hypertens 2002，20: 20992110 科素亚 缬沙坦 厄贝沙坦 替米沙坦糖尿病肾病微量白蛋白尿 无 大量蛋白尿 无 ，无显著性差异* ESRD硬终点 无 ，无显著性差异* 无 非糖尿病肾病微量白蛋白尿 无 无 无 蛋白尿 无 无 无 ESRD硬终点 无 无 无科素亚唯一经大型临床试验证实可显著降低ESRD危险的ARB*厄贝沙坦与对照组比较降低蛋白尿和ESRD无显著性差异 / 无：有/ 无随机对照双盲研究证据 ARB独立于降压以外肾保护的循证医学依据 最新荟萃分析显示预防高血压患者新发糖尿病ARB最有效药物类别糖尿病(OR)95% CI p ARBs0.570

22、.46-0.720.0001ACEI0.670.56-0.80 2.5 Before After Before After HOMA-R 1.42 0.61 1.37 0.63 3.36 0.78 3.20 0.83* 收缩压 (mmHg) 155 13 143 12* 156 12 143 11* 舒张压 (mmHg) 94 4 86 3* 95 4 88 3* TNF- (ng/l) 2.6 0.6 2.6 0.4 3.1 0.7 2.9 0.5* EC-SOD (ng/ml) 76.5 7.4 76.6 5.1 72.2 6.4 75.7 4.9* EC-SOD=细胞外过氧化物歧化酶HOMA-R=胰岛素抵抗指数*P0.01氯沙坦能改善2型糖尿病患者的胰岛素敏感性H. Park et科素亚减少新发糖尿病氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔 (N=3979)氯沙坦 (N=4019)研究月份06121824303642485460660.000.010.020.030.040.050.060.070.080.090.10危险性下降 25 %, p0.001B. Dahlf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2002.到达终点比率科素亚减少新发糖尿病氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔