cmet在肺小细胞肺癌中应用课件

1、大纲结构与功能相关信号通路抑制剂在临床的应用大纲结构与功能大纲结构与功能相关信号通路抑制剂在临床的应用大纲结构与功能结构与功能位于人类7号染色体长臂（7q31）；肝细胞生长因子(HGF)的受体；具有酪氨酸激酶活性；参与细胞信息传导、细胞骨架重排；细胞增殖、分化和运动相关；结构与功能位于人类7号染色体长臂（7q31）；结构与功能，亚基组成的异二聚体胞外域，跨膜区，胞内区 三个部位组成结构与功能，亚基组成的异二聚体原发性扩增比例原发性扩增比例EGFR-TKI获得性耐药EGFR 靶基因改变60%旁路激活20%机制不明15-20%Nature review, Clinical Oncology Aug

2、est,2014EGFR-TKI获得性耐药EGFR 靶基因改变旁路激活20总结位于人类7号染色体长臂（7q31）；，亚基组成的异二聚体；肝细胞生长因子(HGF)的受体；参与细胞信息传导、细胞骨架重排；细胞增殖、分化和运动相关；总结位于人类7号染色体长臂（7q31）；大纲结构与功能相关信号通路抑制剂在临床的应用大纲结构与功能HGF/c-Met信号通路HGF/c-Met信号通路HGF/c-Met信号通路基因重排，激活突变，扩增蛋白过表达蛋白的异常持续活化HGF/c-Met信号通路基因重排，激活突变，扩增HGF/c-Met信号通路HGF/c-Met信号通路HGF/c-Met信号通路HGF/c-Met

3、信号通路Abstract：9021携带MET外显子14改变的不同组织学类型的298例肺癌基因组综合分析Sai-Hong Ignatius Ou.et al. ASCO 2016 Abstract 9021. Abstract：9021Sai-Hong Ignatius多样的METex14外显子改变在非小细胞肺癌患者中发生率约2.7%，且不论年龄包括老年患者及所有组织类型METex14改变最常见于腺鳞癌（8.2%）和肺肉瘤样癌（7.7%）METex14改变中约15%患者出现MET扩增Sai-Hong Ignatius Ou.et al. ASCO 2014 Abstract 9021. 多样的M

4、ETex14外显子改变在非小细胞肺癌患者中发生率约2总结基因重排，激活突变，扩增；蛋白过表达；蛋白的异常持续活化；在低分化腺癌中表达量升高；与EGFR-TKI获得性耐药相关；总结基因重排，激活突变，扩增；蛋白过表达；蛋白的异常持续活化大纲结构与功能相关信号通路抑制剂在临床的应用大纲结构与功能抑制剂在临床中的应用单克隆抗体小分子酪氨酸激酶抑制剂抑制剂在临床中的应用单克隆抗体抑制剂在临床中的应用抑制剂在临床中的应用抑制剂在临床中的应用抑制剂在临床中的应用capmatinib (INC280)Abstract 9020capmatinib (INC280) 联合吉非替尼在EGFR敏感突变/cMET+

5、NSCLC患者中一项单臂Ib/II期研究：II期临床研究结果报告Preseted by: Yi-Long Wu. Abs 9020 ASCO 2016.capmatinib (INC280)Abstract 90capmatinib (INC280)INC280是高选择性cMET抑制剂，其联合EGFR-TKIs在EGFR敏感突变/ cMET+NSCLC患者中显示了临床前和初步临床活性。本研究是评估INC280 联合吉非替尼在经吉非替尼/厄罗替尼/阿法替尼治疗进展后的EGFR敏感突变合并cMET+ NSCLC患者中Ib/II期临床研究(NCT01610336)。此次报告II期剂量扩展阶段临床研究

6、数据。Presented by: Yi-Long Wu. Abs 9020 ASCO 2016.capmatinib (INC280)INC280是高选择性研究设计 Ib/II期、单臂、开放、多中心临床研究Presented by: Yi-Long Wu. Abs 9020 ASCO 2016.主要入组标准：19/21 EGFR突变EGFR TKI 治疗后PDcMET特异性表达 - FISH：cMET GCN 5； 或IHC：50% 肿瘤细胞 2+/3+- 50%肿瘤细胞 IHC 3+ 或 (IHC 2+ 并 cMET GCN 5), - 50% 肿瘤细胞 IHC 3+ 或 cMET GCN

7、4 (ECOG PS) 2主要排除标准：EGFR T790M既往cMET抑制剂治疗或HGF靶向治疗症状性的CNS，或需要增加激素剂量控制症状 Phase Ib （N=61）剂量递增 7 cohorts capmatinib 100600 mg QD + gefitinib 250 mg QD or capmatinib 200600 mg BID + gefitinib 250 mg QD Phase II （N=100）剂量扩展capmatinib 400 mg BID + gefitinib 250 mg QD MTDor RP2D of capmatinib 主要终点( II期 )：OR

8、R次要终点( II期 ) : OS、 DoR、PFS 、AE、PK研究设计 Ib/II期、单臂、开放、多中心临床研究Precapmatinib (INC280)EGFR+（exon19del/L858R，无T790M）曾接受过EGFR TKI治疗耐药后cMET+（免疫组化3+, 或免疫组化2+且基因拷贝数GCN 5）83名患者。期推荐剂量为INC280/400mg（BID）+吉非替尼/250mg（QD）。Presented by:capmatinib (INC280)EGFR+（exon1研究结果总人群ORR 31%；DCR 81% ；mPFS 24周 (95%CI 16.624.1)GCN

9、6 亚组, ORR 50% DCR 84%；各亚组mPFS未成熟GCN 4 N=35 n (%) 4 GCN 6 N=17 n (%) GCN 6 N=32 n (%) All Patients N=90* n (%) CR0000PR5 (14)4 (24)16 (50)28 (31) SD22 (63) 11 (65) 11 (34)45 (50) PD7 (20) 2 (12)5 (16)16 (18)不明确1 (3) 001 (1)ORR,95% CI 5(14)4.830.3 4 (24) 6.849.9 16 (50) 31.968.1 28 (31) 21.841.7 DCR,9

10、5% CI 27 (77) 59.989.6 15 (88) 63.698.5 27 (84) 67.294.7 73 (81) 71.588.6 研究结果总人群ORR 31%；DCR 81% ；mPFS 2研究结论capmatinib (INC280) 联合吉非替尼显示初步临床疗效，尤其是在高水平cMET扩增肿瘤患者中capmatinib 联合吉非替尼为EGFR突变合并cMET+ NSCLC患者提供了新的治疗思路研究结论capmatinib (INC280) 联合吉非替尼 Crizotinib 多靶点药物；可用于c-MET扩增及c-MET突变；Presented by: Alexander

11、Drilon MD Crizotinib 多靶点药物；Presented by Crizotinib（ c-MET扩增） 2015年ASCO会议入组24例，11例PR(45.83%),3例SD(12.5%),5例PD(20.8%);Presented by: Alexander Drilon MD Crizotinib（ c-MET扩增） 2015年ASCPresented by: Alexander Drilon MDAntitumor Activity and Safety of Crizotinib in Patients with Advanced MET Exon 14-Altere

12、d Non-Small Cell Lung CancerClinical Science Symposium: Actionable Mutations Redefined; Mon, Jun 06 10:09 AM 10:21 AM; Abstract 108Presented by: Alexander Drilon Crizotinib Crizotinib MET Exon 14-Altered Lung Cancers Incidence 3-4% of nonsquamous NSCLCs 20-30% of sarcomatoid lung carcinomas Clinicop

13、athologic Features older patients proportion of never smokers patients should be screened regardless of these clinical features 15-20% with concurrent MET amplificationMET Exon 14-Altered Lung Cance Crizotinib Response-Evaluable Population (n=18)Best overall responsen (%)Complete response (CR)Partia

14、l response (PR)Stable disease (SD) Unconfirmed CR/PR Progression of Disease (PD)Indeterminate 08 (44%)9 (50%) 5 (28%)01 (6%) Overall response rate (ORR)44% (95% CI: 2269), n=8/18 of the 5 patients: 2 awaiting confirmation, 3 cannot be confirmed this patient discontinued therapy in cycle 1, response imaging could not be performed but response-evaluable per protocolPresented by: Alexander Drilon MD Crizotinib Response-Evaluable Crizotinib 本研究中93.8%（15/16）患者仅有MET 14外显子突变，与MET扩增不重叠，提示MET 14外显子突变与MET扩增在大部分病例中是两个相互独立、可分别使用药物治疗的生物标志物。Presented by: Alexander Drilon MD Cri