CKD继发甲旁亢治疗药物4月23日课件

1、CKD继发甲旁亢治疗药物4月23日CKD继发甲旁亢治疗药物4月23日CKD继发甲旁亢治疗药物4月23日CKD继发甲旁亢治疗药物4月23日CKD继发甲旁亢治疗药物4引 言 继发性甲旁亢（SHPT）是慢性肾脏病(CKD)常见的并发症。 低钙、高磷血症是 SHPT 发生、发展的重要因素。 同时，VitDR和CaSR受体的下调，也进一步促进了SHPT的发生发展。引 言 继发性甲旁亢（SHPT）是慢性肾脏病(CKD)常治疗SHPT的主要药物磷结合剂： 碳酸钙、醋酸钙、 司维拉姆、碳酸镧活性维生素D: 阿法骨化醇 骨化三醇 帕立骨化醇 CaSR: 西那卡塞治疗SHPT的主要药物磷结合剂： 碳酸钙、醋酸钙、

2、磷结合剂的选用磷结合剂的选择基于：血钙及PTH水平；是否存在无动力性骨病和/或血管钙化；药物的作用效果及其副作用。 控制血磷是慢性肾脏病SHPT早期治疗的核心。 钙、磷达标是治疗CKD患者SHPT的先决条件。磷结合剂的选用磷结合剂的选择基于： 控制血磷是慢性肾脏病SH含钙磷结合剂： 碳酸钙 醋酸钙降磷机制： Ca2+ + HPO42- =CaHPO4钙的吸收使血钙上升，促使钙磷在骨外组织沉淀，也使血磷下降；同时血钙上升使PTH分泌降低，减少了骨磷释放入血。许多临床资料证明，钙制剂并不能使血磷得到长期的满意控制。研究发现，用钙盐治疗的第一年，血磷和CaP下降，但在第二年会有明显上升；其中部分病人

3、出现血管和软组织钙化。 含钙磷结合剂： 碳酸钙 醋酸钙降磷机制： 钙的吸收使血钙上含钙磷结合剂： 碳酸钙 醋酸钙降磷机制及差别： Ca2+ + HPO42- =CaHPO4降血磷疗效的差别: 溶解度及溶解速率方面的差异。从理论上讲，不论CaAc2还是CaCO3，只有解离出足够的Ca2+才能结合更多的磷。解离的Ca2+越多，结合的磷也就越多，而Ca2+吸收的机会也越大。 含钙磷结合剂： 碳酸钙 醋酸钙降磷机制及差别： 降血磷疗效含钙磷结合剂： 碳酸钙 醋酸钙 CaCO3 :钙40%，在胃酸性环境中易溶解（抗酸剂）, 每克 CaCO3大约结合39mg磷。 CaAc2 :钙25%，在酸性和碱性环境中

4、均能溶解， 在肠道PH环境中能充分解离。 每克 CaAc2大约结合45mg磷。磷的吸收主要在PH较高的肠道中进行，对胃酸缺乏或使用抑酸剂的患者，CaAc2 比 CaCO3可能更为有效。含钙磷结合剂： 碳酸钙 醋酸钙 CaCO3 :钙40%，在含钙磷结合剂： 碳酸钙 醋酸钙临床研究结果认为，用于治疗CKD5D高磷血症： CaAc2在短期内能更有效地降低血P和CaP，降磷能力优于CaCO3（约2倍），高血钙发生率低于CaCO3。CaAc2比CaCO3具有更好的短期疗效和安全性。含钙磷结合剂： 碳酸钙 醋酸钙临床研究结果认为，用于治疗C用法餐中或餐前1015分钟服用，剂量依据血磷水平调整。元素钙摄入

5、一般不应超过1500mg/d（观点）。主要ADR：轻中度胃肠道反应，如恶心、呕吐、便秘等。长期使用可致血钙升高，可过度抑制PTH分泌，导致低动力性骨病，特别是在联合使用活性VD制剂的情况下尤其如此，需监测血钙水平。含钙磷结合剂： 碳酸钙 醋酸钙用法含钙磷结合剂： 碳酸钙 醋酸钙KDIGO指南建议四类患者限制含钙磷结合剂使用KDIGO CKD-MBD Work group. Kidney Int Suppl. 2009;(113):S1-130.CKD35期伴高磷血症的患者，出现下述情况应限制使用含钙磷结合剂：KDIGO指南建议四类患者限制含钙磷结合剂使用KDIGO C2005年获FDA批准上市

6、，咀嚼片，500mg/片。在上消化道的酸性环境下解离出La3+，与PO43-有高度亲和力，形成不溶性沉淀排出体外。11磷结合剂-碳酸镧（500mg/片）研究认为，碳酸镧与磷结合的最佳pH值为3-5，在pH17 范围内仍具有较高的磷结合能力，胃、十二指肠和空肠均能与磷高效结合。被认为是目前上市品种最具竞争力的磷结合剂。（聚苯乙烯磺酸镧，磷结合力更强，数十倍，临床研究少）La3+ + PO43- = LaPO42005年获FDA批准上市，咀嚼片，500mg/片。11磷结临床研究显示：碳酸镧与钙剂的降血磷作用相似，但前者能显著降低血Ca及CaP水平，能显著延缓主动脉钙化进展。可降低血FGF-23水平

7、，有益于减少FGF-23相关心血管并发症，改善透析患者肾性骨病。起效快，12周内即可显著降低透析患者血磷水平。长期治疗疗效持久稳定(碳酸镧治疗3年可使69%的患者血磷达标).磷结合剂-碳酸镧（500mg/片）药理作用：临床研究显示：碳酸镧与钙剂的降血磷作用相似，但前者能显著降低药动学： 极少在胃肠道吸收，对使用长达6年的患者进行随访，肾功能障碍并不会导致镧在体内积聚。 与枸橼酸、地高辛、美托洛尔、华法林等药物同时服用无相互影响。口服用药： 完全嚼碎后与食物同时服用或餐后立即服用，请勿整片吞服。磷结合剂-碳酸镧（500mg/片）药动学：磷结合剂-碳酸镧（500mg/片）监测血磷，每23周逐渐调整

8、使用剂量，多数患者1.53g/d能有效控制血磷。最常见的不良事件：胃肠道反应，其中恶心、呕吐和腹泻的发生率分别为37%、27%和24%。14磷结合剂-碳酸镧（500mg/片）血磷水平药物剂量日最大剂量3g（6片）。 1.78P2.42mmol/L 250mg，tidP2.42mmol/L 500mg，tid初始剂量推荐：监测血磷，每23周逐渐调整使用剂量，多数患者1.53g/磷结合剂-司维拉姆（盐酸/碳酸800mg/片） 药理作用：主要成分为盐酸/碳酸多聚丙烯酰胺，高度亲水性，属阴离子交换树脂。（1998/2007）口服后在胃肠道内膨胀成数倍于原体积的凝胶。在小肠内质子化后，通过离子键和氢键的

9、作用与磷酸根结合，在胃肠道不被吸收而随粪便排出。胃酸抑制剂不降低磷结合效率。磷结合剂-司维拉姆（盐酸/碳酸800mg/片） 药理作用：作用特点： 临床研究显示：司维拉姆能显著降低血P及CaP；同时也能降低总胆固醇、低密度脂蛋白、尿酸；对甘油三酯、高密度脂蛋白和血白蛋白无明显影响；不升高血Ca；延缓血管钙化进展（118个月，CaCO3）。磷结合剂-司维拉姆（盐酸/碳酸800mg/片） 临床研究显示：碳酸司维拉姆治疗w后，血磷和血清CaP即出现明显下降。 作用特点：磷结合剂-司维拉姆（盐酸/碳酸800mg/片） 随餐或餐后立即服用。推荐的起始剂量为0.8g1.6g，tid,剂量调整须监测患者血清磷

10、水平，剂量调整的间隔为24周，每次剂量调整范围为0.8g之内；本品不推荐用于18岁以下的儿童。血磷水平药物剂量每次最大剂量为2.4g （3片），每日最大剂量为7.2g（9片）。 1.78P2.42mmol/L 800mg，tidP2.42mmol/L 1600mg，tid磷结合剂-司维拉姆（盐酸/碳酸800mg/片）随餐或餐后立即服用。血磷水平药物剂量1.78P2.42m不良反应： 消化不良、便秘、腹胀、恶心、呕吐、瘙痒， 长期大剂量使用可抑制Vit.A、D、E、K吸收。 Meta分析显示，胃肠道不良事件发生率高于钙盐。磷结合力较弱，药片负荷量大。盐酸司维拉姆可致HCO3- （潜在酸中毒风险，

11、可能与含盐酸有关）。碳酸司维拉姆能够改善酸碱平衡。磷结合剂-司维拉姆（盐酸/碳酸800mg/片）不良反应：磷结合剂-司维拉姆（盐酸/碳酸800mg/片）甲状旁腺细胞膜表面调控PTH合成分泌的受体。 VDR：主要影响PTH基因转录、合成。 CaSR：调节PTH分泌、基因转录、甲状旁腺细胞增殖。拟钙剂-钙敏感受体激动剂甲状旁腺细胞膜表面调控PTH合成分泌的受体。拟钙剂-钙敏西那卡塞和活性VitD作用机制不同VD制剂西那卡塞抑制钙敏感受体PTH生物合成PTH分泌通过VDR抑制PTH的合成血液PTH水平的降低需要数天血液PTH水平的降低需要几分钟通过钙敏感受体抑制PTH的分泌活性维生素D制剂西那卡塞模

12、式图甲状旁腺细胞西那卡塞和活性VitD作用机制不同VD制剂西那卡塞抑制钙敏感拟钙剂-西那卡塞（25mg,30mg/片）K/DIGO指南，对于CKD5D患者：在使用传统治疗方法（纠正低血钙、控制高血磷以及使用活性VitD）无法将iPTH 控制在目标范围时，建议选用CaSR。2013年CKD-MBD诊治指导：拟钙剂的选择条件：当血清iPTH、血P高于目标上限，经降磷效果欠佳，血Ca2.5mmol/L，单用拟钙剂。当血清iPTH高于目标范围，血P正常，血Ca2.5mmol/L，单用拟钙剂。当血清iPTH高于目标范围，血P正常，血Ca 2.12.5mmol/L，可以选择拟钙剂，或联合VitD，但应监测

13、血P、Ca。拟钙剂-西那卡塞（25mg,30mg/片）K/DIGO西那卡塞药理作用（1）直接激活甲状旁腺细胞上的 CaSR，模拟钙效应，抑制PTH分泌。（2）增加甲状旁腺细胞 CaSR 对细胞外钙离子的敏感性。（3）上调甲状旁腺 CaSR和VDR 表达，从而增强Ca2+和活性维生素D介导的抑制PTH作用。（4）抑制甲状旁腺增生，调控甲状旁腺细胞增殖周期，从而影响甲状旁腺腺体的体积。 盐酸西那卡塞也被称为“药物性甲状旁腺切除”。拟钙剂-西那卡塞（25mg,30mg/片）西那卡塞药理作用拟钙剂-西那卡塞（25mg,30mg/药动学及药物相互作用：与食物同服可使西那卡塞血药浓度大幅度升高。与高脂肪食

14、物同服：其Cmax 和AUC分别增加82 和68。与低脂肪食物同服：其Cmax 和AUC 分别增加65和50。连续给药7d 血药浓度达稳态。中度及重度肝功能不全患者的AUC 分别升高2.4倍和4.2倍，t1/2 延长33和70。由于高血浆蛋白结合率（约94-97%），很难通过透析去除。 拟钙剂-西那卡塞（25mg,30mg/片）药动学及药物相互作用：拟钙剂-西那卡塞（25mg,30药动学及药物相互作用： 本品经 CYP3A4 和 CYP1A2 途径代谢，代谢产物约80%经肾脏排泄。 CYP3A4抑制剂酮康唑可使西那卡塞浓度翻倍（克拉霉素、地尔硫卓、红霉素、氟康唑、伊曲康唑）。 吸烟可诱导 CY

15、P1A2 介导的代谢途径，可能会导致西那卡塞血药浓度降低。 拟钙剂-西那卡塞（25mg,30mg/片）药动学及药物相互作用：拟钙剂-西那卡塞（25mg,30药动学及药物相互作用： 西那卡塞为CYP2D6的强抑制剂，可使阿米替林吸收量增加20%。主要被CYP2D6代谢的药物：氯丙嗪、多塞平、氟西汀、帕罗西汀、利培酮、舍曲林、文拉法辛、氯苯那敏、美托洛尔、普萘洛尔、甲氧氯普胺、普罗帕酮、雷尼替丁、他莫昔芬等。 拟钙剂-西那卡塞（25mg,30mg/片）药动学及药物相互作用：拟钙剂-西那卡塞（25mg,30用法用量： 用于CKD5D患者继发甲旁亢时：建议与食物同服或餐后短时间内服用，剂量应个体化。

16、推荐起始剂量为每日1次，每次25mg，1周内检测血Ca和血P水平，14周检测PTH水平。为了判断本品的疗效和安全性，最好在服药前测定PTH。 滴定剂量25mg，剂量调整的时间不少于24周。患者PTH浓度应控制在150300pg/ml。维持期每月测定一次PTH。拟钙剂-西那卡塞（25mg,30mg/片）用法用量： 用于CKD5D患者继发甲旁亢时：拟钙剂-西西那卡塞应用注意事项 由于本品具有降血清钙(Ca)的作用，治疗开始时血Ca大致应在2.2mmol/L以上, 血Ca值2.1mmol/L不要增加剂量（必要时减量）； 血Ca值1.9mmol/L须停药，考虑加用钙剂或VitD制剂，并应进行心电图检查

17、,西那卡塞应用注意事项 由于本品具有降血清钙(Ca)的作用，治西那卡塞不良反应主要不良反应：严重不良反应： QT间期延长（5.8）（可能由低血钙所致） 肌痉挛、癫痫（可能由低血钙所致） 消化道出血、消化道溃疡。 恶心 呕吐（21.6） 胃部不适（18.7） 食欲不振（9.8） 腹胀（5.9）等。西那卡塞不良反应主要不良反应：严重不良反应： QT间期延长（来源：Schaefer RM，临床肾病学 70：126 2008西那卡塞最易发生恶心呕吐（21 周）的给药时间（n=620*）* 49例患者未提供最易发生恶心呕吐的给药时间西那卡塞给药时间恶心呕吐西那卡塞停药午前（n=185）37%24%3.2

18、%中午至下午6点（n=279）33%25%3.2%下午6点以后（n=157）21%15%0.6%措施：应对安全顾虑（胃肠道事件）来源：Schaefer RM，临床肾病学 70：126 20非选择性：阿法骨化醇、骨化三醇。选择性：帕立骨化醇。SHPT-活性维生素D制剂由于机体VDR 的作用靶点较多，很容易增加肠道对钙、磷的吸收而造成高钙、高磷血症。作用机制：直接激活甲状旁腺细胞的VDR，抑制PTH的合成。阿法骨化醇为1-(OH)D3，摄入体内后，通过肝脏及成骨细胞25-羟化酶作用后形成1,25-(OH)2D3，因此适用于肝功能正常的患者。肝内转化过程很迅速，临床效应与骨化三醇基本一致。非选择性：阿法骨化醇、骨化三醇。SHPT-活性维生素D制 给药方法：小剂量维持给药、大剂量间隔给药。SHPT-活性维生素D制剂CKD5D患者透析日晚空腹服用效果更好 给药方法：小剂量维持给药、大剂量间隔给药。SHPT-SHPT-活性维生素D制剂注意事项： 使用活性VitD治疗前 须纠正钙、磷水平异常，使CaP55 mg2/dl2。过度使用活性VitD可使PTH过度抑制，导致低转化型骨病的发生。 使用过程中需严密