医学免疫学 第十三章免疫调节幻灯05级课件

1、第十三章 免 疫 调 节1第十三章 免疫调节 Pan huaxin免疫调节： 机体通过多方面多层次的正负反馈机制控制免疫应答的强度和时限，以维持机体生理功能的平衡与稳定。生物学意义：1. 提高机体免疫力，排除外来抗原；2. 在排除外来抗原的同时，尽量减少对自身组织的损伤，及时终止免疫应答。免疫调节的概念及生物学意义2第十三章 免疫调节 Pan huaxin生理性免疫应答对“非己”抗原正应答（免疫保护）对“自己”抗原负应答（免疫耐受）病理性免疫应答过高应答 (超敏反应)过低应答 对“自己”抗原正应答（自身免疫反应）负 应 答免疫功能低 下对“非己”抗原生理性和病理性免疫应答3第十三章 免疫调节

2、Pan huaxin免疫调节系统的组成免疫调节涉及以下不同水平的调控作用：分子：抗原肽MHC分子、CD分子、粘附分子、细胞 因子、补体系统、免疫球蛋白、独特型/抗独特 型网络、Fas/ FasL系统等。细胞：如Th、Ts、Tcs、M细胞等。遗传：免疫应答基因整体：神经-内分泌免疫网络群体： MHC 分子的群体多态性4第十三章 免疫调节 Pan huaxin第一节 分子水平的调节5第十三章 免疫调节 Pan huaxin1. 抗原给予途径的不同决定免疫应答的强度皮下接种可激发较强的免疫应答（应用：过敏药物皮试）口服或雾化吸入有可能引起免疫耐受7第十三章 免疫调节 Pan huaxin2. 抗原的

3、剂量与免疫应答的强度相关在一定范围内，抗原的剂量与免疫应答的强度正相关小剂量或大剂量抗原可引起免疫耐受 （即低带耐受和高带耐受）8第十三章 免疫调节 Pan huaxin4. 抗原的性质影响免疫应答的类型LPS 和荚膜多糖为 TI 抗原，刺激 B-1 细胞，通常只产生 IgM。细胞表面的蛋白质抗原能引起细胞和体液免疫应答。游离的可溶性抗原则只能引起体液免疫应答 。10第十三章 免疫调节 Pan huaxin5. 抗原活化诱导的细胞死亡（ AICD ） 抗原TCR T细胞活化 CD95（Fas） 同自身或其它T细胞CD95L（FasL）结合 顺式或反式自杀。 当抗原逐渐被清除后，抗原活化的 T

4、和 B 效应细胞通过 AICD 也逐渐被清除，终止免疫应答。作用：避免在产生免疫应答后，T 和 B 细胞的蓄积及所致的自身免疫性损伤，防止自身免疫病的发生 11第十三章 免疫调节 Pan huaxinFasL、Fas诱导的淋巴细胞死亡T 淋巴细胞被活化后，可藉助自身表达的 FasL 和 Fas 的结合，使已发生特异性克隆扩增的 T 细胞数量迅速下降，释放的 FasL 既可杀伤自己，也可杀伤其他 T 细胞，还可损伤被活化的 B 细胞，造成效应细胞死亡，使特异性的细胞免疫和体液免疫应答下调。12第十三章 免疫调节 Pan huaxin14第十三章 免疫调节 Pan huaxin临床意义Fas 和

5、FasL 基因突变，可使淋巴细胞增殖失控，产生大量自身抗体，诱发临床疾病，如自身免疫性淋巴细胞增生综合征（ALPS）。15第十三章 免疫调节 Pan huaxin凋亡酶激活因子-117第十三章 免疫调节 Pan huaxin二、特异性抗体的调节（一）抗体的负调节作用1. 抗原封闭或抗原竞争：高浓度的游离抗体与B细胞抗原受体竞争抗原表位，抗体封闭抗原表位，从而抑制B细胞应答；2. 受体交联：免疫复合物（IgM抗IgM的IgG，AgIgG）中的抗原表位与BCR分子的V区结合，抗体（IgG）的FC段（可结晶片段）与B细胞上的FCR-B 结合，此双重结合引起 BCR 与 FCR-B 交联，后者向 B

6、细胞发出抑制信号。18第十三章 免疫调节 Pan huaxinBCR V 区FcAgIgGIgMIgM19第十三章 免疫调节 Pan huaxin（二）抗体的正调节作用1. 抗链( 抗IgM )抗体的F (ab，)2与BCR( SmIgM )结合导致B 细胞接受刺激而增殖。2. 亲细胞抗体结合在 APC 膜上，可浓集抗原以利于淋巴细胞激活；并以免疫复合物的形式呈递抗原给 T、B 细胞。3. 抗独特型抗体 (内影象组) 可替代抗原对 B 细胞的刺激作用。（抗原结合片段）20第十三章 免疫调节 Pan huaxin（三）免疫复合物的调节作用正调节：AgIg M 复合物可促进免疫应答负调节：AgIg

7、 G 复合物可抑制免疫应答21第十三章 免疫调节 Pan huaxin1. 独特型（idiotype，Id）：在同一个体内，不同B细胞克隆所产生的Ig分子的V区以及淋巴细胞（T、B细胞）表面的抗原识别受体的V区，有不同的抗原特异性，由此而区分的型别称为独特型。 2. 抗独特型（anti- idiotype，AId）：抗原进入机体后，产生特异性抗体（具有Ig分子独特型），当其达到一定量时，引起抗Ig分子独特型的免疫应答，产生抗抗体，这种抗抗体即为抗独特型。（四）独特型-抗独特型网络调节22第十三章 免疫调节 Pan huaxin4. 抗独特型抗体分二种：型（Ab2）：针对Ab1 V区支架部分。型

8、（Ab2）：针对Ab1的抗原结合区，即CDR区。Ab2-：封闭抗原与BCR、TCR及Ig分子（Ab1） 结合，抑制T、B细胞活化；Ab2-：V区与抗原构型类似，可模拟抗原，与Ab1 结合，促进T、B细胞活化、增殖。故又称为 抗原的内影像。24第十三章 免疫调节 Pan huaxin独特型网络示意图和抗原内影像 Ab2AgAb1(Id)Ab2(AId)Ab3（aAId）Ab2-针对Ab1 V区支架部位的Ab阻断抗原与BCR/TCR结合针对Ab1抗原结合部位的Ab增强免疫应答Ab3-Ab2-Ab3-抗原结合部位V区支架部位抗原内影像25第十三章 免疫调节 Pan huaxin三、补体的调节（一）补

9、体的正调节作用C3b： 与 B 细胞表面 C3bR 结合，可触发 B 细胞活化； 溶解独特型-抗独特型复合物，消除免疫网络的抑制作用。 C3d：与 CD21 交联，并通过 CD19 可启动B细胞活化的辅助途径，显著提高抗原对B细胞的应答。C5a：是一种有力的免疫增强剂，它可使巨噬细胞分泌 IL-1 从而促进免疫应答。27第十三章 免疫调节 Pan huaxin（二）补体的负调节作用C3a：可抑制某些特定抗原（如绵羊红细胞）诱发的体液免疫反应，对破伤风内毒素诱导的 T 细胞增殖和CTL 介导的细胞毒作用也有抑制作用。iC3b：可诱发单核细胞释放前列腺素，发挥免疫抑制作用。（ iC3b 灭活的C3

10、b片段）28第十三章 免疫调节 Pan huaxin四.协同刺激分子受体的调节协同刺激分子B7（B7-1、B7-2、 B7-3 ）协同刺激分子受体： 协同刺激分子受体比较 受体 亲合性 作用 所在细胞 CD28 低 促进T活化 静止或活化的T细胞 CTLA- 4 高 抑制T活化 活化的T细胞表面 29第十三章 免疫调节 Pan huaxin30第十三章 免疫调节 Pan huaxin各种免疫细胞抑制性受体及其临床意义T细胞抑制性受体 CTLA-4CTLA-4（胞内带有 ITIM ）与 B7 结合可抑制 T 细胞第二活化信号。临床意义：CTLA-4-Ig 融合蛋白：用于器官移植、自身免疫病相反，

11、抗 CTLA-4 抗体：提高免疫应答，抗肿瘤31第十三章 免疫调节 Pan huaxin B细胞抑制性受体 FcR-B FcR-B ：和抗体一起可与 BCR 结合，因胞内带有ITIM，可传递抑制信号，阻止 B 细胞的分化。类风湿性关节炎发病机理：抗 Fc 抗体，封闭了 IgG 上的 Fc 段，使 FcR-B 得不到相应配体，抑制信号转导通路不畅，引起自身抗体含量增高。32第十三章 免疫调节 Pan huaxin杀伤细胞的抑制性受体 KIR 和 CD94/NKG2A型为杀伤细胞抑制性受体（KIR），其配体为HLA类分子和 HLA-G分子；型为 C 型凝集素受体，在人体称 CD94/NKG2A，其

12、配体为 HLA-E 分子。胎儿高表达 HLA-G/HLA-E，使抑制受体激活，免被母体排斥。抑制受体过度激活，可使病毒逃避杀伤。33第十三章 免疫调节 Pan huaxin肥大细胞的抑制性受体 FcR-BFcR-B 通过和肥大细胞上的激活受体 FcR交联，发挥负调节作用。肥大细胞上还存在第二种抑制性受体 gp49B1。34第十三章 免疫调节 Pan huaxin免疫细胞激活性受体抑制性受体B 细胞BCRFcR-BT 细胞TCRCTLA-4，KIR（CD8+）NK 细胞CD16，DAP12KIR，CD94/NKG2肥大细胞FcRFcR-B， gp49B1免疫细胞的激活性受体和抑制性受体分子35第

13、十三章 免疫调节 Pan huaxin第二节 细胞水平的调节36第十三章 免疫调节 Pan huaxin一、T细胞的调节T 细胞在免疫调节中决定免疫应答的类型，协调细胞免疫和体液免疫之间的关系。(一) Th细胞的调节 分类：Th0细胞、Th1细胞和Th2细胞 Th0细胞为Th1细胞和Th2细胞的前体细胞； Th1细胞辅助细胞免疫应答； Th2细胞辅助体液免疫应答。37第十三章 免疫调节 Pan huaxinTh1 和 Th2 细胞及细胞因子的参与CD4+Th0 在 IL-12的作用下分化为 Th1；在 IL-4的作用下分化为Th2。Th1 ：介导细胞免疫和炎症反应，涉及抗病毒、抗胞内寄生菌和移

14、植排斥。Th2：参与B细胞增殖、抗体产生和超敏反应性疾病。Th1 分泌的 IFN-、IL-2可增强 Th0分化为 Th1 、抑制 Th0 分化为 Th2；Th2 分泌的 IL-4、IL-10可增强 Th0分化为 Th2 、抑制 Th0 分化为 Th1。总之，Th1 和Th2及其分泌的细胞因子相互拮抗。38第十三章 免疫调节 Pan huaxin IL-4、IL-10IFN-、IL-2IL-4IL-12Th0Th0Th2Th1+Th1/Th2 及其分泌的细胞因子在功能上的拮抗39第十三章 免疫调节 Pan huaxinTh1和Th2 类型的逆转及其临床意义麻风病患者 Th2 大量增殖，它产生的

15、IL-4 和 IL-10，可以阻止 Th0 向 Th1分化。而 M只有在 Th1 的作用下，才能有效地激活胞内溶酶体酶，杀灭麻风病杆菌。应用 IFN-，可抑制 Th2，而增加 Th1，使两种细胞之间的比例发生逆转，促使 Th1 发挥功能，从而治疗麻风病。40第十三章 免疫调节 Pan huaxin免疫偏离 当Th1细胞占优势，抑制Th0向Th2细胞分化；Th2细胞占优势，抑制Th0向Th1细胞分化。Th1或Th2细胞的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象称为免疫偏离。41第十三章 免疫调节 Pan huaxin(二)Tc细胞的调节 Tc细胞为CD8T细胞。Tc细胞具有杀伤靶细胞和

16、抑制免疫应答的双重作用，分为Tc1（CTL或CD8Th1）细胞和Tc2细胞（CD8Th2）。 Tc1细胞、Tc2细胞比较 Tc1细胞 Tc2细胞 杀伤活性 强 弱 分泌因子 IFN- IL-4,5,10 TGF- 对Th1作用 对Th2作用 其它 MHC-I限制 抑制CD4(TCR)T细胞 42第十三章 免疫调节 Pan huaxin (三)T细胞1. 分泌IFN-、IL-2和IFN-增强细胞免疫应答,以对抗胞内寄生的病原体。2. 分泌IL-4、5和6增强体液免疫应答，以对抗胞外寄生的病原体。3. 亦可分泌IL-3和GM-CSF增强骨髓的造血能力等。43第十三章 免疫调节 Pan huaxin

17、（四）NKT细胞 NKT细胞为TCR-CD3T细胞，被激活后分泌穿孔素杀伤靶细胞；分泌细胞因子调节免疫应答。1. 主要分泌IFN-和IL-12，诱导Th0细胞向Th1细胞分化，增强细胞免疫应答。2. 主要分泌IL-4，诱导Th0细胞向Th2细胞分化，参与浆细胞抗体类别的转换，增强体液免疫应答。3. 胸腺中的NKT细胞通过CD95/CD95L途径诱导对自身抗原发生免疫应答的双阳性T细胞克隆的凋亡，参与阴性选择44第十三章 免疫调节 Pan huaxinT 细胞亚群及其相互作用CD4+T 细胞：协助 B 细胞分化和产生抗体；CD8+T 细胞：杀伤和抑制作用一般地，CD4/CD8 比值上升，提示免疫

18、应答上调； 比值下降或小于 1 时，提示免疫功能低下， 但不能绝对化，最好是结合细胞功能分析45第十三章 免疫调节 Pan huaxin二、B 细胞的免疫调节作用1. 当抗原浓度低时，B细胞则由高亲合力的mlg（BCR）直接识别处理抗原，供Th细胞识别，可补偿其他APC对低浓度抗原递呈无能的不足。 2. 活化的B细胞表达协同刺激因子B7-1（CD80）与T细胞表达的B7-1受体（CD28）结合，可能对放大后期免疫应答起作用。46第十三章 免疫调节 Pan huaxin三、NK 细胞的免疫调节作用1. NK细胞杀伤缺失MHC类分子的靶细胞，在早期即可发挥杀伤作用，而CTL细胞需要致敏和放大，杀伤

19、具有MHC类分子的靶细胞，在中晚期起杀伤作用。因此，NK细胞和CTL细胞杀伤靶细胞在时限和识别标志上存在互补作用； 2. 产生IFN-，可促进Th0细胞向Th1细胞分化，增强 M的功能； 3. NK细胞分泌其它因子的作用。47第十三章 免疫调节 Pan huaxin四、巨噬细胞的免疫调节作用1. M通过将抗原优先递呈给Th1细胞还是Th2细胞调节免疫应答类型。在肝脏M做为APC将抗原优先递呈给Th1细胞。 2. M通过分泌IL-12作用于NK细胞，使NK细胞杀伤活性增强，产生IFN-增多，促进Th0细胞分化成为Th1细胞，并抑制Th2细胞产生细胞因子。同时也促进具有杀伤功能的CTL细胞的成熟。

20、 3. 抑制性M（SM）可产生PGE2抑制免疫细胞增殖，下调免疫应答。48第十三章 免疫调节 Pan huaxin4. 活化的单核-M表达协同刺激分子B7-2（CD86）, 对介导初期免疫应答产生作用。IL-10能抑制M表达协同刺激分子。5.当M表面的非特异性受体CD14、CD11b/18和CD11c/18与LPS结合，激活核转录因子，IL-1、TNF-和IL-6等急性期细胞因子合成增多，增强免疫应答。49第十三章 免疫调节 Pan huaxin第三节 整体水平的调节50第十三章 免疫调节 Pan huaxin一、神经-内分泌-免疫系统的调节通路一、下行通路：由神经、内分泌系统到免疫系统二、上

21、行通路：由免疫、内分泌系统到神经系统51第十三章 免疫调节 Pan huaxin二、神经-内分泌-免疫系统之间的调节52第十三章 免疫调节 Pan huaxin1. 神经内分泌肽对免疫的调节 P 物质、甲状腺素、胰岛素、生长激素和雌激素等可增强免疫功能，乙酰胆碱作用于 M 受体，亦可增强免疫应答去甲肾上腺素作用于1 、1和 2 受体，可增强体液免疫，作用于2 受体则抑制免疫应答肾上腺皮质激素和雄激素可下调免疫应答（一） 神经内分泌系统对免疫系统的调节 53第十三章 免疫调节 Pan huaxin精神状态（恐惧、悲伤、紧张、焦虑、负担过重和精神打击等）和创伤（手术、外伤、烧伤和创伤性检查等） ，

22、构成应激性刺激，可刺激交感神经和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，可使儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺）和糖皮质类固醇分泌增多，导致免疫功能被低下或抑制。2. 应激对免疫系统的影响54第十三章 免疫调节 Pan huaxin（二）免疫系统对神经内分泌的影响 免疫细胞和免疫器官可产生神经内分泌肽、细胞因子和胸腺肽，而且具有神经内分泌肽类受体，对神经内分泌系统具有反馈调节作用 。 如：免疫细胞分泌的IL-1促进Ach释放；大鼠脑内存在特异性IL-2受体部位；中枢神经系统存在IFN特异性受体；TNF-促进星形胶质细胞表达脑啡肽。针对神经递质受体和激素受体的抗体可与相应的配体发生竞争性结合，影响神经

23、内分泌系统的信号传递或激素的效应。55第十三章 免疫调节 Pan huaxin 神经-内分泌系统主要通过神经纤维、神经递质和激素调节免疫系统功能；免疫系统则通过分泌多种细胞因子，反馈信息，调节神经-内分泌系统。 56第十三章 免疫调节 Pan huaxin第四节 遗传水平的调节57第十三章 免疫调节 Pan huaxin一、MHC对 T 细胞的选择调节 T 细胞的阳性选择发生在胸腺皮质，细胞的 MHC 分子与 T细胞受体（TCR）相互作用，识别自身 MHC 分子与外来抗原的 T 细胞被阳性选择。 T 细胞的阴性选择发生在胸腺髓质，对自身抗原具有高亲合力受体的 T 细胞和来源于骨髓细胞表面所递呈

24、的 MHC-肽（自身抗原）相互作用，被阴性选择。 T 细胞阳性选择的克隆上调，可能易导致自身免疫性疾病；阴性选择上调，可能易导致感染或对自身免疫监视功能的不足58第十三章 免疫调节 Pan huaxin二、B细胞的选择调节 B 细胞的 Ig 重链和轻链基因是高度随机重排和表达的，重排成功后首先表达在 B 细胞膜上形成针对所有抗原的受体（mIg），其中：表达识别自身强抗原受体的 B 细胞被阴性选择，可导致自身反应性不成熟 B 细胞调亡，建立自身耐受表达识别自身弱抗原受体的 B 细胞有可能得到保留表达识别外来抗原受体的 B 细胞得到阳性选择59第十三章 免疫调节 Pan huaxin三、遗传因素对

25、免疫应答的调控 (一) 遗传因素决定免疫应答的水平 机体对不同抗原产生免疫应答的能力受 MHC（主要是 MHC类分子沟槽的构型）和非 MHC 连锁基因控制。不同抗原针对同一个体，同一抗原针对不同个体，所产生的免疫应答的水平是不同的。 60第十三章 免疫调节 Pan huaxin(二) MHC 限制1. 由 APC 递呈的外源性抗原递呈给CD4T 细胞（Th1细胞和/或Th2细胞）受MHC类分子的约束；内源性抗原由靶细胞（病毒感染细胞或肿瘤细胞）递呈给CTL，受MHC类分子的限制。2. CD4T 细胞（Th2细胞）与B细胞之间的协作受MHC类分子限制。3. CTL杀伤靶细胞受MHC类分子限制；CD4 T细胞的杀伤作用，表现为MHC类分子限制 61第十三章 免疫调节 Pan huaxin第五节 群体水平的调节62第十三章 免疫调节 Pan huaxin一、MHC基因的变异与选择 MHC 分子的群体多态性：MHC 基因的变异是多方位和随机的，并接受自然选择，优存劣汰。在漫长的进化和遗传的过程中，优良的MHC 基因得到遗传和积累，形成 MHC 分子的群体多态性，使变异的有害基因和无效基因逐渐减少63第十三章 免疫调节 Pan huaxin二、MHC基因的遗传和进化 等位基因：位于同源染色体上对应位置的一对基因。一个位点对某一个体来说，只有一对等位基