型糖尿病治疗的新突破

1、捷诺维(西格列汀)2型糖尿病治疗的新突破本文由医学百事通高端医生网提供在线咨询医生网：1中国糖尿病的患病率2002年全国营养调查（18岁以上人口）采用多阶段分层整群随机抽样法，共测定18岁以上人群血糖52416人，糖尿病诊断参照1999年国际糖尿病联盟标准中国糖尿病防治指南 2007 根据IDF估计，2型糖尿病患病人群在中国快速增长，2007年约为3980万，2025年预计为5930万中国20岁以上成年人糖尿病患病率（2007年6月2008年5月）患病率（%）Wenying Yang, NEJM 2010;362:1090-101最新的流调数据更加触目惊心：成人糖尿病的患病率已达到9.7%!3

2、中国2型糖尿病患者 HbA1c 达标率中国糖尿病健康管理调查 2004华北、华南、华东、华西和东北5 个地区49 家市级中心医院参与分析的患者 2248 例中国糖尿病健康管理调查 2006中国18个城市60家医院登记治疗超过12个月的糖尿病患者参与分析的患者 2702 例Pan CY. Cur Med Res Opin. 2009; 25: 39-45 潘长玉等中华内分泌代谢杂志20:420-424,2004达标率（%）25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%7.5%达标率（%）26.8%28.3%010%20%30%40%50%6.5%8%41.1%平均HbA1c：7.

3、6%平均HbA1c：7.7%UKPDS：糖尿病相关并发症与HbA1cHbA1c每降低1%危险降低(P.0001)1%糖尿病相关死亡心肌梗死小血管并发症截肢或因为外周动脉疾病死亡21%14%37%43%相对危险N=3642UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study. Data adjusted for age, sex, and ethnic group, expressed for white men aged 5054 years at diagnosis and with mean duration of diabetes of 10 y

4、ears. Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405412.2型糖尿病药物治疗期待新的突破DPP 4抑制剂 (捷诺维 西格列汀)DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1): S24-40胰岛素抵抗胰高糖素抑制不足细胞功能失调胃肠道吸收葡萄糖慢性细胞功能衰竭胰岛素分泌不足细胞功能异常二甲双胍格列酮类磺脲类格列奈类-糖苷酶抑制剂肠促胰岛激素效应Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, IR-胰岛素（mU/l）80604020105601201800*时

5、间（分）肠促胰岛激素作用胰岛素效应血浆葡萄糖（mmol/l）1056012018010时间（分）5015血浆葡萄糖口服糖负荷（50 g/400 ml）静脉葡萄糖输注虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注900180270血浆葡萄糖（mg/dl）*p 0.05。8例健康志愿者肠促胰岛激素: GLP-1和GIP由远端消化道L细胞分泌 (回肠和结肠)以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出在动物模型及离体人类胰岛中增强细胞增殖和存活由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存

6、活GLP-1GIPGLP-1=胰高糖素样肽 1; GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrin

7、ol 2002;174:233246.8肠促胰岛激素通过DPP-4迅速代谢灭活DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.肠道GLP-1GIP释放无活性GLP-1GIP进餐活性GLP-1 GIPDPP-4酶抑制剂DPP-4 酶GLP-1 t1/2=1-2 分钟GIP t1/2=5-7 分钟Time, minIR Insulin, mU/L806040200180601200健康

8、对照 (n=8)2型糖尿病患者 (n=14)Time, minIR Insulin, mU/L80604020018060120 0口服糖负荷静脉葡萄糖输注正常的肠促胰岛激素效应减弱的肠促胰岛激素效应IR = immunoreactiveAdapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag. Vilsbll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357366.2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱102型糖尿病患者的GL

9、P-1和GIP水平及活性*经过性别及BMI校正Adapted from Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:37173723; Nauck MA et al J Clin Invest 1993;91:301307. 2型糖尿病患者肠促胰岛激素水平肠促胰岛激素活性 GLP-1 (p0.05 vs. NGT)未受损 GIP未受损* (p=0.047 vs. NGT)11GLP-1: 葡萄糖依赖性调节糖尿病患者胰岛素和胰高糖素水平的作用葡萄糖 胰高糖素当血糖接近正常水平，GLP-1对胰高糖素的分泌抑制作用即减弱当血糖接近正常

10、水平，GLP-1对胰岛素的分泌刺激作用即减弱*P15.0 mmol/L13.3 mmol/L11.1 mmol/L筛选 导入亚洲人群18周单药安慰剂对照研究总样本量: 530例中国患者: 245例捷诺维(西格列汀)治疗18周HbA1c较基线的改变 (FAS 人群)9.29.08.88.68.48.28.07.8061218时间（周）HbA1c的改变，均数SE， %FAS=全分析集; qd=每日一次; SE=标准误. Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.西格列汀 100 mg qd (n=339)安慰剂(n=169)组间差

11、异 1.03%P0.001亚洲人群18周单药安慰剂对照研究按基线HbA1c分层的HbA1c的改变 (FAS人群)FAS=全分析集; LSM=最小二乘均数.Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.1.0 (1.2 to 0.8) 1.4 (2.0 to 0.7) 1.61.41.21.00.80.60.40.20总队列基线HbA1c= 8.7%(n=339)亚组基线HbA1c 10%(n=72)减去安慰剂后 HbA1c 改变， %西格列汀 100 mg qd亚洲人群18周单药安慰剂对照研究FPG较基线的改变(FAS人群)11.

12、511.010.510.09.59.08.5061218时间（周）均数 SE，FPG的改变，mmol/L西格列汀 100 mg qd (n=339)安慰剂(n=169)FAS=全分析集; FPG=空腹血糖; qd=每日一次; SE=标准误.Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.组间差异: 1.7 mmol/L, P0.001亚洲人群18周单药安慰剂对照研究FAS=全分析集; LSM=最小二乘均数; PPG=空腹血糖; qd=每日一次; SE=标准误. 2小时组间差异: 3.1 mmol/L, P0.001Mohan V e

13、t al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.血糖，均数SE， mmol/L基线18 周西格列汀 100 mg qd (n=297)安慰剂 (n=131)8.012.016.00306012003060120饮食糖耐量试验试验开始后的时间18.010.014.02小时PPG较基线的改变(FAS人群)亚洲人群18周单药安慰剂对照研究分泌指数较基线的改变(FAS人群)CI=置信区间; FAS=全分析集; ISI=胰岛素敏感指数; LSM=最小二乘均数; qd=每日一次; SD=标准差.均数SD， 分泌指数, 胰岛素生成指数 ISI 分泌指数胰岛素生成指

14、数 ISI基线第18周基线第18周0.81.01.30.900.40.81.21.622.42.8西格列汀100 mg qd (n=218)安慰剂 (n=101)Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.P0.001亚洲人群18周单药安慰剂对照研究事件, n (%)西格列汀 n=352安慰剂n=178一个或以上 AE82 (23.3)27 (15.2)药物相关AEa10 (2.8)3 (1.7)SAE6 (1.7)2 (1.1)药物相关SAEa1 (0.3)1 (0.6)因AE停止用药5 (1.4)2 (1.1)因药物相关AE

15、停止用药a2 (0.6)1 (0.6)a由研究者判断是可能、很可能或肯定药物相关AE=不良事件; APaT=所有治疗患者; qd=每日一次; SAE=严重不良事件.Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.18周时，西格列汀组的平均体重出现小幅升高（0.6 kg）；体重升高未见于安慰剂组无任何一个治疗组报告低血糖事件18周内的不良事件的发生率 (APaT人群)捷诺维(西格列汀)的安全性和耐受性 亚洲人群研究亚洲人群18周单药安慰剂对照研究筛选 2周单盲安慰剂 52周双盲治疗:(二甲双胍+格列吡嗪) 或 (二甲双胍+西格列汀10

16、0mg/day)8周二甲双胍单药导入Week 2:入选HbA1c6.5% 至 10%停用原先口服药物开始二甲双胍治疗Day 1随机分组Week 52随机双盲, 平行活性药物对照, 非劣效设计研究, 入选2型糖尿病患者 (N=1172例) 治疗组:西格列汀 100 mg/day联合二甲双胍1500 mg/day格列吡嗪最高20 mg/day联合二甲双胍1500 mg/day Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205.研究设计二甲双胍 (稳定剂量 1500 mg/day)52周与二甲双胍联合治疗活性对照研究HbA1c (% SE)LSM 自基线

17、的改变(两组): 0.67% 达到首要假设：疗效非劣效于磺脲 LSM = 最小方差均值.A格列吡嗪; b西格列汀 (100 mg/天) 联合二甲双胍 (1500 mg/天); 符合方案人群. Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205.与二甲双胍联用52周时捷诺维(西格列汀)降糖效果非劣于格列吡嗪(PP人群)Weeks5.86.06.26.46.66.87.07.27.47.67.80612182430384652磺脲类a + 二甲双胍 (n=411)西格列汀b + 二甲双胍 (n=382)52周与二甲双胍联合治疗活性对照研究西格列汀组体重下

18、降且低血糖发生率显著低于对照组磺脲类a +二甲双胍(n=584)西格列汀 100 mg/day + 二甲双胍 (n=588)低血糖bP0.00132%5%0102030405052周低血糖发生率(%)体重随时间的变化b体重 (kg SE)a格列吡嗪; b所有治疗人群. 第52周 LSM 的组间差异 (95% CI): 体重差值= 2.5 kg 3.1, 2.0 (P0.001);第52周 LSM 自基线的改变: 格列吡嗪: +1.1 kg; 西格列汀: 1.5 kg (P11%或FPG 15.5 mmol/L入选24周二甲双胍/西格列汀起始联合治疗Goldstein B et al. Diab

19、etes Care. 2007;30:19791987.各治疗组24周时HbA1c 的改变Goldstein B et al. Diabetes Care. 2007;30:19791987.二甲双胍 1000 mg bid 西格列汀 100 mg qd 西格列汀 50 mg bid +二甲双胍 500 mg bid 二甲双胍 500 mg bid 西格列汀 50 mg bid + 二甲双胍 1000 mg bidHbA1c 的改变, %3.53.02.52.01.51.00.50.00.5 178177183178175n=0.8a1.0a1.3a1.6a2.1a24-周后校正安慰剂的结果H

20、bA1c 均值= 8.8%所有治疗人群安慰剂组第24周HbA1c 自基线的改变 (n=165) = 0.17%24周二甲双胍/西格列汀起始联合治疗接受初始联合治疗的高基线水平患者血糖/A1c迅速改善 * 相比基线的平均变化p11%或空腹血糖15.5mmol/L)的患者(117例)使用开放标记的西格列汀50mg和二甲双胍1000mg、每天2次治疗 FPG = -7.32 mmol/l* PPG = -11.6 mmol/l* A1C = -2.94%* A1C (%)FPG（mmol/l）周周24周二甲双胍/西格列汀起始联合治疗HbA1c基线均值= 11.2%Goldstein B et al.

21、 Diabetes Care. 2007;30:19791987.基线 FPG = 17.4 mmol/l基线 PPG = 24.5 mmol/l捷诺维(西格列汀)的安全性和耐受性全球临床研究在单药治疗以及与二甲双胍或吡格列酮联合治疗的对照临床研究中，捷诺维组的不良反应、低血糖和因临床不良反应导致停药的总体发生率和安慰剂组相似，捷诺维与安慰剂相比，低血糖的发生率相似(1.2%比0.9%)与格列美脲联合治疗，加用或不加用二甲双胍时，捷诺维组临床不良反应的总体发生率高于安慰剂组，部分原因是捷诺维组的低血糖发生率较高。因临床不良反应导致停药的发生率与安慰剂组相似接受每日1次捷诺维与安慰剂组相对比，胃肠道不良反应事件发生率相近总体上，不论是单药治疗还是联合治疗，捷诺维在临床对照研究中的一般耐受性均良好总结血糖控制是糖尿病治疗的重要目标，目前的药物选择并不能完全针对糖尿病存在的病理生