南京中医药大学肾病综合征课件

1、第五篇 泌尿系统疾病 第四章肾病综合征（ Nephrotic Syndrome，NS）李振宇学时数：3学时1、掌握肾病综合征的临床表现、常见并发症2、熟悉肾病综合征诊断、鉴别诊断及治疗原则3、了解肾病综合征的病理类型讲授目的和要求讲授主要内容概述病因病理生理病理类型及临床特征并发症诊断与鉴别诊断治疗是各种肾脏疾病，主要是肾小球疾病所致的临床综合征，特征性的临床表现：大量蛋白尿(3.5g/d)低血浆白蛋白(Alb30g/L)程度不等的水肿常伴高脂血症概 述诊断必需由多种不同病理类型的肾小球疾病引起病 因因外源性或内源性因素启动的免疫过程引起肾小球损害， 肾 病 综 合 征继发性原发性 肾病综合征

2、不是一个独立的疾病,而是包括狼疮性肾炎、糖尿病肾病、肿瘤等许多继发性疾病在内的一个综合征,若把继发性肾病综合征误诊为原发性肾病综合征,会延误病情。原发性肾综合征病理类型不同,其治疗方法、疗效和预后也不一样。分类儿童青少年中老年原发性微小病变型肾病系膜增生性肾小球肾炎膜性肾病系膜毛细血管性肾小球肾炎局灶节段性肾小球硬化继发性过敏性紫癜性肾炎系统性红斑狼疮糖尿病肾病乙肝病毒相关性肾小球肾炎过敏性紫癜性肾炎肾淀粉样变性系统性红斑狼疮乙肝病毒相关性肾小球肾炎骨髓瘤性肾病淋巴瘤或实体肿瘤性肾病1、紫癜性肾炎儿童多见。双侧四肢及臀部对称性紫癜游走性关节痛腹痛血便等有肉眼血尿或镜下血尿，不同程度的蛋白尿2、

3、狼疮性肾炎（LN）其特点如下：1.好发于青年女性；2.多系统器官受损的表现3.特异的免疫学指标（如ANA、抗ds- DNA抗体、 抗Sm抗体阳性等）；4.肾活检见IC广泛沉积于肾小球各部位，免疫病理检查呈“满堂亮”现象。 3.糖尿病肾病 好发于中、老年。患糖尿病数年才会出现肾损害,最初呈现白蛋白尿,以后渐进展成大量蛋白尿,出现时糖尿病病程一般已达10年以上。此后病情进展更快,35年即进入尿毒症。本病典型病理表现为结节性或弥漫性肾小球硬化。由于出现前患者已有10余年糖尿病病史,故此肾病不易误、漏诊。4.肾淀粉样变性病好发于中、老年。淀粉样变性病分为原发性及继发性两种,前者病因不清,主要侵犯心、肾

4、、消化道(包括舌)、皮肤及神经;后者常继发于慢性化脓性感染及恶性肿瘤等病,主要侵犯肾及肝脾。肾脏受累时体积增大,常出现。此病确诊需做组织活检(牙龈、舌、直肠、肾或肝活检)病理检查,病变组织刚果红染色阳性,电镜下见到无序排列的细纤维,为主要病理特点。骨髓瘤性肾损害好发于中、老年,男多于女。骨髓瘤病人常有下列典型表现:骨痛,扁骨片穿凿样空洞,血清单株球蛋白增高,蛋白电泳带,尿凝溶蛋白阳性,骨髓中大量瘤细胞(异常浆细胞)等。骨髓瘤可导致多种肾损害,当大量轻链蛋白沉积肾小球(轻链蛋白肾病)或并发肾脏淀粉样变性病时,临床即往往出现。依据上述典型表现确诊骨髓瘤不难,骨髓瘤病人一旦出现尿异常,即应及时作肾穿

5、刺明确肾病性质。临床表现1大量蛋白尿2低蛋白血症3高脂血症4水肿（一）大量蛋白尿肾小球滤过膜通透性改变血浆蛋白的通透性肾小球滤过膜电荷屏障分子屏障受损原尿中蛋白含量增多大量蛋白尿超过近曲小管回吸收量生理情况下，阻止血浆蛋白滤过肾小球的机制：分子大小选择性屏障：可阻止大分子血浆成份滤过分子大小屏障与滤过膜滤过孔径大小有关，以有效分子半径为限小于14A的，如GS、尿素可不受限制，自由滤过；20A者可滤过，但受限。如人血白蛋白分子半径35A，分子量6.9万即属此类；42A者则完全不能滤过。电荷选择性屏障：滤过膜各层均具有阴电荷上皮细胞、内皮细胞表面的蛋白(Polyseitic Sialopeetei

6、n)基底膜内外稀疏层的硫酸肝素样物(Neparan sulfate )可阻止带阴电荷的血浆成份滤过。(二)低蛋白血症 大量白蛋白从尿中丢失,部分白蛋白从近曲小管上皮细胞中分解,肝脏代偿合成蛋白不足以抵消丢失和分解时,出现低蛋白血症。低蛋白血症主要是指血浆白蛋白30 g/ L 。除血浆白蛋白减少外,血浆中某些免疫球蛋白、补体成份、抗凝及纤溶因子等也减少,易发生感染、高凝、微量元素缺乏、内分泌紊乱和免疫功能低下等并发症。3.高脂血症 大量蛋白尿、血浆蛋白降低,肝脏代偿合成蛋白增加,小分子蛋白还是从尿中丢失,因为脂蛋白分子量大,不能从尿中丢失,在血液中堆积,出现高脂血症。蛋白尿越多,血浆白蛋白就越低

7、,肝脏合成脂蛋白就越多,血脂就越高。若经治疗尿蛋白减少或消失,血浆蛋白恢复正常,血脂也就自然降至正常。4.水肿 肾病综合征时低蛋白血症,血浆胶体渗透压降低,使水份从血管腔内进入组织间隙,是造成肾病综合征水肿的主要原因。近年来研究表明,约50 %患者血容量正常甚或增加,血浆肾素水平正常或下降,提示某些原发于肾内钠、水潴留因素在肾病综合征水肿发生机制中起一定作用。（一）微小病变型肾病光镜：肾小球基本正常，近曲小管上皮细胞可见脂肪变性免疫病理：阴性电镜：广泛肾小球脏层上皮细胞足突融合 病理光镜肾小球基底膜空泡变性，袢腔开放良好（Masson，400）电镜观察左：正常肾小球足突右：肾小球足突广泛融合微

8、小病变型肾病膜性肾病()好发于中老年,男多于女。隐袭起病,发生率高(约占80%),部分病例有镜下血尿(约占40%),但无肉眼血尿。疾病进展缓慢,一般在发病510年后才开始出现肾功能损害及高血压。但是,本病极易发生血栓栓塞并发症,文献报道肾静脉血栓发生率高达30%60%。光镜观察左：钉突结构形成（PASM，400）右：上皮下噬复红蛋白沉积（Masson，400）(一）感 染（二）血栓、栓塞并发症 并发症（三）急性肾衰竭（四）蛋白质及脂肪代谢紊乱1.感染 是肾病综合征最常见的并发症,其原因与大量尿蛋白所致的营养不良,免疫功能紊乱及应用糖皮质激素有关,常见的感染部位为呼吸道、泌尿道、皮肤,也可见牙龈

9、炎、骨髓炎等隐匿感染。感染是导致肾病综合征复发和疗效不佳的重要原因之一。甚至导致患者死亡,应予以高度重视。但患者在治疗过程中应用糖皮质激素,其临床征象不明显。因此,原发性肾病综合征在复发和激素疗效不好时,应积极寻找感染灶,及时给予治疗。2.血栓及栓塞血栓：在活体心脏和血管内，血液发生凝固或血液的某些有形成分凝固形成固体质快的过程。所形成的固体质快称为血栓。血栓类型：1白色血栓2混合血栓3红色血栓4透明血栓栓塞在循环血液中出现的不溶与血液的异常物质，随血液运行阻塞管腔的现象。阻塞血管的异常物质称为栓子。最常见的栓子：脱落的血栓的碎片，罕见的脂肪，空气，羊水，肿瘤。血栓及栓塞形成过程血液浓缩、高脂

10、血症 血液粘稠度增加存在高凝倾向： 肝代偿性合成蛋白质增加，血浆凝血因子V、 、X、纤维蛋白原浓度升高 抗凝血酶 （ATIII)、a1-抗胰蛋白酶、纤溶酶原自尿中丢失，导致血中抗凝因子浓度下降 血小板功能亢进，粘附性和聚集性增强 应用利尿剂和糖皮质激素等加重高凝 以肾静脉血栓最为常见，是直接影响肾病综合征疗效和预后的重要原因。累及部位肾静脉下肢深静脉动脉（肺动脉，股动脉，脑动脉，腘动脉等）肺动脉栓塞病理类型膜性肾病发生率最高。可高达62%。其次为膜增生型GN微小病变，FSGS。继发性的NS，尤其是狼疮性肾炎（LN）及淀粉样变亦常常合并血栓形成临床表现肾静脉血栓（RVT）急性完全性RVT：剧烈腰

11、痛，伴血尿（可以为一过性的肉眼血尿），尿蛋白骤然增加，可以有SCr和BUN的增高，累及双侧者甚至可出现少尿和ARF。B超可见肾脏增大。慢性RVT可仅表现为水肿、蛋白尿持续不缓解。临床表现下肢深静脉血栓（DVT）受累部位肢体的疼痛、跛行，两侧下肢周径差异。临床表现肺栓塞急性、多发、主干栓塞可表现为胸闷、呼吸困难、心悸、胸痛、咳嗽、咯血等，甚至发生晕厥、猝死。血栓及栓塞的诊断1症状2实验室检查3肾穿刺影像学诊断金标准：血管造影（有创，有并发症，如造影剂肾损害、胆固醇栓塞等）CTMRI血管彩超Doppler放射性核素检查（血管及肺通气灌注显像）其他检查血纤维蛋白原（FIB）血纤维蛋白降解产物（FDP

12、）D-Dimer抗凝血酶-III（AT-III）血小板黏附聚集试验血粘度3.急性肾功能衰竭低蛋白血症、血浆胶体渗透压下降 有效血容量不足 肾前性氮质血症肾间质高度水肿，压迫肾小管大量蛋白管型阻塞肾小管肾小管腔内高压肾小管上皮细胞变性，坏死 GFR减少4.蛋白质及脂肪代谢紊乱长期低蛋白血症可引起营养不良，小儿生长发育迟缓；免疫球蛋白减少造成机体免疫力低下、易致感染金属结合蛋白减少可造成铁、铜、锌等微量元素缺乏内分泌结合蛋白不足可诱发内分泌紊乱(亚临床甲减）药物结合蛋白减少可使血浆游离药物浓度增加，加重药物毒性；排泄增速，减低药物疗效高脂血症血液粘稠度增加，促进血栓、栓塞发生，增加心血管系统并发症

13、，促进肾小球硬化和肾小管-间质病变的发生，促进肾脏病变的慢性进展治 疗目的：减少或消除尿蛋白保护肾功能，减缓肾功能恶化的程度预防并发症的发生（一）一般治疗有严重水肿、低白蛋白血症者需卧床休息水肿消失、一般情况好转后，可起床活动 水肿时应低盐（3g/d）饮食正常量0.81.0g/（kgd）的优质蛋白（富含必需氨基酸的动物蛋白）饮食少进富含饱和脂肪酸（动物油脂）的饮食，而多吃富含多聚不饱和脂肪酸（如植物油、鱼油）进食富含可溶性纤维（如燕麦、米糠及豆类）的饮食对症治疗一、利尿消肿利尿药(diuretics)是一类直接作用于肾脏、能促进电解质及水排出的一类药物。 血液流经肾小球，除蛋白质和血细胞外，其

14、他 成份均可滤过而形成原尿。约99%的原尿在肾小管被再吸收。增加肾血流量及小球滤过率可利尿，但作用极弱。目前常用的利尿药多数是通过减少肾小管对电解质及水的再吸收而发挥利尿作用的。1噻嗪类利尿剂 作用于远曲小管前段，通过抑制钠、氯和钾的重吸收而利尿。常用双克25mg tid，长期用应防止低钾、低氯性碱中毒2潴钾利尿剂 作用于远曲小管后段，排钠、排氯，潴钾。利尿作用弱。常用氨本蝶啶50mg tid，或醛固酮拮抗剂(螺内脂)20mg tid。长期用应防止高钾，肾功能不全时更易发生3袢利尿剂 主要作用于髓袢上升支，对钠、氯和钾的重吸收具有强抑制作用。常用速尿20120mg/d，或丁尿胺15mg/d，分

15、次口服或静脉注射，应用时要防止低钠、低钾、低氯性碱中毒提高血浆胶体渗透压：血浆或白蛋白等静脉点滴均可提高血浆胶体渗透压，促进组织中水分回吸收并利尿。但应严格掌握适应证 渗透性利尿药：不含钠的右旋糖酐40（低分子右旋糖酐），250500ml静脉点滴，隔日1次。少尿患者应慎用肾病综合征患者利尿治疗的原则：不宜过快、过猛，以免造成有效血容量不足、加重血液高黏倾向，诱发血栓、栓塞并发症。其他 短期血液超滤脱水对症治疗二、减少尿蛋白 ACEI：对入、出球小动脉都有扩张作用，但对出球小动脉的扩张作用大于入球小动脉，故能降低肾小球内跨膜压，减少肾小球滤过，减少尿蛋白。常用洛汀新10mg qd。肾功能不全时要

16、防止高血钾。ARB：如氯沙坦50100mg qd 颉沙坦80mg qd主要治疗抑制免疫与炎症反应糖皮质激素细胞毒药物环孢素霉酚酸酯激素的定义激素是内分泌细胞释放的高效能的有机化学物质，经体内循环到身体其他的细胞或器官起到兴奋或抑制的调节作用。1、按激素产生的器官分类下丘脑垂体甲状腺、肾上腺、性腺甲状旁腺胃肠激素心血管激素脑肠肽激素2、按化学性质分类(1)类固醇激素（是胆固醇的衍生物）：1、肾上腺皮质激素2、性腺激素3、维生素D(2)含氮类激素1、胺类、肽类2、蛋白质及糖蛋白3、激素如GH、PRL3、TSH、LH、FSH4、HCG、INS5、Glucagon、PTH6、CT、TRH、T3、T43

17、、按部位分类(1)正位 经典内分泌腺体(2)异位 异常部位 肿瘤部位4、按功能分类1、水盐代谢激素2、钙磷代谢激素3、能量代谢激素4、生长发育激素5、生殖激素6、应激激素肾上腺及其激素1、肾上腺(1)皮质 球状带盐皮质类固醇 束状带糖皮质类固醇 网状带性激素(2)髓质2、肾上腺皮质球状带、束状带肾上腺皮质球状带 每天分泌约200微克左右的醛固酮肾上腺皮质束状带 每天分泌约1525毫克的皮质醇糖皮质激素的调节 GCS的分泌通过HPA轴控制。24小时的生物节律，凌晨血浆浓度高，到傍晚时该水平只剩1/4 。糖皮质激素的生理作用生理状态下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程。 超生理的量应用的糖皮质

18、激素抗炎、抗过度免疫等药理作用。大剂量抗毒作用抗休克作用1、对糖代谢的作用糖皮质激素是机体主要的升糖激素之一 刺激肝脏葡萄糖异生 抑制外周组织对葡萄糖的利用 增加肝糖原合成来保证糖原异生的资源 增加肝糖原、肌糖原含量 减慢葡萄糖分解成CO2的氧化过程 减少机体组织对葡萄糖的利用2、对蛋白代谢的作用促进蛋白质的分解代谢，抑制蛋白质的合成，导致负氮平衡。长期过量的糖皮质激素会引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、影响儿童的生长发育。3、对脂肪代谢的作用糖皮质激素直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素等的脂肪分解作用促进脂肪分解，增加游离脂肪酸并进入血中。由于糖皮质激素升高血糖的作用，会刺激胰岛素的分泌从而促进脂

19、肪的合成，使体内总体脂肪量增加。超生理剂量的糖皮质激素可改变身体脂肪的分布形成向心性肥胖和满月脸。4、对水和电解质代谢的作用生理情况下皮质醇通过糖皮质激素受体促进钠离子的再吸收和钾、钙、磷离子的排泄，有保钠排钾起较弱的盐皮质类固醇的作用。皮质醇过多时，大量皮质醇可使11-羟类固醇脱氧酶的代谢能力达到饱和，而与盐皮质类固醇受体结合，促进肾远曲小管钠、钾离子交换而致水钠潴留，钾离子丢失。糖皮质激素超生理剂量时组织蛋白质分解，使钾离子从细胞内向细胞外释放，使钾离子丢失。5.免疫抑制作用抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用调节淋巴细胞数量和分布的变化干扰和阻断淋巴细胞的识别阻碍补体成分附于细胞表面抑制炎症

20、因子的生成抑制抗体反应一、糖皮质激素临床常用药物1、内源性可的松 Cortisone氢化可的松 Hydrocortisone2、外源性泼尼松 Porednisone泼尼松龙 Prednisonlone甲泼尼龙 Methylprednisolone倍他米松 Betamethasone地塞米松 Dexamethasone糖皮质激素的临床应用历史1929年，发现可的松对类风湿性关节炎有治疗作用。1935年，E.Kendall取得小牛Glucocorticoids结晶(GCs）。1946年，美国默克研究实验室L.H.Sarett首次合成Cortisone1948年，糖皮质激素开始应用于临床治疗Addi

21、sons diseascin in Mayo Clinic。1950年，Kendall获诺贝尔奖1948，1951 相继用可的松和氢化可的松治疗类风湿性关节炎。1956年，合成糖皮质激素7000种之多。人工合成糖皮质激素目的：扩大糖皮质激素正常的代谢功能抑制糖皮质激素中盐皮质激素类活性的副作用全身给药口服给药静脉给药肌内给药局部给药吸入给药经口吸入鼻腔喷雾关节内给药眼内局部给药滴眼剂眼部注射滴耳给药皮肤外用给药皮损内注射给药硬膜外给药直肠给药糖皮质激素给药途径糖皮质激素糖盐代谢作用药物名称抗炎强度水钠潴留等效剂量短效糖皮质激素（t1/236h)地塞米松203000.75倍他米松253000.6

22、糖皮质激素血浆和生物半衰期 激素名称 半衰期（h）HPA轴抑制天数血浆生物短效可的松0.58-121.25-1.5氢化可的松1.68-121.25-1.5中效泼尼松2.6-318-361.25-1.5泼尼松龙2-418-361.25-1.5甲泼尼龙2-318-361.25-1.5长效地塞米松3-636-542.75倍他米松3-636-543.75作用机理： 通过抑制炎症反应、抑制免疫反应、抑制醛固酮和抗利尿激素分泌，影响肾小球基底膜通透性等综合作用而发挥其利尿、减轻尿蛋白使用原则和方案： 起始足量、缓慢减药、长期维持 1、糖皮质激素使用原则和方案起始足量：泼尼松1mg/kg/d，服812周；缓

23、慢减药：足量治疗后每12周减量10%，减至20mg/d 左右时易反复，应更加缓慢减量长期维持：最后以最小有效剂量（10mg/d）作为维持量，再服半年1年。 为减轻激素的不良反应，可采取“顿服”。激素治疗反应有三种激素敏感型（用药8周内缓解）激素依赖型（减药到一定程度即复发）激素抵抗型（激素治疗无效）激素的不良反应1.并发或加重感染：细菌、真菌、结核、病毒2.水电解质酸碱失衡：低钾低氯性碱中毒3.高血压，水肿4.类固醇糖尿病5.高脂血症6.蛋白质负平衡，伤口愈合不良，抑制生长发育7.类库欣综合征：满月脸，水牛背，向心性肥胖8.骨质疏松，无菌性股骨头坏死，自发性骨折9.诱发消化性溃疡伴出血、穿孔1

24、0.精神神经症状，甚至诱发精神病11.诱发肿瘤 剂量越大，疗程越久，副作用越多经典糖皮质激素的禁忌症 严重精神病 活动性溃疡和新近的胃肠手术 糖尿病 妊娠期（尤在初期） 重症高血压 耐药性细菌和真菌感染不能控制者及水痘 皮质醇增多症 骨质疏松糖皮质激素是双刃剑糖皮质激素是最强大的抗炎药和免疫抑制剂；临床上应用最多的药物之一；正是由于其强大的免疫抑制作用，在改变病理过程的同时也会导致副作用；目前自身免疫性疾病患者生存期明显延长，只有少数患者死于原发病，而多数死于长期、大剂量药物使用后的并发症其中包括糖皮质激素。避免糖皮质激素不良反应的原则1、严格掌握适应症和禁忌症2、慎重衡量应用糖皮质激素的利弊

25、3、在保证疗效前提下，尽量减少剂量4、能用短效，不用中效，特别是不用长效药物5、能隔日用的，不要每日用6、一旦发生副作用，及时减、撤药7、辅助措施：注意补钾、补钙或应用双膦酸盐 抗酸药或质子泵抑制剂应用 避免与肝素类联用 戒烟、酒，合理饮食注意撤药综合症 递减、隔日、早晨服 长期服用糖皮质激素后，一旦减量或停用时，由于HPA轴被抑制，自身肾上腺皮质激素分泌不足，会出现乏力、困倦、纳差、周身不适等症状，称为“激素撤药综合症”，应注意与疾病复发相鉴别。 使用糖皮质激素治疗，超过72小时HPA轴必定受到干扰、副作用不可避免会发生。要严格掌握适应症和禁忌症，将治疗获益最大化，副作用最小化。细胞毒药物

26、用于激素依赖型或激素抵抗型患者，一般不作为首选或单独治疗用药环磷酰胺(CTX)：目前最常用，有较强的免疫抑制作用。剂量：每日每公斤体重2mg，分12次口服，或200mg加入生理盐水20ml内隔日静脉注射，累积量达68g后停药。副作用：骨髓抑制、中毒性肝炎、性腺抑制（尤其男性）、脱发、出血性膀胱炎。盐酸氮芥：最早使用，疗效佳。但副作用极大，除局部组织刺激及严重胃肠道反应外，骨髓抑制作用甚强，目前临床上应用较少。环孢素A(cyA)能选择性抑制T辅助细胞及T细胞毒效应细胞。用于：激素及细胞毒药物治疗无效的难治性NS用量：4-6mg/kg/d Bid，23月后减量，共服半年左右。注意：需监测血药浓度，血浓度谷值应维持在100200 ng/ml。此药昂贵，副作用大（肝、肾毒性、高血压、高尿酸血症、多毛、牙龈增生等），停药后病情易复发。霉酚酸酯（MMF）能选择性抑制T、B淋巴细胞增殖及抗体形成已广泛用于肾移植后排斥反应，对部分难治性NS有效，狼疮性肾炎。用量：1.52.0 g/d ，36月后减量维持半年左右不良反应少，长期应用功能诱发感染，费用昂贵雷公藤多甙片国内研究证明该药能抑制免疫，抑制肾小球系膜细胞增生，改善肾小球滤过膜通透性。常