2022治疗心衰的药物对肾脏的影响(全文)

1、2022 治疗心衰的药物对肾脏的影响（全文）摘要新型药物治疗方案以具有成本效益的方式，降低心力衰竭(HF) 患者的死亡率和发病率。毫无疑问，有效使用这些药物是良好临床实践的基本要素，欧洲心脏病学会 (ESC) 关于急性和慢性 HF 的指南认可了这一点。然而，医生很难实施这些治疗，因为他们必须平衡现实和/或可感知的风险与其临床实践中的实质性获益。通常认为肾功能生物标志物的任何恶化是不利的，并且在临床实践中这是药物实施无效的最常见原因之一。然而，即使在这种情况下，它们也可明显降低射血分数降低的心衰 (HFrEF) 患者的死亡率和发病率，即使肾功能较差的患者也是如此。此外，这些药物对射血分数轻度降低

2、的心衰(HFmrEF) 也有益，而最近证明钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂 (SGLT2i)对射血分数保留的心衰 (HFpEF)有益。出现了几类新药（血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂 ARNI、SGLT2i、维立西呱、 omecamtiv mecarbil）以及 2021ESC 急性和慢性 HF 指南推荐对于 HFrEF 患者早期启动和滴定四联改善疾病的治疗（ARNI/ACEI+受体阻滞剂+盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）和 SGLT2i），可增加治疗引起的肾功能改变的可能性。这可能（错误地）被认为是有害的，导致启动和上调这些救命治疗的惰性。因此，本共识文件的目的是就 HF 药物对肾功能的影响提

3、供建议。介绍新型药物治疗方案以具有成本效益的方式，降低 HF 患者的死亡率和发病率。1 毫无疑问，有效使用这些药物是良好临床实践的基本要素，得到了欧洲心脏病学会 ( ESC) 急性和慢性 HF 指南的认可。2 然而，医生很难实施这些治疗，因为他们必须平衡现实和/或可感知的风险与临床实践中的实质性获益。3 通常被认为肾功能生物标志物的任何恶化是不利的，并且在临床实践中这是药物实施无效的最常见原因之一。4 事实上，RAASI，例如 ACEI、ARB、MRA、ARNI 以及 SGLT2i，均会急性和慢性影响肾功能。5 - 9 此外，RAASI 还可诱发高钾血症，这通常是导致对RAASI不使用、减量和

4、停药的触发因素。10 然而，即使在这种情况下，它们也能明显降低 HFrEF 患者的死亡率和发病率，即使是肾功能较差的患者也是如此。此外，这些药物对 HFmrEF 也有益，而 SGLT2i 最近在 HFpEF 中显示出有益效果。2 , 11 几类新药（ARNI、SGLT2i、维立西呱、Omecamtiv mecarbil）的出现以及 2021 年 ESC 急性和慢性 HF 诊断和治疗指南的推荐，对 HFrEF 患者早期启动和滴定四联改善疾病的治疗（ARNI/ACEI 受体阻滞剂+MRA +SGLT2i），可增加治疗引起的肾功能变化的可能性。这可能（错误地）被认为是有害的，导致启动和上调这些救命治

5、疗的惰性。因此，本共识文件的目的是就HF 药物对肾功能的影响以及 HF 患者治疗滴定期间的影响提供建议。健康和心衰中的肾脏生理学肾脏的主要任务是清除血液中的毒素和废物，维持体液和电解质的稳态，产生必需的肾脏激素并保持组织灌注。为了执行这些任务，肾脏每次需要将足够量的血液从肾小球毛细血管过滤到鲍曼氏间隙（肾小球过滤功能）。之后，肾脏严格调节肾小管水和溶质重吸收（肾小管功能）。在正常情况下，肾小球滤过与肾小管功能密切相关，反之亦然。肾小球功能肾小球滤过率 (GFR) 由滤过方程决定，取决于功能性肾单位的数量、超滤系数 (K f ) 和净 Starling 力 (P UF )。12P UF 由肾小球

6、毛细血管和鲍曼氏间隙之间的静水压和胶体渗透压差决定（图 1）。主要是毛细管静水压驱动净过滤，因为肾小球毛细血管中的静水压是任何其他毛细血管网络的两倍。13 后者是通过入球小动脉和出球小动脉之间的独特位置的肾小球毛细血管来实现的。14 在正常生理条件下，GFR 通过自动调节保持相对稳定，面对如图 1B 所示的肾血流量 (RBF) 变化时，入球小动脉和出球小动脉的血管收缩是不同的。因此，肾小球维持 GFR 并通过管球反馈 (TGF) 过程，保护自身免受过度滤过；如稍后讨论的，它反映了在肾小管致密斑水平的超滤液中，可检出的氯化物，导致腺苷释放和入球小动脉收缩）。15 在正常血压个体中，个体肾单位维持

7、 GFR 的效率如何（单个肾单位 GFR=snGFR）主要由 RBF 决定，这种关系并不是线性的（图 1C）。 16 在 RBF 低的情况下，P UF 不会在整个毛细管长度上发生，而是达到过滤平衡（图 1C）。GFR 和 RBF 之间的关系还决定了一个称为过滤分数的参数。FF 表示在鲍曼间隙 (FF = GFR/RBF) 中过滤的 RBF 量或更好的肾血浆流量 (=1-血细胞比容 x RBF)。17 重要的是，FF 决定了将在肾小管 16 的近端部分中重吸收的钠和水的量（称为球管平衡的过程）。过滤方程中的最后一个参数是超滤系数 K f，它是毛细管的导水率（Lp）和有效过滤表面积（Sf）的乘积。

8、18 肾小球的 K f 显著高于其他毛细血管床，系膜细胞收缩可导致 K f 的 S f 成分发生显著变化。上述所有这些参数都会受到 HF 的影响（图 1 ) 并且因此也受到用于治疗 HF 的药物的影响。19伴有中心血流动力学改变的急性 HF 通常与 GFR 的急性变化相关。 3 相比之下，在慢性 HF（独立于触发因素）的情况下，GFR 的进行性降低在很大程度上被认为是肾单位进行性丧失的反映。急性 HF 的血流动力学改变是心输出量受损、全身静脉充血或中心静脉压升高、全身血管收缩或全身血管阻力增加的综合，所有这些都对平均动脉压和腹压的潜在改变产生不同的影响。所有这些改变的共同影响是 RBF 下降。

9、RBF 的急剧变化将被直接影响肾小球内血流动力学的肾脏自动调节所抵消，从而抑制这些血流动力学变化对 GFR 的影响。此外，16 FF 的理论最 大值主要取决于肾小球内的静水压，较高的压力产生更高的 FF。此外，影响肾小球内静水压力的药物治疗（例如通过诸如 SGLT2i 或袢利尿剂的管球反馈，或使用 ACEI/ARB/ARNI 缓解出球小动脉收缩）将影响 GFR，并在一定程度上影响 FF。RAAS 激活通过引起出球小动脉的优先收缩来增加肾小球内压力。当平均动脉压低时，这可能是维持正常肾小球内压力所必需的，但代价是 RBF 降低。此外，尽管血压正常或高血压，但过度的神经体液激活可能会导致肾小球内高

10、血压，从而导致足细胞丢失并随着时间的推移加速肾功能下降。事实上，在慢性 HF 患者中，与健康个体相比，GFR 随时间的恶化（斜率）更大。20 交感神经系统激活会加剧血管紧张素 II (ATII) 对 RBF 的影响，因为它会促进全身血管收缩。此外，通过系膜收缩，它可能会暂时增加有效过滤表面积和因此增加 GFR，对构成肾小球膜的最脆弱部分的肾足细胞施加更多机械应力，造成永久性结构损伤。肾小管功能肾微管系统的另一个独特特征，是存在两个串联的毛细血管床（肾小球和肾小管周毛细血管网络）。与管周毛细血管网络中的静水压相比，入球小动脉和出球小动脉相对阻力的变化使肾小球内静水压保持在较高水平。14 此外，肾

11、小球滤过会导致肾小球毛细血管网络的血管内血液浓缩，肾小球毛细血管长度上的渗透压增加，因为肾小管周围的毛细血管网络有利于近端肾单位钠、水和溶质的重吸收（图 1）。此外，RBF 的降低最终会通过自动调节来保持 GFR，从而导致滤过分数增加，从而引发球管平衡机制。21 球管平衡是在滤过分数增加的情况下近端肾单位重吸收增强的过程，该过程独立于神经激素的干扰。因此，HF 引起 RBF 降低的血流动力学改变，可导致较高的滤过分数，这将促进近端肾单位的钠亲和力。此外，在 HF 时发生的神经激素激活会恶化这种近端的钠重吸收，因为它会上调近端肾单位钠转运蛋白（例如钠-葡萄糖协同转运蛋白或钠-氢交换子）。 22

12、- 24 近端肾单位的钠重吸收分数增加，导致致密斑中钠和氯的递送减少。致密斑是排列在远端小管壁上的紧密排列的特化细胞区域，这些细胞对管腔中氯化钠的浓度敏感并负责管球反馈机制。当氯化物递送减少时，它会降低传入小动脉的阻力，从而提高肾小球静水压并帮助 GFR 恢复正常，并且 (2) 它会增加从入球和出球小动脉的肾小球旁器释放肾素，肾小球旁器是肾素的主要储存场所。管球反馈和神经激素刺激增加都是HF 的标志性特征。在正常生理条件下，管球反馈保护肾小球免受过度滤过，因为过度滤过会导致钠和氯化物向致密斑的呈递增加。这导致入球小动脉的腺苷释放和血管收缩，从而减少了肾小球静水压的有害升高。然而， HF 时肾小

13、管钠平衡的准确改变，以及近端肾单位钠潴留的增加（由于S-GLT 上调也发生在 DM），限制了管球反馈保护肾小球免受高滤过的有效性。25 , 26 因此，HF 患者面临肾小球内高血压，这将进一步加剧功能性肾单位的丧失。在 HF 中 GFR 变化的预后作用在 HF 患者中，GFR 是比 LVEF 对临床结局更强的一项预测指标。27一项包括超过 100 万 CHF 患者的大型荟萃分析表明，慢性肾病 (CKD；定义为 GFR 0.5 mg/dl，但即使在更晚期 CKD 患者中也能很好地维持对结果的获益。61 因此，如果患者出现了 eGFR 急剧下降，则可以很好地保留 ACEI 的治疗获益。类似的数据可

14、用于 ARB。62 此外，基线 CKD 不应排除 ACEI/ARB 的使用，因为它们的治疗效果得到了维持，这已被里程碑式的几项肾脏试验（CONSENSUS、SOLVD、SAVE、ATLAS、Val-HeFT、CHARM-Added , CHARM-Alternative 和 HEAAL)的亚组分析所证实。63 然而，对 HF 中具有里程碑意义的 ACEI 试验的事后分析表明，与安慰剂组患者相比，ACEI 并没有降低 GFR 下降的斜率，但较短的随访时间和早期评估 eGFR，限制了斜率变化的解释。64 , 65 相比之下，在 DM（伴有或不伴有 HF）患者中，ACEI 和 ARB 在类似持续时间

15、的试验中确实降低了 GFR 随时间下降的斜率，这可能与 DM 有更多肾小球内高血压的事实相关。68 此外，在这些研究中，随着 ACEI/ARB 的启动，eGFR 的急剧下降预示着每年 eGFR 斜率下降的放缓。在 HF 中使用 ACEI/ARB 尚未证实此类观察结果。67 尽管有这些有利的效果，但调查 RAASI 对 HF 和晚期 CKD 患者（GFR 15 ml/min/1.73 m 2) 疗效的特定研究是有限的，它们的安全性应在长期随访的观察性研究中得到证实。在 CKD 5 期中，KDIGO 指南仍然表明，如果 CKD 5 期和正在透析治疗，有中等证据支持使用 ACEI/ARB，而对于未进

16、行透析的 CKD 5 期患者，支持其使用的证据是弱的。55 我们与 KDIGO 指南建议一致，在更晚期的 CKD 阶段（4-5 期）也使用 ACEI/ARB。然而，需要仔细监测肾功能和血钾，并从低剂量开始，并在适当时根据当地报销标准考虑使用钾结合剂。55盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）醛固酮对肾脏病理生理的影响醛固酮导致系膜细胞增殖、足细胞损伤、硬化改变和小动脉玻璃样变。68 在高血压动物研究中，用 ACEI 治疗可减轻肾损伤，但输注醛固酮可逆转这一过程。这突显了醛固酮超越 ATII 的独立有害作用，这与临床相关（在 HF 和 DM 中）并称为醛固酮逃逸。MRA 对肾脏影响的试验证据用 MRA

17、进一步抑制 RAAS 轴有益地影响 HFrEF 患者的结局（表1）。6 , 69 重要的是，对 EPHESUS 和 EMPHASIS-HF 试验的事后分析表明，eGFR60 ml/min/1.73 m 2 的存在不会影响对 HF 住院和心血管死亡率的主要终点的获益。50 , 70 与 ACEI 和 ARB 启动类似， EPHESUS 试验的一项分析表明，启动 MRA 会导致 GFR 急剧下降，该下降在整个 MRA 给药期间保持不变，尽管绝对下降很小（调整后的平均差异为 -1.40 ml/min/1.73 m2 )。50 此外，MRA 不影响 EPHESUS 试验中 GFR 下降的斜率。50 然

18、而，最近，非奈利酮（一种非甾体类选择性MRA）被证明可以减少 2 型DM和DM肾病患者的 GFR 斜率下降（4 个月后 GFR 的最小均方变化：-2.66 mg/ dl 每年与 -3.97 mg/dl 每年）。对斜率的不同影响可能表明，DM 可能与更多的肾小球内高血压相关，或者反映了试验之间的不同随访时间（依普利酮随访 21 个月，非奈利酮随访 31 个月）。50 , 71 目前，由于缺乏安全性和有效性数据，如果eGFR30 ml/min/1.73 m 2 ，不推荐使用 MRA。受体阻滞剂肾上腺素能激活对肾脏病理生理学的影响肾脏含有和-肾上腺素能受体。主要是肾脏中的 -肾上腺素能激活导致入球小

19、动脉和出球小动脉的血管收缩并降低 RBF。72、73 此外，交感神经激活触发颗粒细胞释放肾素，导致更高水平的 ATII 。此外，肾上腺素能激活可刺激肾小管的几个节段，以增强从超滤液中吸收钠，进一步促进在 HF 情况下发生的肾钠亲合力。73受体阻滞剂对肾脏影响的试验证据-受体阻滞剂显著降低 HFrEF 患者的死亡率和发病率（表 1）。与 RAASI 相反， 受体阻滞剂不会导致 eGFR 急剧下降，也不会随着时间的推移改变 eGFR 下降的斜率。74 然而，对使用卡维地洛进行的 CAPRICORN 和 COPERNICUS 试验的一项荟萃分析确实显示，血清肌酐瞬时升高更多（卡维地洛组为 4.6%，

20、安慰剂组为 1.8%；p 0.001），没有高钾血症或发生 ESRD。75 与其他 受体阻滞剂相比，卡维地洛的 肾上腺素能阻滞作用更明显，这可能解释了血清肌酐的这种升高。重要的是，虽然没有观察到 CKD 和使用 ACEI/ARB 的治疗相互作用，但对来自 MERIT-HF 试验整个 GFR 分层（60 ml/min/1.73 m2 ）的事后分析表明， GFR 分层最低的患者实际上美托洛尔相对风险降低作用较高（交互作用的 p 值 = 0.095）。76 然而，对 10 项 受体阻滞剂试验的个体患者数据荟萃分析，不支持 eGFR30ml/min/1.73 m 2 患者的相对风险降幅更大。77 此外

21、，更晚期 CKD 患者的 受体阻滞剂停药率也较高。78 此外，一项针对 HFrEF 透析患者的试验表明，卡维地洛还可以降低 ESRD 患者的发病率和死亡率。79 然而，重要的是要记住卡维地洛不可透析（比索洛尔和奈比洛尔在有限的范围内可透析），而更多的水溶性 受体阻滞剂（美托洛尔和阿替洛尔）通过透析去除，因此可能需要调整美托洛尔的剂量（不建议在 HF 中使用阿替洛尔）。2 , 80新指南推荐的 HF 治疗药物对肾脏的影响在过去的几年里，有几类新药可以降低 HFrEF 的发病率和死亡率，也可能降低 HFmrEF 和 HFpEF 的发病率和死亡率，其中包括 SGLT2I 和 ARNI。与较老的药物（

22、ACEI、ARB、-受体阻滞剂和 MRA）相比， ARNI 和SGLT2I 等新型 HF 治疗药物确实在专门的 HF 试验中对 eGFR 斜率产生积极影响。在这些试验中，通常会正式评估肾脏终点，也允许评论这些药物对肾脏的影响。此类数据（在 HFrEF 和 HFmrEF/HFpEF 试验中）反映在表 2 中。9 , 81 , 82一般来说，重要的是要强调肾脏事件在现代 HF 试验中相对较少，因此这些药物通常不能正式评估肾脏硬终点，例如 eGFR 持续下降和/或发展为 ESRD 或肾脏死亡。表 3 概述了 HFrEF 中所有具有里程碑意义的新型药物试验，包括它们与基线肾功能和 CKD 患者比例相关

23、的排除标准，允许对这些药物在 CKD 情况下对 HF 终点的疗效进行评论。图 2 反映了药物对 GFR 斜率的影响的直观表示。沙库巴曲/缬沙坦利钠肽对肾脏病理生理的影响利钠肽由心肌细胞分泌，以响应充盈压力和室壁张力增高。通过环磷酸鸟苷 (cGMP) 的产生，利钠肽促进利尿和利钠，增加 GFR，降低全身交感神经活动、血浆容量和血压。83 心房利钠肽 (ANP) 通过其对入球小动脉的舒张作用增加 GFR，既直接通过钙通道途径 84 也通过逆转去甲肾上腺素诱导的和内皮素介导的血管收缩。85 此外，ANP 通过诱导毛细血管内皮和足细胞之间空隙中收缩状态的肾小球内系膜细胞松弛，直接增加肾小球毛细血管超滤

24、系数（K f)。51 , 85 沙库巴曲抑制利钠肽的分解，从而增强其有益效果。86ARNI 对肾脏影响的试验证据由于在 HFrEF 和 HFpEF 中使用 ARNI 的主要 RC 与依那普利或缬沙坦进行了比较，故在这些试验中观察到的肾脏终点的增量效应，与利钠肽（或沙库巴曲的潜在其他底物）水平升高带来的有益效应相关。在PARADIGM-HF、PARAMOUNT 和 PARAGON-HF 试验的亚组分析中，除了 HFrEF 和 HFpEF 的心脏事件外，81 , 82 , 87ARNI 还降低了肾脏事件（GFR 持续降低 50%或发展为 ESRD）的风险。此外，尽管尿白蛋白肌酐比值 (UACR)

25、略有增加，但 ARNI 减缓了 HFrEF 和 HFpEF 患者中 eGFR 的年度下降。81 , 82 , 87 后者可以通过对肾小球毛细血管超滤系数 (K f ) 和肾小管蛋白重吸收的影响来解释，因为在接受 ARNI 治疗的患者中，UACR 的增加与肾脏不良事件无关（表明没有永久性肾单位丢失）。 51 , 85 因此，在 DM 肾病和慢性 CKD 患者中，ARNI 在减少心脏事件和肾功能衰退方面特别有益。88 此外，ARNI 与 MRA 联合似乎可以降低高钾血症的发生率，因此 ARNI 的治疗优化可能会提高 MRA 的耐受性。 89 然而，在英国 HARP-III（一项将 GFR 为 20

26、-60 ml/min/1.73 m 2 的患者随机分配至 ARNI 与厄贝沙坦）的双盲试验中，与厄贝沙坦相比， ARNI 对肾功能和白蛋白尿的影响相似。90钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂(SGLT2i)SGLT2 对肾脏病理生理的影响在正常情况下，所有经肾小球滤过的葡萄糖都在近端肾单位中被重吸收。高容量、低亲和力的 SGLT2 几乎完全位于近端小管的 S1 和 S2 段。它位于近端肾小管细胞的腔膜上，负责大约 90% 的葡萄糖重吸收。剩余的葡萄糖被近端小管 S3 段中主要的相关转运蛋白（即 SGLT 1）重吸收，它对葡萄糖的容量较低但亲和力较高。重要的是，包括 HF、DM 和肥胖在内的几种

27、病理状况与 SGLT2 的上调相关。这种上调可解释为什么在 DM 患者发生尿糖阳性之前，需要高得多的血糖水平。22- 24 SGLT2 过度活跃还意味着近端肾小管对钠和氯的重吸收增加后者在钠之后，由肾小管近端的 S1 和 S2 段中存在的管腔负电位驱动。因此，呈递给致密斑的氯化物减少，这反过来又通过入球小动脉的扩张（管球反馈）刺激 GFR 的增加。26 这种机制是造成肾小球高滤过现象的原因，这种现象在 DM 和早期 HF 患者中经常见到。SGLT2 敲除的小鼠模型表明 SGLT2 与 CKD 的进展相关。91SGLT2 i 对肾脏影响的试验证据在 HFrEF 患者中，DAPA-HF 和 EMP

28、EROR-Reduced 试验的荟萃分析表明，使用 SGLT2i 可显著降低肾脏复合终点（HR 0.69，95% CI0.62-0.78；p 0.0001），结果表明对预先定义的肾脏复合终点（eGFR持续下降 50%或更高、ESRD 或肾脏死亡的任何成分首次出现的时间）的治疗效果，在试验间没有异质性。92 达格列净和恩格列净均在启动后导致 GFR 急性下降，但随后治疗，达格列净 (-1.09 vs. -2.85 ml/min/1.73 m 2 ; p 0.001) 和恩格列净 (-0.55 vs. 2.28 ml/min/ 1.73 米 2 每年; p 0.001)均减弱了 eGFR 的年度下

29、降。7 , 9 , 93 , 94 此外，基线时 CKD 的存在不影响达格列净或恩格列净对主要（心脏）终点或次要肾脏终点的治疗效果。93 , 94SGLT2I 对肾小球功能的持续有益作用（在 DM 和 CKD 试验中也观察到），可能部分与近端肾单位钠重吸收减少导致管球反馈恢复和肾小球内静水压降低有关（尽管管球反馈更像是 GFR 的逐分钟调节器）。关于主要由出球小动脉舒张或入球小动脉收缩驱动的肾小球内压力降低的确切机制仍存在一些讨论。26 , 95 - 97 虽然 SGLT2i 在基线是否有 DM 的 HFrEF 患者中的作用是一致的，但 DM 患者的 eGFR 倾向于出现更明显的急性下降，这可

30、能反映出肾小球内压力较高。98 EMPERIAL 试验在 HFpEF 患者中证实了一种类似的模式（GFR 急性下降）。99 最近， EMPEROR-Preserved 试验也显示，恩格列净可减轻 HFpEF 患者 eGFR 的年度下降（-1.25 vs. 2.62 ml/min/1.73 m 2 每年；p 15 ml/min/1.73 m 2。入组时，中位 GFR 为 58.4 ml/min/1.73 m2，10.2% 的患者的 GFR 0.3 mg/dl）。WRF 的发生通常会引发袢利尿剂的不适当停药和减量，导致不完全去充血。3 出院时未完全去充血与 HF 再入院或全因死亡率密切相关。在最近

31、的急性 HF 试验中，使用袢利尿剂治疗的患者，约 18%会出现 WRF。120 重要的是，在利尿剂反应良好的情况下发生的 WRF，是肾脏对去充血治疗的正常反应，并且与更好的结局相关（也称为假性 WRF）。120 , 121 这强调了在急性 HF 情况下，测量利尿剂反应的重要性。因此，2021 ESC 心衰指南建议在入院第一天服用袢利尿剂后，通过测定尿钠浓度 (UNa) 和尿量 (UO) 来衡量利尿剂的反应。 2 这种方法有助于识别具有良好利尿反应的患者（2 小时后 UNa 50-70 mmol/L 或 6 小时后 UO 600 ml）。进行中的 PUSH-HF 试验和 ENACT-HF 研究正

32、在评估方案驱动的利尿剂使用，在急性 HF 中的可行性和安全性，并确定这种方法是否与更好的临床结局相关。122 , 123在慢性 HF 情况下，观察性数据表明，较高剂量的袢利尿剂与 GFR 随时间更快下降有关。然而，这些观察性数据受到选择偏倚的严重影响，因为对于 GFR 内在更快下降的病情最严重的患者，通常被开处较高剂量的袢利尿剂。关于袢利尿剂（呋塞米、布美他尼或托拉塞米）与 GFR 慢性变化之间是否存在差异，没有足够的数据。进行中的 TRANSFORM-HF 研究 (NCT03296813) 正在评估近期急性 HF 发作的 HF 患者出院后，托拉塞米与呋塞米对全因死亡率是否具有不同的影响。指南

33、指导的药物治疗在慢性肾病中的重要性观察性数据表明，使用 受体阻滞剂、ACEI/ARB/ARNI 或 MRA 的患者比例，随着肾功能不全严重程度的增加而降低。124 此外，如果患者的 eGFR 介于 4560 ml/min/1.73 m 2 之间，在急性 HF 出院后服用所有这 3 类药物的患者比例仅为 15%，如果 eGFR 介于 30 45 ml/min/1.73 m 2 之间，则仅为 5%。124 关于与基线肾功能相关的 SGTL2 I 处方模式的可用数据有限。如表 4 所示，可以在 GFR 较低的患者中安全地启动许多不同类别的 GDMT。虽然一些药物会导致 eGFR 急剧下降，但这些急性

34、变化通常只是暂时的，对于 ARNI 和 SGLT2I，每年的 eGFR 斜率下降会进一步减少。见于表 4 的药物 RCT 中， CKD 的存在与对主要终点的治疗效果之间，没有发现统计上交互作用。因此，就降低相对风险而言，这些药物对 CKD 患者同样有效。由于 CKD 患者实际上处于心血管死亡或 HF 住院的较高基线风险，因此在 HF 合并 CKD 的患者中，绝对风险降低效应甚至更为显著。滴定四联治疗的肾脏方法显然，尽管存在 CKD，仍需要新的疾病管理策略以在符合条件的患者中，有效实施几类 GDMT。然而，对 WRF、低血压和高钾血症的恐惧是 GDMT 剂量不足或停药的主要原因。125 如前所述，开始使用这些药物后 GFR 的暂时下降，并不是结构损伤的反映（表 3）。事实上，这种下降与不良临床结局无关（通常称为假性 WRF），几项关于 ACEI/ARB/ARNI 和 MRA 的里程碑式试验表明，即使 GFR 恶化20%-30%，也与这些药物的治疗效果减弱无关。因此，本工作组的实践指南和之前的一份立场文件建议，如果血清肌酐保持在 3.00 mg/dl 以下且 eGFR 高于25ml/min/1.73m 2，在滴定 ACEI/ARB/ARNI 时，可耐受血清肌酐升高 50%。当然，有必要对此类患者进行密切监测。相反，只有当血清肌酐升高50% 或高于 3.5 mg