(中文)全球MDR细菌感染趋势与治疗策略Kollef(终稿)

1、全球MDR细菌感染趋势及治疗策略MarinH.Kollef,MD医药教授危重医学研究科主任呼吸护理服务科主任Barnes-Jewish医院圣路易斯,密苏里州利益冲突感染管理研究院阿斯利康制药有限公司巴塞利亚药业有限公司梅里埃公司卡德斯制药有限公司卡比斯特制药公司森林制药公司赫士睿公司医学免疫公司默克公司赛诺菲-巴斯德公司治疗先锋公司多重耐药/广泛耐药感染问题 首先了解您当地的MDR/XDR问题!错用导致无药可用抗生素研发停滞公共健康危机酝酿美国传染病协会 2004年07月耐第三代头孢菌素类抗生素的肺炎克雷伯氏菌的比例耐碳青霉烯类抗生素的铜绿假单胞菌的比例欧洲疾控中心监测数据- 2012耐药性百

2、分比耐药性百分比没有数据报告或10个分离株没有数据报告或10个分离株未列入未列入耐亚胺培南肺炎克雷伯菌分离株的抗菌交叉耐药性的流行率耐药率（%）交叉耐药率（%）美国肺炎克雷伯菌抗菌药的耐药率 19982010亚洲HAP/VAP主要G-比较Chung DR, et al. AJRCCM 2011;184:1409-1417.2008-2009年2554例成人感染HAP/VAP1897个病例中发现2445个细菌分离株死亡率总计达39%HAP 不动杆菌27.2% 肺炎克雷伯氏菌22.1% 铜绿假单胞菌20.2% 金黄色葡萄球菌13.6% HAP 不动杆菌16.2% 金黄色葡萄球菌16.0% 铜绿假单

3、胞菌15.8% 肺炎克雷伯氏菌8.3% VAP 金黄色葡萄球菌26.6% 不动杆菌15.6% 铜绿假单胞菌14.1% 肺炎克雷伯氏菌9.4% VAP 不动杆菌49.8% 铜绿假单胞菌28.6% 肺炎克雷伯氏菌17.7% 金黄色葡萄球菌8.2% VAP 不动杆菌35.7% 铜绿假单胞菌28.1% 金黄色葡萄球菌24.3% 肺炎克雷伯氏菌11.9% HAP 金黄色葡萄球菌30.7% 铜绿假单胞菌14.3% 不动杆菌10.0% 肺炎克雷伯氏菌9.6% HAP 铜绿假单胞菌10.0% 不动杆菌5.6% 肺炎克雷伯氏菌4.4% 金黄色葡萄球菌3.3% VAP 不动杆菌21.8% 肺炎克雷伯氏菌17.8%

4、 铜绿假单胞菌14.9% 金黄色葡萄球菌9.9% HAP 铜绿假单胞菌21.9% 肺炎克雷伯氏菌15.1% 不动杆菌13.7% 嗜麦芽窄食单孢菌8.2% VAP 不动杆菌37.8% 铜绿假单胞菌11.8% 肺炎克雷伯氏菌8.9% HAP 金黄色葡萄球菌26.7% 肺炎克雷伯氏菌13.3% 铜绿假单胞菌6.7% 不动杆菌6.7% VAP 肺炎克雷伯氏菌47.4% 铜绿假单胞菌26.3% 金黄色葡萄球菌21.1% 不动杆菌10.5% HAP 肺炎克雷伯氏菌30.6% 肠杆菌属27.8% 不动杆菌6.7% 大肠杆菌13.9% VAP 肠杆菌属36.8% 肺炎克雷伯氏菌31.6% 不动杆菌28.9%

5、铜绿假单胞菌23.7% HAP 铜绿假单胞菌15.6% 金黄色葡萄球菌14.2% 流感嗜血杆菌9.6% 肺炎克雷伯氏菌8.9% VAP 铜绿假单胞菌24.6% 肺炎克雷伯氏菌16.4% 不动杆菌9.8% 金黄色葡萄球菌6.6% HAP 肺炎克雷伯氏菌25.0% 铜绿假单胞菌13.6% 肠杆菌属12.5% 不动杆菌5.7% VAP 铜绿假单胞菌28.0% 嗜麦芽窄食单孢菌27.0% 肺炎克雷伯氏菌20.0% 金黄色葡萄球菌8.2% 不动杆菌16.0% 中国韩国台湾香港泰国菲律宾马来西亚新加坡印尼Chung DR, et al. AJRCCM 2011;184:1409-1417.亚洲HAP/VA

6、P主要G-比较 不动杆菌 铜绿假单胞菌 耐亚胺培南 67.6% 27.2% 耐头孢吡肟 78.2% 27.7% 耐派拉西林 他唑巴坦 76.7% 36.9%MDR 82.0% 42.8% XDR 51.1% 4.9% 肺炎克雷伯氏菌MDR 44.7%MRSA 82.1%MDR: 对超过3类抗生素，每类抗生素超过1种药物不敏感XDR: 只对不超过2类抗生素敏感，其他所有类别抗生素都有超过1种PDR: 对所有列出的抗微生物药不敏感产ESBLs菌成为中国MDR现状最主要的问题2012年CHINET数据显示，产ESBLs菌占中国MDR比例最大ESBL占有率(%)汪复 等.中国感染与化疗杂志.2013;

7、13(5):321-330.抗生素使用抗生素耐药违反常规Johnson MT, et al. Crit Care Med 2011;39:1859-1865.N = 754重度脓毒症和先前使用抗生素Total先前抗生素暴露先前没有抗生素暴露医院死亡率（%）分值抗微生物药物管理的目标Lawrence KL, Kollef MH. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:434-438. 应对耐药性的出现控制成本改善临床结果抗菌药管理研究患者人群（n）不充分IAT充分 IAT死亡风险（OR或RR）Kollef et al. 19991入住ICU（2000）52.11

8、2.24.26Kollef et al. 19991因明确感染入住ICU （655）52.123.52.22Peralta et al. 20072大肠杆菌菌血症（663）11.34.22.26Kuti et al. 20083*VAP （813）NRNR2.34Kuti et al. 20083*血流感染（11,483）NRNR2.33Micek et al. 20104G-脓毒症（760）51.736.42.30Muscedere et al. 20125VAP （350）48.719.53.051. Kollef MH et al. Chest. 1999;115:462-74; 2.

9、Peralta G et al. J Antimicrob Chemother. 2007;60:855-63; 3. Kuti EL et al. J Crit Care. 2008;23:91-100; 4. Micek ST, Antimicrob Agents Chemother. 2010;54:1742-8; 5. Muscedere G et al. J Crit Care. 2012;27:322.e7-322.e14.初始抗生素治疗（IAT）对死亡率的影响病原体主要耐药机制受影响的抗生素治疗选择*大肠杆菌ESBL所有青霉素、窄谱头孢菌素、氨基-内酰胺（头孢噻肟、头孢他啶、头孢

10、吡肟）、氨曲南碳青霉烯类肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶 （i.e. KPC, NDM）所有青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类多黏菌素、替加环素铜绿假单胞菌主动外排、孔蛋白丢失、碳青霉烯酶喹诺酮类、氨基糖苷类、抗假单胞菌青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类多黏菌素鲍曼不动杆菌主动外排、孔蛋白丢失、amp-C、头孢菌素酶、碳青霉烯酶喹诺酮类、青霉素类、头孢菌素、碳青霉烯类多黏菌素、替加环素MDR G-VAP感染的目前治疗选择Pop-Vicas A, Opal SM. Virulence 2014;5:17*基于有限的临床数据G-的经验性治疗方法 基于指南治疗 联合治疗/降阶梯治疗 充分给药 PK/PD优化 延长输注时间

11、 增强诊断 信息学 新药所有抗生素都是相同吗？指南治疗 指南多重耐药病原菌感染风险美国胸科协会和美国传染疾病协会抗假单孢菌-内酰胺类（如：头孢吡肟、头孢他啶、亚胺培南、美罗培南、哌拉西林-三唑巴坦）+抗假单孢菌氟喹诺酮类（环丙沙星或左氧氟沙星）或氨基糖苷类+利奈唑胺或万古霉素（如果伴有MRSA感染风险）（）加拿大（医学微生物协会和感染性疾病协会）不严重：第三代头孢菌素或第四代头孢菌素（头孢吡肟）或哌拉西林-三唑巴坦或左氧氟沙星（750mg,每24小时）或莫西沙星（400mg,每24小时）或碳青霉烯（亚胺培南或美罗培南）+/-万古霉素或利奈唑胺（MRSA感染或疑似MRSA感染）；严重：抗假单孢菌

12、-内酰胺类（如头孢吡肟、头孢他啶、亚胺培南、美罗培南、哌拉西林-三唑巴坦）+氨基糖苷类+/-万古霉素或利奈唑胺（MRSA感染或疑似MRSA感染）（C-3）南非风险因素包括近期接受过抗菌药物治疗（90天），住院时间5天，结构性肺部疾病、社区或个体高耐药性、免疫抑制、HCAP、严重HAP(尤其是在ICU)：头孢吡肟或哌拉西林-三唑巴坦或美罗培南或亚胺培南-西司他汀或环丙沙星或左氧氟沙星+/-氨基糖苷类；只有当MRSA检测阳性时，使用万古霉素（有相关证据表明使用利奈唑胺较优时，可选替考拉宁或利奈唑胺）葡萄牙风险因素包括近期使用过抗菌药物，近期感染肺炎或3个月内接受过住院治疗，结构性肺部疾病 ，免疫抑

13、制；1级风险因素：抗假单孢菌 -内酰胺类+氨基糖苷类或抗假单孢菌-内酰胺类+喹诺酮类；2级以上风险因素：增加MRSA 覆盖率优先持续输注万古霉素（当利奈唑胺疗效优于万古霉素或患者肾功能紊乱或无法监测万古霉素血药浓度时，使用利奈唑胺）。HAP治疗推荐：最新国际指南纵览File TM . Clinical Infectious Diseases 2010; 51(S1):S42S47所有抗生素都是相同吗？ 联合治疗Kumar A, et al. Crit Care Med 2010;38 epub ahead of print存活率%联合治疗单药治疗对数秩p值：0.0002联合治疗单药治疗天数风险

14、人数细菌感染性休克的单药治疗和联合治疗包括G-和G+抗生素药物剂量途径舒巴坦（美国氨苄西林/舒巴坦）每天6 g静脉亚胺培南-西司他丁每6小时500 mg -1g静脉美洛培南每8小时500 mg -1g 静脉多利培南每8小时500 mg 静脉阿米卡星每天15 mg/kg静脉妥布霉素每天4-7 mg/kg静脉黏菌素（多黏菌素E）5 mg/kg/d，2-4 个分剂量静脉米诺环素 每12小时100 mg静脉四环素100 mg，然后每12小时50 mg静脉Fishbain J , et al. Clin Infect Dis 2010;51:79-84.治疗不动杆菌感染的抗菌药物MDR鲍氏不动杆菌引起严

15、重感染治疗的出院率比较Durante-Mangoni E et al. Clin Infect Dis 2013;57:349-358.出院概率黏菌素黏菌素+利福平对数秩检验(P=.56)天数风险人数Gillis LM, et al. AAC 2013 Nov 18. Epub ahead of printControlCarbapenemColistinSulbactamCarb + ColCarb + SulCol + SulCarb + Col + Sul 碳青霉烯类+黏菌素+舒巴坦PriorFollowing分离纳入9例由鲍氏不动杆菌（AB）诱发的复发性呼吸道感染患者的菌株。在静脉给予

16、黏菌素+碳青霉烯类的63次治疗前后收集AB菌株，44% （4/9）还接受64次吸入用黏菌素治疗。前后对照碳青霉烯类黏菌素舒巴坦碳青霉烯类+黏菌素碳青霉烯类+舒巴坦黏菌素+舒巴坦碳青霉烯类+黏菌素+舒巴坦Logcfu/ml的平均值变化Logcfu/ml的平均值变化抗生素降阶梯疗法抗菌谱窄 广抗生素数量多 少开始DDDEEEED1. 基于特定单位抗菌谱的联合治疗2. 基于微生物数据在48小时内调整治疗3. 治疗持续时间的标准确定怀疑为VAPIbrahim EH, et al. Crit Care Med 2001;29:1109-1115.VAP的治疗方案亚胺培南 +黏菌素+舒巴坦Ibrahim

17、EH, et al. Crit Care Med 2001;29:1109-1115.P0.001适当的初始治疗Ibrahim EH, et al. Crit Care Med. 2001;29:1109-1115.PMIC）红色箭头表示随着剂量从500 mg增加到1000mg，输注超过4小时时，MIC以4 ug/mL增加，增加药物水平最小抑菌浓度时间（%TMIC）预计高剂量可增加多利培南暴露（%TMIC）体重为70 kg 、 CLcr为120 mL/min受试者的模拟PK时间（小时）浓度大剂量亚胺培南增加TMIC当 MIC=4mg/L时，低剂量T4MIC 时间少于 40%;大剂量亚胺培南T4

18、MIC 时间多于50%T4MICP0.05P0.05P 130 ml/min/1.73m2Cockcroft Gault ClCr = （140-年龄） x 体重 x 1.73 （Scr x 72 x BSA） x 0.85 （女性）重病患者最常见因素： -SIRS/脓毒症 -外伤350谷浓度：MIC11010050100150200250300350ClCr （ml/min/1.73m2）Udy AA et al. Chest 2012;142:30-39.Baptista JP et al. Crit Care 2011;15:R139.所有抗生素都是相同吗？ PK/PD优化头孢他啶MIC

19、（a）与PK/PD指数%fTMIC （b）、fAUC/MIC （c）和fCmax/MIC （d）间的关系和治疗结束时的微生物消灭比率。曲线表示用变量斜率Emax模型的模型拟合。Muller A E et al. JAC 2013;68:900-906.头孢他啶的暴露预测了微生物和临床结果，要求%fTMIC导致一个可能有利的结果是45%的给药间隔。微生物消灭比率微生物消灭比率微生物消灭比率微生物消灭比率最低点最高点Log EC50斜率EC50最低点最高点Log EC50斜率EC50最低点最高点Log EC50斜率EC50最低点最高点Log EC50斜率EC50临床治愈和全因28天死亡率多利培南7

20、天疗程亚胺培南10天疗程差异（%）95% CI nN%nN% 临床治愈率 MITT3679 45.650 88 56.8 -11.2（ -26.3; 3.8） ME2857 49.136 59 66.1 -17.0（ -34.7; 0.8） 肌酐清除率* （MITT） 150 mL/min81844.4202871.4-27.0（-55.4; 1.4） 80 - 150311548.4371951.4-3.0-26.8; 20.9 50 - 30 - 505002150.0-50.0 302150.03133.316.7 全因28天死亡率 MITT177921.5138814.86.7（-5.

21、0; 18.5）MITT =微生物ITT，ME =微生物评价* 使用关联血清肌酐和年龄、体重的Cockcroft -Gault公式计算Kollef, MH, et al. Crit Care 2012;16（6）:R218. 铜绿假单胞菌MITT的CPIS Kollef, MH, et al. Crit Care 2012;16（6）:R218. 多利培南治疗结束多利培南亚胺培南28天全因死亡率：铜绿假单胞菌P=0.040，对数秩检验Kollef, MH, et al. Crit Care 2012;16（6）:R218. 治疗结束多利培南在CrCl浓度平均值超常肾功能 n=10 10.7 （

22、33.5） ug/mL正常肾功能 n=12 18.1 （30.8） ug/mL轻度肾损伤 n=15 15.1 （46.6） ug/mL中度肾损伤* n=4 10.5 （10.6） ug/mL重度肾损伤* n=2 16.3 （10.4） ug/mLMean Cmax （%CV） Note that full dose interval is 8 hours* 中度肾功能的受试者Rx 为500mg q8h；重度的为500mg q12h男性和女性的PK 相似多利培南血浆浓度时间（小时）注意全部的给药间隔是8小时所有抗生素都是相同吗？诊断新方法：分子法、MALDI-TOF质谱、高级显微镜Darkfie

23、ld影像， 刻度尺5um。时间：0-60分钟。AB在32 ug/mL舒巴坦中。KP肺炎克雷伯菌（非目标）。非生长的影像区域是碎片。（允许：加速诊断）所有抗生素都是相同吗？信息实时计算的警示 2012年3616例ICU患者需要抗生素治疗 BJC 13个医院实时询问 给药前6个月：培养同级别暴露或G-耐药菌900例（24.9%） 生成警示569例（15.7%）培养中产生G-179例在警示组 390例在非警示组不适当治疗： 64 （35.8%） 78 （20.0%） p 0.001警示改变治疗：34 （53.1%）Micek ST, et al. Crit Care Med （In Press）所有抗生素都是相同吗？新药内酰胺酶抑制剂的结构 Lahiri S D et