GMP质量体系十味降糖颗粒验证文件

1、十味降糖颗粒工艺验证文件文件编号：P-TP-YZ-005-00十味降糖颗粒工艺验证方案十味降糖颗粒工艺验证实施十味降糖颗粒工艺验证报告 制 藥 有 限 公 司 ANSHAN DEFENG PHARMACEUTICAL CO.,LTD验证立项申请、审批表鞍山德峰制药有限公司 文件编号：Q-RT-YZ-002-00立项部门申请日期立项题目要求完成时间验证原因类 别验证要求及目的： 立项部门负责人签名：主管部门意见签名 年 月 日验证相关部门意见签名 年 月 日质量部门意见签名 年 月 日质量副总经理意见签名 年 月 日指定编制验证方案的部门及人员：编制验证方案及验证完成时间：批准意见： 质量副总经

2、理： （签名） 年 月 日备注：验证方案审批表题 目十味降糖颗粒工艺验证编 号验证时间年 月 日 至 年 月 日实施部门生产部、QA、QC方案起草人日 期方案审核部门审核意见审核人签字日 期提取、液体制剂车间QAQC方案批准批准意见批准人签字日 期质量副总经理验证小组成员表成 员职 务签 名组 长提取、制剂车间主任组员QAQC设备维修人员生产操作人员化验人员QA检查员各部门职责：1验证工作小组：（1）负责验证方案的起草，并由组长审批后，报公司验证领导小组批准，（3）负责验证工作的组织、协调工作。（3）负责评价所有测试结果，并提出验证工作报告，呈交验证领导小组批准。2生产部：（1）负责验证方案的

3、实施。（2）负责验证过程中严格地按SOP进行操作及记录。（3）负责车间的清洁、清场和消毒工作。（4）负责验证报告的起草。3QA：（1）负责验证实施过程的组织、协调。（2）负责对生产过程的监控。（3）负责取样，并对验证结果进行分析（4）负责对验证报告的批准并发放验证证书。4QC：（1）负责对样品的检验，并出具检验报告。（2）负责收集整理验证检验记录，并对检验结果分析。十味降糖颗粒工艺验证方案 制 藥 有 限 公 司 ANSHAN DEFENG PHARMACEUTICAL CO.,LTD目 录引言：1.1 概述：1.2验证目的：1.3验证条件：2验证过程3验证认可标准4取样方法5工艺流程图6工艺

4、过程及说明7验证实施8验证结果9验证结论10再验证周期11最终结论1引言：1.1 概述；十味降糖颗粒是以人参、黄芪、地骨皮、葛根、知母、山药、天花粉、五味子、鸡内金九味中药和西药格列本脲为原料，葛根和五味子采用75%乙醇提取，黄芪等七味用水煮浓缩方法提取浸膏与人参细粉及格列本脲制成颗粒剂，分装于复合膜袋中，每袋6g，其功能主治为：益气养阴，生津止渴。用于非胰岛素依赖型糖尿病中气阴两虚证者，表现为倦怠乏力，自汗盗汗，气短懒言，口渴喜饮，五心烦热，心悸失眠，溲赤便秘，舌红少津，舌体胖大，苔薄或花剥，脉弦细或细数。本次验证是证明十味降糖颗粒生产过程的稳定性及生产系统的可靠性，以确保此工艺能连续不断的

5、生产出质量稳定的合格产品。1.2 验证目的：证实现有生产工艺确实能始终如一的生产出符合质量标准的产品。1.3 验证条件1.3.1 生产十味降糖颗粒涉及的厂房、设备、设施等已做验证。1.3.2 生产用的计量器具、测试用的分析仪器、仪表均经过校检，并在检定有效期内。1.3.3 所有待用原辅料，包装材料均经过检验并有检验合格报告单。1.3.4 所涉及到的分析方法为国家法定方法。1.3.5 生产人员健康，培训合格，并有上岗证。1.3.6 已起草的工艺规程，相关岗位标准操作规程、相关检验操作规程并以审核批准。1.3.7 主要生产设备使用SOP、清洁SOP都经审核批准，各种记录齐备。1.3.8 物料、中间

6、产品、成品的质量标准，内控质量标准均已审核批准。1.3.9 其它有关文件和各种记录齐全。2验证过程2.1 葛根、五味子提取液制备2.1.1 葛根、五味子前处理2.1.2 葛根、五味子乙醇提取2.1.3 葛根、五味子提取液回收乙醇2.2 黄芪、地骨皮、知母、山药、天花粉、鸡内金水煎煮提取液制备：2.3 人参细粉制备：2.3.1 人参前处理2.3.2 人参灭菌2.3.3 人参粉碎成细粉2.4 制颗粒2.5 整粒过筛2.6 整粒总混2.7 颗粒分装2.8 外包装3认可标准3.1 十味降糖颗粒成品质量标准、内控质量标准，贮存及有效期检验依据：国家药品监督管理局标准（试行）WS-10559（ZD-055

7、9）-2002检 验 项 目法 定 标 准内 控 标 准检 验 方 法性 状本品为棕黄色至棕褐色颗粒；味甜；微苦。同 左T-OP-ZY-811-00外 观颗粒均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。同 左鉴 别（1）符合规定同 左（2）供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点同 左（3）供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点同 左检查粒 度不得过8.0%不得过7.0%T-OP-ZY-811-00水 分不得过5.0%不得过4.0%T-OP-ZY-605-00装量差异5%4%T-OP-ZY-618-00溶 化 性应符合规定同 左T-OP-ZY-81

8、1-00含量测定本品每袋含葛根以葛根素C21H20O9）计，不得少于2.0mg本品每袋含葛根以葛根素C21H20O9）计，不得少于2.2mgT-OP-ZY-811-00本品含袋含格列本脲应为1.20mg1.80mg本品含袋含格列本脲应为1.25mg1.70mg微生物限度大肠杆菌不得检出同 左T-OP-ZY-617-00细 菌100个/ml80个/ml霉 菌酵 母 菌100个/ml80个/ml活 螨不得检出同 左贮藏：密封，置阴凉干燥处。规格：每袋6g。有效期：1.5年。3.2 整粒工序质量标准（1）整粒总混工序质量标准和检验方法工序检验项目控制限度整粒性 状本品为棕褐色的颗粒、味苦粒 度通过1

9、号筛和通过4号筛，总和7%水 分4.0%溶 化 性混悬性颗粒剂应能混悬均匀，均不得有焦屑等异物装量差异含量测定葛根素不少于2.2mg/袋格列本脲：1.25-1.75mg/袋（2）十味降糖颗粒分装工序质量标准和检验方法工 序检 验 项 目控 制 限 度颗粒分装装 量 差 异6g4%4 取样方法验证过程中样品的取样采用药典规定B、M、E取样方法，即开始、中间、末了。将全过程分成三个1/3部分，在每个部分中取样，开始的1/3称B、中间的1/3称M、末了的1/3称E。5十味降糖颗粒工艺流程图葛根 五味子 人 参 筛 选 粉 碎 清 洗 黄芪、地骨皮、知母、 75%乙醇 二次回流提取 山药、天花粉、鸡内

10、金 干 燥 乙醇回收 灭 菌 称量、配料 过 滤 粉 碎 二次水煎煮 人参粉 过 滤 交固体制剂 浓 缩 稠 膏交固体车间 图例： 一般生产区 中间产品取样检验5.1 十味降糖颗粒制剂工艺流程图：格列本脲 糊 精 稠 膏 过 筛 混 合 加热溶解人参粉 混 合 调配过滤制 粒整 粒总 混 内包材 颗粒分装 成品全检外包材 外 包 装 中间产品取样检验 一般生产区入 库 三十万级6工艺过程6.1 处方中药材原辅料名称规 格处方量（g）投料量（kg）备 注人 参净药材15030黄 芪饮 片45090地 骨 皮饮 片750150葛 根饮 片30060知 母饮 片30060山 药饮 片30060天 花

11、 粉饮 片37575五 味 子净药材22545鸡 内 金饮 片15030西药格列本脲100目250mg50g辅料糊 精100目273g54乙 醇95%700g150kg制 成 1000g 200kg【处方来源】标准文号：WS-10559（ZD-0559）-2002【批准文号】国药准字：Z200257686.2 工艺过程及说明6.2.1 葛根、五味子前处理6.2.1.1 根据生产指令按105%领取葛根、五味子用万能粉碎机分别粉成粗粉。6.2.2 葛根、五味子用75%乙醇提取6.2.2.1 按生产指令称取葛根粗粉：60kg，五味子粗粉45kg，投入到多功能提取罐中，回流提取2小时，控制蒸汽压力为0

12、.10Mpa-0.12Mpa第一次加速75%乙醇为药材量的6倍，回流提取2小时，经理60目不锈钢筛网过滤至贮罐中。第二次加速75%乙醇为药材量的4倍，回流提取2小时，药液经过60目不锈钢筛网过滤于贮罐中。6.2.2.2 将两次乙醇提取的提取液转入乙醇回收罐中，回收乙醇控制蒸汽压力为0.10Mpa-0.12Mpa，待药液无酒味时，进行乙醇回收，药液放于桶内备用，回收乙醇量为800-900L，乙醇浓度：80%左右，药液量70-100kg。6.2.3 黄芪、地骨皮、知母、山药、天花粉、鸡内金水煎提取6.2.3.1 按批生产指令称取黄芪90kg，地骨皮150kg，知母60kg，山药60kg，天花粉kg

13、，鸡内金30kg用升降机提升到提取罐操作台上，加入罐中。6.2.3.2 第一次加水为药材的6倍量，蒸汽压力为0.12-0.15Mpa，煮沸后煎煮1.5小时，经60目筛过滤后得药液量为1900-2200L。第二次加水为药材量的5倍量，控制蒸汽压力为0.12-0.15Mpa，煮沸后煎煮1.5小时，于60目过滤后药液量为1800-2000L，两次药液和葛根、五味子提取液合并利用外循环浓缩系统浓缩后转PLG300浓缩罐浓缩。6.2.3.3 浓缩得浸膏应在120-140kg，相对密度1.35-1.38(60)6.2.4 人参细粉制备：6.2.4.1 人参前处理（1）按110%领取人参原药材32kg（2）

14、挑出非药用部分，筛去泥土和灰屑。（3）清洗：用XT-720型洗药机洗去人参表面的泥土和污物。6.2.4.2 人参干燥，干燥温度为75-80，干燥时间为22-24小时，药材干燥水分5%。6.2.4.3 灭菌，人参分装在布袋里并外套塑料袋扎好，装在内衬塑料袋的编织袋内扎好，用Co60照射。6.2.4.4 粉碎用SF-250型高效粉碎机将人参粉碎过100目筛，控制微生物限度：细菌数80个/g，霉菌、酵母菌80个/g，大肠杆菌、活螨不得检出。6.2.4.5 十味降糖颗粒制粒操作（1）称量配料：人参粉 30kg浸膏 25kg湖精 10.92kg格列本脲 10g（2）混合：将糊精与格列本脲利用SYH-20

15、0三维运动混合机混合30分钟，再加入人参粉混合30分钟。（3）制粒：利用DPL-60多功能制粒机制粒。（4）浸膏加水调制到相对密度1.06-1.1(702)过80目筛。（5）先将混合好的物料（人参粉+糊精+格列本脲）加到多功能制粒机原料容器内，按多功能制粒机标准操作规程操作，控制工艺条件如下：混合15分钟鼓风机频率：18-44Hz物料温度70-75雾化压力：压力表1为0.12-0.4,压力表1压力表2的压力。蠕动泵转速控制在6格-9格之间。干燥：浸膏喷完后，喷纯化水1kg，给热风干燥30分钟，干后降温到30-40出料。6.2.4.6 整粒、总混（1）将制好颗粒过筛，收集10目以下，55目以上颗

16、粒。（2）总混：将DPL-60多功能一步制粒机制出的5亚批颗粒，加入到EYH-1000A二维运动混合机中作为一批，混合15分钟备用。颗粒检查：颗粒性状，溶化性，粒度，水分，格列本脲每袋含量，葛根素每袋含量，均应合格。6.2.4.7 颗粒分装采用DXDK4011颗粒包装机进行分装，控制在5.8-6.24g范围之内，装量差异6g4%。6.2.4.8 外包装（1）包装规格：6g6小袋3大袋80盒（2）小盒，大箱上打印批号、生产日期、有效期至，字迹清楚，准确无误。（3）大袋封口处打批号，每大袋装6小袋。（4）装大箱，每箱80盒，一张装箱单，用胶带封好，两端捆扎2处。十味降糖颗粒工艺验证实施 制 藥 有

17、 限 公 司 ANSHAN DEFENG PHARMACEUTICAL CO.,LTD7验证步骤7.1 葛根、五味子前处理 批号：7.1.1 工作间：前处理室7.1.2 使用设备：WCS20A-1万能粗粉机，4目筛粉碎。7.1.3 物料：葛根63kg，五味子47kg粉成粗粉：操作者： 年 月 日复核者： 年 月 日7.2 葛根、五味子乙醇提取：7.2.1 工作间：提取间7.2.2 使用设备：多功能提取罐7.2.3 物料：葛根60kg，五味子45kg，75%乙醇第一次525kg，第二次420kg7.2.4 第一次回流提取回流开始时间：回流结束时间：回流提取时间：7.2.5 第二次回流提取回流开始

18、时间：回流结束时间：回流提取时间：7.2.6 回收乙醇： 浓度： %浓缩后药液量： kg操作者： 年 月 日复核者： 年 月 日7.3 黄芪等六味药材水煎提取7.3.1 工作间：提取间7.3.2 使用设备多功能提取罐7.3.3 物料：黄芪90kg，地骨皮150kg，知母60kg，山药60kg，天花粉75kg，鸡内金30kg7.3.4 提取第一次煎煮加水量为药材量的6倍，煎煮开始时间：煎煮结束时间：煎煮时间：放药液量：第二次煎煮加水量为药材总量的5倍煎煮，煎煮开始时间：煎煮结束时间：煎煮时间：放药液量：7.3.5 浓缩：将葛根、五味子药液同黄芪等药液一同浓缩浓缩开始时间：浓缩结束时间：浓缩时间：

19、浸膏量： 相对湿度（60）操作者： 年 月 日复核者： 年 月 日7.4 人参细粉制备：7.4.1 人参前处理7.4.1.1 工作间：前处理间7.4.1.2 使用设备：XT-720型洗药机真空干燥箱：SF-250型粉碎机7.4.1.3 物料：人参198kg7.4.1.4 挑选非药用部分，洗去泥土和污物。7.4.1.5 干燥：75-80干燥。干燥开始时间：干燥结束时间：干燥时间：干燥水分：人参重量：操作者： 年 月 日复核者： 年 月 日7.4.1.6 灭菌，将人参装在布袋内套布袋扎好，外加内衬塑料袋的编织袋用Co60照射。7.4.1.7 粉碎：粉碎过100目筛，照射后检测微生物限度结果如下：检

20、验项目检测结果细菌数个/g霉菌数、酵母菌个/g大肠杆菌活螨操作者： 年 月 日复核者： 年 月 日7.5 制粒7.5.1 工作间：一步造粒间室温：相对湿度：7.5.2 使用设备：DPL-60多功能制粒机，SYH-200三维运动混合机7.5.3 物料：人参粉：糊精：浸膏：格列本脲：纯化水：7.5.4 制出颗粒： 污物（尾料）：操作者： 年 月 日复核者： 年 月 日7.6 整粒、总混7.6.1 工作间：整粒间室温：相对湿度：7.6.2 使用设备：ZS-350旋涡振荡筛，10目筛，65目筛7.6.3 保留10目筛以下，55目筛以上颗粒颗粒：细粉：7.6.4 总混工作间：整粒间室温： 相对湿度：将D

21、PL-60多功能制粒机制出的五亚批通过整粒后加入到EYH-1000A二维运动混合机中混合。总混开始时间：总混结束时间：总混后颗粒：在总混放料中，按B、M、E分别取样，检测颗粒的粒度、性状，溶化性、水分，格列本脲含量，葛根素含量7.6.4.1 总混后放料按开始的1/3（B），中间1/3（M），末尾1/3（E）分别取样100g，检测颗粒的性状，粒度，溶化性结果如下：批号： 日期：检检测项目取样性状外观粒度溶化性操作者QA开始1/3中间1/3末尾1/3从总混后放料按B、M、E三部分取样测定颗粒性状是均匀的符合标准要求，粒度和溶化性均合格，表明采用EYH-1000A二维运动混合机15分钟，颗粒具有较好

22、的均一性。7.6.4.2 总混后放料按开始的1/3（B），中间1/3（M），末尾1/3（E）分别取样100g，检测颗粒水分，格列本脲含量，葛根素含量结果如下：批号： 日期：检检测项目取样水分格列本脲含量（每袋）葛根素含量（每袋）操作者QA开始1/3中间1/3末尾1/3上表按B、M、E三部分取样测定颗粒水分，格列本脲和葛根素含量，结果均合格，表明混合工序符合质量要求，具有很好的均一性。7.7 颗粒灌装7.7.1 工作间：颗粒灌装室室温：相对湿度：7.7.2 使用设备：DXDK4011颗粒包装机7.7.3 使用衡器：TCS-100B-JS电子秤7.7.4 物料：十味降糖颗粒十味降糖颗粒复合膜：7.

23、7.5 灌装：按DXDK4011颗粒包装机标准操作规程进行灌装，在灌装过程中每隔20分钟检查一次装量差异，每次取10袋，装量应在5.8-6.24g范围之内，并检查压封质量，应压封严密。灌装开始时间：灌装结束时间：灌装时间：7.7.5.1 装量差异检测结果如下：批号： 日期： 表1续取取袋日期12345678910注：合格打“”不合格打“”操作者： 年 月 日QA： 年 月 日批号： 日期： 表1取取袋日期12345678910注：合格打“”不合格打“”操作者： 年 月 日QA： 年 月 日7.7.5.2 压封质量检测结果如下：批号： 日期： 表1续取取袋日期12345678910注：合格打“”

24、不合格打“”操作者： 年 月 日QA： 年 月 日批号： 日期： 表1 取取袋日期12345678910注：合格打“”不合格打“”操作者： 年 月 日QA： 年 月 日从以上灌装过程中每隔20分钟取样10袋测定装量数据看，每袋装量均在企业内控标准范围内（5.8-6.24g），压封不漏气，表明灌装质量符合标准要求。7.7.6 外包装7.7.6.1 包装规格：6g6小袋3大袋80盒7.7.6.2 盒、大箱上指定位置打印产品批号、生产日期、有效期至要求准确无误，字迹清楚。7.7.6.3 装大袋，每大袋中装6小袋，大袋封口处打压产品批号7.7.6.4 每盒中装3大袋，一张说明书，贴封签。7.7.6.5

25、 每大箱内装80盒，一张装箱单，胶带封好，打包捆扎。十味降糖颗粒工艺验证报告制 藥 有 限 公 司 ANSHAN DEFENG PHARMACEUTICAL CO.,LTD8验证结果8.1 人参经Co60照射后粉成细粉检测微生物限度，测定结果：批批号检测项目 微 生 物 限 度细 菌霉菌、酵母菌大肠杆菌活 螨8.2 颗粒总混后检测颗粒性状、外观、粒度、溶化性、水分、格列本脲、葛根素含量批批号检测项目性 状外 观粒 度溶化性水 分格列本脲含量/袋葛根素含量/袋8.3 三批成品检测结果检测项目企业内控标准批 号性 状本品为棕黄色至棕褐色颗粒；味甜；微苦。外 观颗粒均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块

26、、潮解等现象。鉴 别（1）符合规定（2）供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点检查粒度不得过7.0%水分不得过4.0%装量差异4%溶化性应符合规定含 量 测 定本品每袋含葛根以葛根素C21H20O9）计，不得少于2.2mg本品每袋含格列本脲应为1.25mg1.70mg 微生物限度大肠杆菌不得检出细菌80个/g霉菌、酵母菌80个/g活螨不得检出9验证结论9.1 数据分析9.1.1 从人参前处理灭菌后粉成细粉测微生物限度的结果表明，灭菌效果较好，符合质量标准要求。9.1.2 从十味降糖颗粒总混后按B、M、E取样方法放料取样检测颗粒性状，外观、粒度、溶化性、水分及格列本脲和葛根素

27、含量的测定结果表明，利用EYH-1000A二维运动混合机搅拌15分钟后，上述各项均合格，完全符合标准的质量要求。9.1.3 灌装工序采用DXDK4011颗粒包装机进行包装，按药典规定检测装量差异，均在企业内控范围内（5.8-6.24g）并且压封效果合格，表明使用该灌装设备能生产出符合产品质量要求的产品。9.2 结论从三批检验报告的数据分析看出，测定结果均符合验证标准，该产品工艺过程能始终如一的生产出符合质量标准的产品。10再验证周期10.1 生产工艺有异常情况发生或产品质量有异常情况发生时需进行再验证。10.2 原辅料供应商变更时需再验证。10.3 生产设备更新，变更时再验证。10.4 验证周

28、期暂定二年。11. 最终批准根据上述所有结果，经过验证方案的制定，审批，实施，及实施过程中各项数据的统计分析证明，该产品工艺过程能始终如一的生产出符合质量标准的产品，证明金樱首乌汁工艺可靠，重现性好，可按该工艺投入工业性生产。7验证步骤7.1 葛根、五味子前处理 批号：7.1.1 工作间：前处理室7.1.2 使用设备：WCS20A-1万能粗粉机，4目筛粉碎。7.1.3 物料：葛根63kg，五味子47kg粉成粗粉：操作者： 年 月 日复核者： 年 月 日7.2 葛根、五味子乙醇提取：7.2.1 工作间：提取间7.2.2 使用设备：多功能提取罐7.2.3 物料：葛根60kg，五味子45kg，75%

29、乙醇第一次525kg，第二次420kg7.2.4 第一次回流提取回流开始时间：回流结束时间：回流提取时间：7.2.5 第二次回流提取回流开始时间：回流结束时间：回流提取时间：7.2.6 回收乙醇： 浓度： %浓缩后药液量： kg操作者： 年 月 日复核者： 年 月 日7.3 黄芪等六味药材水煎提取7.3.1 工作间：提取间7.3.2 使用设备多功能提取罐7.3.3 物料：黄芪90kg，地骨皮150kg，知母60kg，山药60kg，天花粉75kg，鸡内金30kg7.3.4 提取第一次煎煮加水量为药材量的6倍，煎煮开始时间：煎煮结束时间：煎煮时间：放药液量：第二次煎煮加水量为药材总量的5倍煎煮，煎

30、煮开始时间：煎煮结束时间：煎煮时间：放药液量：7.3.5 浓缩：将葛根、五味子药液同黄芪等药液一同浓缩浓缩开始时间：浓缩结束时间：浓缩时间：浸膏量： 相对湿度（60）操作者： 年 月 日复核者： 年 月 日7.4 制粒7.4.1 工作间：一步造粒间室温：相对湿度：7.4.2 使用设备：DPL-60多功能制粒机，SYH-200三维运动混合机7.4.3 物料：人参粉：糊精：浸膏：格列本脲：纯化水：7.4.4 制出颗粒： 污物（尾料）：操作者： 年 月 日复核者： 年 月 日7.5 整粒、总混7.5.1 工作间：整粒间室温：相对湿度：7.5.2 使用设备：ZS-350旋涡振荡筛，10目筛，65目筛7.5.3 保留10目筛以下，55目筛以上颗粒颗粒：细粉：7.5.4 总混工作间：整粒间室温： 相对湿度：将DPL-60多功能制粒机制出的五亚批通过整粒后加入到EYH-1000A二维运动混合机中混合。总混开始时间：总混结束时间：总混后颗粒：在总混放料中，按B、M、E分别取样，检测颗粒的粒度、性状，溶化性、水分，格列本脲含量，葛根素含量7.5.4.1 总混后放料按开始的1/3（B），中间1/3（M），末尾1/3（E）分别取样100g，检测颗粒的性状，粒度，溶化性结果如下：批号： 日期：检检测项目取样性状