芳酸类药物分析(含练习)

1、Chap6目录 概述 第一节 苯甲酸类药物分析 第二节 水杨酸类药物分析 第三节 其他芳酸类药物的分析第一页，共四十二页。 羧基直接与芳香环相连的化合物称芳酸。芳酸及其酯类药物的结构特点是： 结构中有羧基、酯键和苯环； 有些药物有酚羟基、芳伯氨基 概 述第二页，共四十二页。第一节 苯甲酸类药物的分析 苯甲酸及其钠盐结构理化性质鉴 别检 查含量测定第三页，共四十二页。一、苯甲酸及其钠盐的结构、主要理化性质与分析方法二、苯甲酸及其钠盐的分析第一节 苯甲酸类药物的分析 第四页，共四十二页。药物结构理化性质与分析方法 2.羧基4.苯环3.芳酸1.在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在水中微溶，在沸水中溶解；其钠

2、盐在水中易溶，乙醇中略溶2.酸性，用于定量 3.三氯化铁呈色反应4.共轭双键，紫外吸收 1.溶解性苯甲酸及其钠盐的结构、主要理化性质与分析方法第一节 苯甲酸类药物的分析 返 回 第五页，共四十二页。二、苯甲酸及其钠盐分析（一）鉴别试验 1. 三氯化铁反应苯甲酸钠与FeCl3试液生成赭色沉淀。第六页，共四十二页。2.分解产物的反应 苯甲酸钠升华试验：苯甲酸钠加硫酸，加热，可见白色苯甲酸凝结在试管内壁。 此反应收载于中国药典（2015版）四版通则“一般鉴别试验”中。3.红外光谱法（IR法）比较供试品红外图谱与对照图谱应一致。第七页，共四十二页。(二)含量测定（一）苯甲酸直接酸碱滴定法 基本原理：苯

3、甲酸酸性较强，水中溶解度小，而钠盐溶解度大。故以 为溶剂,用 滴定液直接滴定， 以 为指示剂。乙醇稀NaOH酚酞第八页，共四十二页。【实例分析】苯甲酸的含量测定 取苯甲酸约0.25g,精密称定，得0.2478g。加中性稀乙醇（对酚酞指示液显中性）25ml溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液(0.1033mol/L)滴定，消耗滴定液19.72ml，每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L) 相当于12.21mg 的C7H6O2。 第九页，共四十二页。分析： 苯甲酸的百分含量 F 苯甲酸的百分含量 100.4 第十页，共四十二页。（二）苯甲酸钠的双相滴定法 基本原理：苯甲酸钠易溶于水，苯甲酸

4、易溶于乙醚，在 和 组成双相体系中，以 为指示剂，用 直接滴定水相的苯甲酸钠，生成的苯甲酸溶于乙醚，降低了水相的酸性，增大滴定突越，使滴定完全，定量准确。乙醚水甲基橙HCl第十一页，共四十二页。【实例分析】苯甲酸钠的双相滴定法 取苯甲酸钠约1.5g，精密称定得1.574g，置分液漏斗中，加水25ml，振摇使溶解。加乙醚50ml，甲基橙2滴，用盐酸滴定液(0.5012mol/L)滴定，边滴边振摇，至水层显橙红色；分取水层，置具塞锥形瓶中，乙醚层用水5ml 洗涤，洗液并入锥形瓶中，加乙醚20ml，继续用盐酸滴定液(0.5012mol/L)滴定，边滴边振摇，至水层显持续的橙红色，消耗盐酸滴定液21.

5、52ml。已知每1ml盐酸滴定液(0.5mol/L)相当于72.06mg的C7H5NaO2。 第十二页，共四十二页。分析：1.在分液漏斗中滴定的原因：为了后面方便分液2. 分离水和醚层后，用水洗乙醚层，目的：将溶于乙醚的微量苯甲酸钠提取到水中，继续滴定，使苯甲酸钠滴定完全，减少误差。3.HCl总量：两次滴定之和第十三页，共四十二页。苯甲酸钠的百分含量 98.76 第十四页，共四十二页。第二节 水杨酸类药物分析一、阿司匹林结构与理化性质的关系二、水杨酸、对氨基水杨酸钠、贝诺酯的结构与理化性质关系三、阿司匹林及其它芳酸类药物的分析第十五页，共四十二页。 药物结构理化性质与分析方法阿司匹林结构与理化

6、性质的关系在乙醇中易溶，在水中难溶，分析多以乙醇为溶剂；具游离羧基，呈酸性； 含酯键，易水解 ；水解后生成游离的酚羟基，可与铁离子发生呈色苯环，在紫外光区有吸收第十六页，共四十二页。 酸性：用于定性、定量反应酚羟基：FeCl3呈色反应苯环：紫外吸收水杨酸第十七页，共四十二页。苯环有何性质? 强碱弱酸盐：水溶性大，显弱碱性酚羟基，有何性质？芳伯氨基：重氮化偶合反应对氨基水杨酸钠第十八页，共四十二页。 酯键：水解，产生酚羟基酯键：水解产生酚羟基酰胺键：水解，生成芳伯氨基苯环：UV苯环：UV贝诺酯返 回 第十九页，共四十二页。 一、鉴别试验（一）三氯化铁反应 含酚羟基结构的药物可与Fe3 反应，形成

7、有色配位化合物。（1） 水杨酸：加三氯化铁试液1滴，即呈紫色。（2） 阿司匹林：煮沸水解后，放冷，加三氯化铁试液1滴，呈紫堇色。（3）贝诺酯：加入氢氧化钠试液，煮沸，放冷，滤液调成微酸性，加三氯化铁试液2滴，呈紫堇色。第二十页，共四十二页。 阿司匹林和贝诺酯需水解，生成水杨酸，才能发生该反应 （紫堇色） 反应式如下：第二十一页，共四十二页。 第二节 水杨酸类药物分析（二）水解反应 阿司匹林酯键在碱性条件下水解后，生成水杨酸钠和醋酸钠，溶解度明显改变，故可利用溶解度差异观察溶解与沉淀的的现象；酸化水解液时，可闻到醋酸臭味。 第二十二页，共四十二页。 （三）重氮化偶合反应 贝诺酯由阿司匹林和对乙酰

8、氨基酚酯化而成。在酸性条件下加热水解，生成对氨基酚，呈芳香第一胺反应。 供试品稀盐酸，煮沸，滤过滤液猩红色亚硝酸钠、碱性-萘酚第二十三页，共四十二页。 （四）紫外吸收光谱法 贝诺酯溶液，在240nm 的波长处有最大吸收，按干燥品计算，吸收系数（ ）为 730 760 。 （五）红外吸收光谱法 水杨酸、阿司匹林、贝诺酯、对氨基水杨酸钠均该法，图谱应与对照的图谱一致。 对氨基水杨酸钠水溶液还可呈钠盐鉴别反应第二十四页，共四十二页。 二、杂质检查（一）阿司匹林的杂质检查 阿司匹林原料主要控制的特殊杂质有“溶液的澄清度”“水杨酸”“易炭化物” 第二十五页，共四十二页。 1.溶液的澄清度 本项目主要检查

9、碳酸钠试液中不溶性杂质。这些杂质是未反应的酚类、或副反应产生的无游离羧基的醋酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯等。阿司匹林有羧基，溶解于碳酸钠试液。醋酸苯酯 水杨酸苯酯 乙酰水杨酸苯酯 第二十六页，共四十二页。 2.游离水杨酸 水杨酸可由合成过程中或阿司匹林在贮藏过程中产生。水杨酸对人体有毒，并有刺激性，其进一步氧化产物使药物变色，影响药物的质量。故应严格控制阿司匹林中的水杨酸。 检查原理:水杨酸有酚羟基，可与Fe3反应呈紫堇色，而阿司匹林没有酚羟基，不能发生此反应。第二十七页，共四十二页。 【实例分析】阿司匹林中游离水杨酸检查 取本品0.10g ，加乙醇1ml溶解后，加冷水适量使成50ml，

10、立即加新制的稀硫酸铁铵溶液1ml ，摇匀；30秒钟内如显色，与水杨酸对照液比较，不得更深(0.1)。第二十八页，共四十二页。 注意点：立即加新制的稀硫酸铁铵：防止阿司匹林水解； 显色不超过30秒钟：防止反应时间过长而有新生成的水杨酸干扰； 配制水杨酸对照液时加冰醋酸：与供试液平行第二十九页，共四十二页。3.易炭化物 本项目检查被硫酸碳化而呈色的低分子有机杂质 第三十页，共四十二页。 三、含量测定（一）阿司匹林原料药的直接酸碱滴定法1.基本原理：阿司匹林结构中有羧基有酸性（Ka105），可用氢氧化钠滴定液直接滴定。滴定生成的乙酰水杨酸钠偏碱性，故用酚酞为指示剂 第三十一页，共四十二页。 【实例分

11、析】阿司匹林原料的含量测定 取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于18.02mg 的C9H8O4。阿司匹林的百分含量第三十二页，共四十二页。 注意事项：（1）中性乙醇：阿司匹林在乙醇中溶解度大，不易水解；乙醇中有微量乙酸等物质，故应制成中性（对酚酞指示液显中性）；（2）为防止阿司匹林在滴定过程中水解，一要快速滴定，二要剧烈振摇，防止局部碱过浓；（3）滴定终点后，因乙酰水杨酸钠逐渐水解，会使粉红色褪去，所以要注意判断终点（二）阿司匹林片剂的HPLC法（

12、从2010版起）第三十三页，共四十二页。课后小练习一、单项选择题1.取某药物约0.2g，加水20ml，平均分至两试管，一管加FeCl3无色；另管加热煮沸，放冷后加FeCl3即显紫堇色，该药物应是2.取药物适量，加水溶解，加FeCl3试液，则显紫堇色。该药物应是3.某芳酸类药物加碳酸钠试液10ml，煮沸2min，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋酸的臭气。该药物应是 A.阿司匹林 B.苯甲酸 C.水杨酸 D.对氨基水杨酸钠第三十四页，共四十二页。4.检查阿司匹林中的水杨酸时，所需要的试剂有A.硫酸铁铵 B.碳酸钠C.硝酸银 D.醋酸钠5.阿司匹林制剂(片、栓剂)中需要检查的杂质是A.水杨酸

13、 B.易炭化物C.溶液澄清度 D.间氨基酚7.直接酸碱滴定法测定阿司匹林含量时，每lml的氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当阿司匹林的毫克数是(阿司匹林的分子量为180.16) 6.阿司匹林溶液的澄清度检查的目的是A.检查Na2CO3杂质 B.检查特殊杂质水杨酸C.检查不溶于Na2CO3杂质 D.检查有机小分子杂质第三十五页，共四十二页。8.中性乙醇系指A.pH值约为7.0 B.pH值约为7.56.5C.对所用指示剂显中性 D.pH值为6.87.29.检查阿司匹林的澄清度，所用溶剂是A.水 B.中性乙醇 C.碳酸钠试液 D.冰醋酸10. 直接酸碱滴定法测定阿司匹林含量时，所用指示剂是A.甲

14、基橙 B.酚酞 C.甲基红 D.结晶紫11.取某药物的水溶液加三氯化铁试液，即生成赭色沉淀，该药物是A.阿司匹林 B.对氨基水杨酸钠C.水杨酸 D.苯甲酸钠第三十六页，共四十二页。12.双相滴定法测定苯甲酸钠含量，所用指示剂是A.酚酞 B.甲基橙 C.石蕊 D.结晶紫13.具芳香第一胺鉴别反应的药物是A.阿司匹林 B.苯甲酸钠 C.水杨酸 D.贝诺酯14.NaNO2法测定对氨基水杨酸钠时加入KBr的作用是A.加快反应的速度 B.增加主药的溶解度C.校正HCl的浓度 D.消除杂质的干扰第三十七页，共四十二页。15.阿司匹林原料药的含测方法是16.苯甲酸的含测方法是17.苯甲酸钠的含测方法是18.

15、贝诺酯药典采用的含测方法是19.PAS-Na的含测方法是A.亚硝酸钠滴定法 B.直接酸碱滴定法C.双相滴定法 D.紫外分光光度法BBCDA第三十八页，共四十二页。20.测定苯甲酸钠双相滴定所用指示剂是21.测定苯甲酸直接滴定所用指示剂是22.测定PAS-Na滴定所用指示剂是23.测定阿司匹林原料滴定所用指示剂是A.酚酞 B.甲基橙 C.结晶紫 D.永停电位法 24.阿司匹林原料用直接滴定法，而阿司匹林片剂不能用直接滴定法的原因是A.制剂含测方法不能与原料相同 B.片剂中阿司匹林的酸性不够强C.片剂中不溶性辅料干扰终点的观察D.片剂中有辅料酸的干扰BADAD第三十九页，共四十二页。二、多项选择题1.阿司匹林结构中可被用于其质量控制的部分是A.苯环 B.羧基 C.酯键 D.酚羟基2.阿司匹林的鉴别试验有A.钠焰反应 B.三氯化铁呈色反应C.水解反应 D.红外光谱法3.阿司匹林的特殊杂质有A.水杨酸 B.酚类 C.醋酸苯酯 D.苯甲酸4.阿司匹林原料药杂质检查包括A.水杨酸 B.间氨基酚 C.澄清度 D.溶出度ABCBCDABCAC第四十页，共四十二页。5.阿司匹林溶液澄清度的检查是控制A.无羧基特殊杂质限量B.溶于碳酸钠试液中的杂质限量C.水杨酸D.醋酸苯酯与水杨酸苯酯限量AD6.采用双相滴